基于乳腺磁共振背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度與乳腺癌不同分子亞型及臨床因素的相關(guān)性分析

吳迪，高茜，高超，羅春燕，江杰，劉曉瀅，李俊

乳腺癌居全球女性惡性腫瘤之首[1]，是我國腫瘤防治的重點(diǎn)病種，不同分子亞型乳腺癌治療方式及預(yù)后截然不同[2]。乳腺M(fèi)RI的發(fā)展應(yīng)用為乳腺癌早期發(fā)現(xiàn)、術(shù)前診斷及療效評估提供必不可少的技術(shù)支持。美國放射學(xué)院2013 版乳腺影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS)中提出，乳腺動態(tài)對比增強(qiáng)MRI (dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)檢查描述中應(yīng)當(dāng)包含乳腺背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化(background parenchymal enhancement，BPE)[3]，BPE定義為乳腺正常纖維腺體的強(qiáng)化，MR對于乳腺癌的診斷是基于癌灶與正常腺體實(shí)質(zhì)之間強(qiáng)化方式存在差異[4]，故而BPE程度對乳腺癌的診斷具有重要意義。近年來多數(shù)研究關(guān)注BPE預(yù)測乳腺癌新輔助化療療效評估、BPE 與保乳術(shù)后切緣的關(guān)系以及BPE與乳腺癌高危人群的相關(guān)性等方面[5-8]，而對于乳腺BPE程度與乳腺癌分子亞型是否具有相關(guān)性存在較大爭議[9-15]。因此，本研究旨在深入探究初診時患者乳腺BPE程度與乳腺癌分子亞型、臨床一般資料間的聯(lián)系，嘗試為乳腺癌術(shù)前診斷提供新的思路。

1 材料和方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究，已征得昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(2018倫審L第23號)，免除受試者知情同意?；仡櫺苑治?019～2020年在我院行乳腺M(fèi)R檢查患者的臨床及影像學(xué)資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理確診的乳腺癌患者，具有完整的免疫組化結(jié)果，獲得分子亞型；(2)具有完整的治療前乳腺磁共振圖像；(3)有完整的臨床資料，包括月經(jīng)狀態(tài)、身高、體質(zhì)量、既往史、手術(shù)史等，計(jì)算出患者的體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)并分層：體質(zhì)量偏輕組(BMI≤18.5 kg/m2)、體質(zhì)量正常組(BMI 為18.5～22.9 kg/m2)、超重組(BMI 為23.0～24.9 kg/m2)、肥胖組(BMI 為25.0～29.9 kg/m2)以及重度肥胖組(BMI≥30 kg/m2)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)曾行乳腺癌內(nèi)分泌治療、化療及放療等；(2)乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)；(3)曾行子宮和/或卵巢切除術(shù)，或子宮、卵巢腫瘤史；(4)曾有口服避孕藥史。共收集病例229 例，其中18 例曾行子宮和/或卵巢切除術(shù)，雙側(cè)乳腺癌4 例，復(fù)發(fā)者或已行放化療8例，最終納入199例。

1.2 MR檢查

采用荷蘭PHILIPS公司ACHIEVA 3.0 T超導(dǎo)磁共振掃描儀及相應(yīng)EWS后處理工作站。采用乳腺專用線圈，患者取俯臥位頭先進(jìn)，身體及雙肩放平，乳房自然懸垂于線圈內(nèi)，行雙乳橫斷位T1WI、T2WI 脂肪抑制及DWI和DCE-MRI掃描。T1WI：TR 400 ms，TE 10 ms；T2WI：TR 5000 ms，TE 60 ms；DWI：TR 3300 ms，TE 71 ms，b值分別取0、1000 s/mm2；層厚4 mm，層間距1 mm；FOV 350 mm×350 mm。DCE-MRI：TR 4.1 ms，TE 1.2 ms，層厚4 mm，無間隔，F(xiàn)OV 350 mm×350 mm。于注藥前掃描一期，注藥后12 s 開始連續(xù)無間隔掃描5 期，每個期相掃描時間120 s。經(jīng)肘靜脈高壓注射器注入對比劑Gd-DTPA (釓噴酸胺，馬根維顯，德國Bayer公司)，劑量0.2 mmol/kg，注射流率0.2 mL/s，注射完畢后追加15 mL生理鹽水推注。

1.3 MR圖像分析

依據(jù)美國放射學(xué)院2013 版BI-RADS，在DCE-MRI注射對比劑后第一期圖像中選取健側(cè)乳腺評價BPE，由兩名分別從事乳腺影像診斷5 年和16 年的放射科醫(yī)生獨(dú)立閱片，采用目測四分法依據(jù)纖維腺體組織強(qiáng)化范圍分為四類：極少(＜25%腺體組織強(qiáng)化)、輕度(25%～50%腺體組織強(qiáng)化)、中度(51%～75%腺體組織強(qiáng)化)、重度(＞75%腺體組織強(qiáng)化)[16](圖1)，若二者判讀存在分歧協(xié)商后達(dá)成一致。

圖1 乳腺背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度分類。1A：極少強(qiáng)化；1B：輕度強(qiáng)化；1C：中度強(qiáng)化；1D：重度強(qiáng)化。Fig. 1 Breast BPE (background parenchymal enhancement) degree. 1A: minimal enhancement; 1B: mild enhancement; 1C: moderate enhancement; 1D: severe enhancement.

1.4 組織病理學(xué)分析

病理診斷按照WHO乳腺腫瘤分級確定[17]，采用免疫組化法檢測雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體2 (human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)，以及檢測腫瘤增殖情況的Ki-67指數(shù)。根據(jù)2017年St. Gallen專家共識會議標(biāo)準(zhǔn)[18]，將乳腺癌分為4種分子亞型：(1) Luminal A型：ER和/或PR陽性，HER-2陰性，Ki-67陽性率＜14%；(2) Luminal B型分為：Luminal B (HER-2陰性)：ER和/或PR陽性，HER-2陰性，Ki-67陽性率≥14%；Luminal B (HER-2 陽性)：ER 和/或PR 陽性，HER-2陽性；(3) HER-2過表達(dá)型：HER-2陽性，ER、PR陰性；(4)基底樣型：ER、PR、HER-2陰性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件分析。采用Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)比較BPE程度與計(jì)數(shù)資料間相關(guān)性。采用χ2檢驗(yàn)比較不同BPE程度與患者絕經(jīng)與否的差異。采用Fisher確切概率法分析4類BPE程度與分子亞型間差異，采用Pearson卡方檢驗(yàn)分析合并為2類的BPE程度與分子亞型間差異。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 BPE程度與患者基本特征相關(guān)性

乳腺癌患者BPE程度與年齡呈負(fù)相關(guān)(r=-0.413，P＜0.001)；BPE程度與身高無相關(guān)性(r=-0.115，P=0.106)；BPE程度與體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)(r=-0.181，P=0.011)；BPE程度與BMI分層呈負(fù)相關(guān)(r=-0.149，P=0.036)。見表1、2。

表1 BPE程度與患者基本特征的相關(guān)性Tab.1 Correlation analysis between BPE and basic characteristics

2.2 BPE程度與患者絕經(jīng)狀況相關(guān)性

BPE程度與患者絕經(jīng)情況呈正相關(guān)(r=0.348，P＜0.001)，已絕經(jīng)患者BPE 以輕度為主，占51.1%；未絕經(jīng)患者BPE 以輕、中度為主，均分別占41.1%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=25.292，P＜0.001)。見表3。

表2 BPE程度與BMI分層的相關(guān)性Tab.2 Correlation analysis between BPE and BMI degree

表3 BPE程度與患者絕經(jīng)狀況的相關(guān)性Tab.3 Correlation analysis between BPE and menopause

2.3 BPE程度與乳腺癌分子亞型間關(guān)系

BPE程度與乳腺癌分子亞型間存在相關(guān)性(r=-0.173，P=0.015)；BPE程度在不同分子亞型乳腺癌組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.090，P=0.162)，見表4?？紤]入組患者總數(shù)有限，具體到BPE程度與對應(yīng)病理分型后，部分組間數(shù)據(jù)較少，故將BPE程度合并分為兩組：輕度強(qiáng)化組(極少+輕度)、明顯強(qiáng)化組(中度+重度)，觀察組間差異，結(jié)果顯示合并分組后BPE程度在不同分子亞型乳腺癌組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.894，P=0.298)，見表5。

表4 BPE在不同分子亞型乳腺癌組間差異Tab.4 The different between BPE degree and the molecular subtypes of breast cancer

表5 合并分組后BPE在不同分子亞型乳腺癌組間差異Tab.5 The different between combined BPE degree and the molecular subtypes of breast cancer

3 討論

本研究主要采用乳腺DCE-MRI 技術(shù)獲得的乳腺BPE 程度與患者乳腺癌分子亞型、臨床一般資料間進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示BPE 程度與患者年齡、體質(zhì)量、BMI分層、絕經(jīng)與否具有相關(guān)性(P＜0.005)，BPE總體與乳腺癌分子亞型存在相關(guān)性(P＜0.005)，但分組后組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往針對乳腺BPE 程度研究主要集中在用于預(yù)測乳腺癌新輔助化療療效評估、BPE 與保乳術(shù)后切緣的關(guān)系以及BPE 與乳腺癌高危人群的相關(guān)性等方面，而對于患者一般資料與BPE程度的相關(guān)性分析僅限于患者的絕經(jīng)情況，而本研究較為全面地分析BPE 與患者年齡、體質(zhì)量、BMI、絕經(jīng)與否的相關(guān)性，并在此基礎(chǔ)上分析BPE與乳腺癌分子亞型間的聯(lián)系，嘗試從多個角度觀察BPE 與乳腺癌，試圖為臨床在術(shù)前診療方面提供思路。

3.1 BPE與患者年齡、絕經(jīng)與否的相關(guān)性

BPE 指乳腺正常纖維腺體的強(qiáng)化，目前主要采用目測四分法依據(jù)纖維腺體組織強(qiáng)化范圍分為四類：極少(＜25%腺體組織強(qiáng)化)、輕度(25%～50%腺體組織強(qiáng)化)、中度(51%～75%腺體組織強(qiáng)化)以及重度(＞75%腺體組織強(qiáng)化)[16]。BPE 是個性化且存在動態(tài)改變的過程，即不同個體BPE 程度、同一個體不同時期BPE 程度均存在差異[19]，受乳腺血供分布、激素水平、內(nèi)分泌因素、放化療等因素影響[20-22]。本研究結(jié)果顯示BPE程度與患者年齡呈負(fù)相關(guān)，與絕經(jīng)情況呈正相關(guān)，進(jìn)一步組間差異比較發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后患者BPE 以極少或輕度強(qiáng)化為主，而未絕經(jīng)患者BPE 以輕、中度強(qiáng)化為主，部分為重度強(qiáng)化，絕經(jīng)后患者BPE 程度低于絕經(jīng)前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國外學(xué)者研究結(jié)果一致[23-24]。從生理學(xué)角度分析，主要原因可能是：(1)未絕經(jīng)女性體內(nèi)雌激素組胺樣作用誘導(dǎo)血管舒張，增加微血管通透性；(2)激素促進(jìn)有絲分裂提高新陳代謝活性從而導(dǎo)致血管灌注增加[22]，乳腺是激素敏感器官，較高激素水平可以刺激乳導(dǎo)管和小葉生長，使BPE 程度維持在較高水平[25]；(3)絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素及孕激素水平下降，導(dǎo)致上述作用減低，從而導(dǎo)致乳腺BPE程度降低[26]。

3.2 BPE與BMI分層的相關(guān)性

肥胖可以改變腫瘤細(xì)胞生長的微環(huán)境，增加化療抵抗作用，是乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的重要危險因素[27]。BMI 是國際通用評價肥胖的指標(biāo)，高BMI 對女性的影響大于男性，尤其對于乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌患者[28]。本研究結(jié)果顯示BPE 程度與患者體質(zhì)量、BMI 分層呈負(fù)相關(guān)，乳腺癌患者中肥胖者的BPE 程度較輕，反之體質(zhì)量偏輕或體質(zhì)量正?；颊叩腂PE程度較明顯，推測可能因?yàn)榉逝只颊呷橄傧袤w含量少而脂肪成分較多。但是，Watt 等[23]則得出相反的結(jié)論，他們認(rèn)為無論是絕經(jīng)前或絕經(jīng)后女性，BMI≥25 的患者BPE 均以中、重度居多。乳腺腺體強(qiáng)化與自身血供分布、激素水平、內(nèi)分泌等多種因素復(fù)雜作用相關(guān)，既往針對乳腺癌患者肥胖程度與BPE關(guān)系的研究并不多，期待未來在不同人群中進(jìn)一步研究以闡明BMI 與BPE、乳腺癌之間的關(guān)系。

3.3 BPE與乳腺癌分子亞型相關(guān)性

本研究結(jié)果顯示BPE 與乳腺癌分子亞型存在相關(guān)性，BPE 程度越高時，乳腺癌病理分型更傾向于Luminal A 或Luminal B 型，BPE 程度越低時，乳腺癌病理分型更傾向于HER-2 過表達(dá)型或基底樣型。Vreemann 等[9]得出類似結(jié)論，他們認(rèn)為乳腺癌患者BPE 程度較低可能與腫瘤惡性程度高及孕酮受體陰性有關(guān)。復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院放射科團(tuán)隊(duì)研究認(rèn)為[10]：BPE量化特征在4種分子亞型乳腺癌中從低到高排序依次為：基底樣型＜HER-2 陽性＜Luminal B 型＜Luminal A 型，進(jìn)一步分析認(rèn)為BPE 能將基底樣型區(qū)別于其他類型的乳腺癌，原因可能是基底樣型激素受體陰性，導(dǎo)致基底樣型上皮血供差異，因而較其他類型乳腺癌BPE 程度減低。但是，目前針對BPE 與乳腺癌分子亞型間是否存在相關(guān)性爭論較多，國外有學(xué)者研究認(rèn)為BPE 與分子亞型間不存在相關(guān)性[11]。另兩位學(xué)者的研究則出現(xiàn)相反結(jié)論，Wu 等[12]認(rèn)為BPE較高的患者發(fā)生Luminal B型乳腺癌的風(fēng)險較高，可能與Luminal B 型富含與血管生成相關(guān)的成纖維細(xì)胞生長因子有關(guān)[13]；而Dilorenzo 等[14]則認(rèn)為Luminal B (HRE-2陰性)型多表現(xiàn)為輕度BPE，而基底樣型乳腺癌與BPE升高存在相關(guān)性。Watt等[23]研究認(rèn)為HER-2過表達(dá)型乳腺癌與較高的BPE 獨(dú)立相關(guān)。Zhang 等[15]研究認(rèn)為BPE不僅與乳腺癌分子亞型相關(guān)，還能作為一種判斷預(yù)后的標(biāo)志物。基于上述爭論，本研究進(jìn)一步分組探討B(tài)PE在各分子亞型組間的分布差異，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。究其原因可能是幾組亞型間病例數(shù)差異大，以Luminal B 型較多(118 例)，而其余三類較少，導(dǎo)致分析出現(xiàn)偏差。乳腺癌主要是通過病理活檢及免疫組化分析來確定其病理類型和分子亞型，不同分子亞型乳腺癌治療方式及患者預(yù)后截然不同，其中Luminal A型術(shù)后主要采取單純內(nèi)分泌治療，而Luminal B 型、HER-2 過表達(dá)型、基底樣型則需要采用細(xì)胞毒治療等綜合治療方式。因此，通過探討B(tài)PE與乳腺癌分子亞型間的相關(guān)性，可以在一定程度上幫助預(yù)測分子亞型[14]，為臨床診療提供依據(jù)。

3.4 局限性

本研究存在一定局限性：(1)本研究評估BPE 采用的是目前常規(guī)的評估方法，即對BPE 主觀評估分析，易受閱片者主觀性影響，期望在今后的研究中能嘗試定量分析方法；(2)本研究為回顧性分析，對于未絕經(jīng)患者，無法追述患者行MR檢查時月經(jīng)周期情況，因此無法判斷不同月經(jīng)周期對BPE的影響，目前針對月經(jīng)周期是否影響B(tài)PE 程度的研究結(jié)論存在較大差異[19,29-30]；(3)本次研究中不同分子亞型的病例數(shù)差異較大，期待在今后的研究中擴(kuò)大樣本量。

綜上所述，雖然BPE 是個性化且動態(tài)變化的因素，但是BPE特征對乳腺癌的診斷具有重要意義，BPE與乳腺癌患者體質(zhì)量、BMI、絕經(jīng)與否之間存在相關(guān)性，且BPE程度在一定程度上能為預(yù)測乳腺癌分子亞型提供思路，為臨床選擇治療方案提供參考，但BPE是否能作為評估乳腺癌分子亞型的影像學(xué)指標(biāo)，仍有待繼續(xù)研究。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。