多模態(tài)MRI在肝內(nèi)腫塊型膽管細(xì)胞癌診療中的研究進(jìn)展

陳爽，張紅梅

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)起源于第二級膽管到近端膽管的上皮細(xì)胞，是僅次于肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的第二大原發(fā)性肝內(nèi)惡性腫瘤，ICC 的發(fā)病率在泰國、韓國和中國等東方國家最高，但其發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)都在增加[1-2]。日本肝癌研究組根據(jù)形態(tài)學(xué)特征將ICC 分為腫塊型、管周浸潤型和管內(nèi)生長型[3]，三者的病因、危險因素、預(yù)后、臨床和治療管理各不相同，其中以肝內(nèi)腫塊型膽管細(xì)胞癌(intrahepatic mass-forming cholangiocarcinoma，IMCC)最常見，約占ICC的78%[4]。目前認(rèn)為，將腫瘤完整地切除是患者獲得長期生存的唯一治療方式[5]。但由于ICC 在早期缺乏典型的臨床癥狀，大多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)處于中晚期,只有不到三分之一的患者符合手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，而且術(shù)后復(fù)發(fā)率為50%～70%，五年生存率僅約4%～35%[6-7]。因此，準(zhǔn)確診斷及治療前評估對于制訂個體化的治療方案、提高患者總體療效與生存期至關(guān)重要[8]。MRI具有軟組織分辨率高、無輻射、多參數(shù)成像等特點(diǎn)，由于其高敏感性和特異性，成為ICC 診斷、分期和預(yù)后評估的首選無創(chuàng)檢查方法[9]。多模態(tài)MRI 技術(shù)包括動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)、擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)等，聯(lián)合兩種或兩種以上MRI 參數(shù)可以在時間、空間分辨率上優(yōu)勢互補(bǔ)，既可顯示腫瘤解剖形態(tài)學(xué)特征，又能夠反映腫瘤組織微觀結(jié)構(gòu)的改變，有助于腫瘤的定性診斷及微環(huán)境的評估，從而反映出與腫瘤的惡性程度、浸潤范圍等與預(yù)后相關(guān)的一系列特征[10]。本文就多模態(tài)MRI 在IMCC 診斷與預(yù)后評估中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床診療決策提供影像學(xué)依據(jù)。

1 直接MR征象

IMCC 通常起源于肝內(nèi)小膽管上皮細(xì)胞，呈浸潤型生長，腫瘤的邊緣由致密的癌細(xì)胞組成，中心為排列稀疏的癌細(xì)胞和豐富的纖維間質(zhì)成分[3]。腫瘤纖維間質(zhì)中含有豐富的表達(dá)α-平滑肌肌動蛋白的成纖維細(xì)胞，也稱腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts，CAFs)。CAFs 通過分泌生長因子、多種趨化因子以及小分子代謝物，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲與血管生成[11]。CAFs 中α-平滑肌肌動蛋白的陽性表達(dá)預(yù)示肝內(nèi)膽管癌患者預(yù)后不良，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[12]。在MRI 圖像上腫瘤邊緣模糊，T1 加權(quán)像呈低信號，T2加權(quán)像多表現(xiàn)為中高信號伴中心低信號，提示內(nèi)部含纖維成分[13]。其他常見的非特異性表現(xiàn)還包括膽管擴(kuò)張、肝被膜皺縮、血管侵犯、肝段萎縮、衛(wèi)星結(jié)節(jié)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等[14]。Mao等[15]認(rèn)為肝內(nèi)膽管擴(kuò)張可作為評價腫瘤是否侵犯Glisson鞘的獨(dú)立預(yù)測因子。沿Glisson 鞘浸潤為ICC 最常見的轉(zhuǎn)移方式之一。腫瘤內(nèi)部豐富的纖維間質(zhì)成分牽拉鄰近的肝組織可表現(xiàn)為肝被膜皺縮，當(dāng)腫瘤侵犯鄰近血管引起肝組織供血障礙時，可導(dǎo)致局部肝葉或肝段的萎縮[13]。相對于HCC 來說，血管侵犯在ICC 中并不常見。最近的一項(xiàng)薈萃分析表明，ICC是繼HCC 和混合性HCC 之后第三常見的靜脈內(nèi)瘤栓產(chǎn)生的原因[16]。腫瘤侵犯肝被膜或周圍門靜脈分支小血管可引起腫瘤在肝內(nèi)的播散，形成衛(wèi)星結(jié)節(jié)及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，位于腫瘤邊緣的多發(fā)衛(wèi)星結(jié)節(jié)與腫瘤相互融合，可形成最常見的分葉樣外觀。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是ICC 最顯著的惡性特征之一，術(shù)前診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要依據(jù)短徑大于1 cm、內(nèi)部壞死和形態(tài)不規(guī)則來診斷是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[14]。MRI 可清晰顯示腫瘤的范圍與子灶的數(shù)目、分布等信息，為臨床診療提供依據(jù)[10]。

2 DWI

DWI 是一種檢測活體組織細(xì)胞內(nèi)外水分子擴(kuò)散能力的無創(chuàng)檢查技術(shù)，反映了病變的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和細(xì)胞膜的完整性，并能對體內(nèi)各個器官系統(tǒng)的病變進(jìn)行診斷以及鑒別診斷。b 值(s/mm2)表示圖像的擴(kuò)散加權(quán)，稱為擴(kuò)散敏感因子。低b 值圖像對組織灌注更敏感，而高b 值圖像對受限的布朗運(yùn)動更敏感[17]。近年來，DWI已被廣泛應(yīng)用于肝腫瘤的檢測、診斷、分級和治療反應(yīng)評估[18]。DWI信號強(qiáng)度的保留或丟失的程度可通過“單指數(shù)模型”量化為表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)[18]。通常情況下，腫瘤組織細(xì)胞豐富，細(xì)胞外空間較小，擴(kuò)散常受到限制，通常在DWI 圖表現(xiàn)為高信號，ADC圖呈低信號[19]。約25%～75%的ICC患者可在DWI上觀察到“靶征”[20-21]，即邊緣為高信號，代表了血供豐富、細(xì)胞密集的腫瘤成分，中心顯示為低信號的纖維和壞死成分。研究者認(rèn)為，這種在DWI 上所呈現(xiàn)出的“靶征”征象，可以作為IMCC 與肝臟其他腫瘤的重要鑒別點(diǎn)之一[20,22-23]。

定量參數(shù)ADC值可以作為IMCC鑒別診斷與預(yù)后評估的指標(biāo)之一。由于腫瘤組織細(xì)胞密集，水分子的擴(kuò)散受限，ADC 值降低，既往有文獻(xiàn)報道，IMCC 的ADC 值越低，腫瘤的分化程度越低，患者預(yù)后較差[24]。Yamada 等[25]測定26 例IMCC 患者的ADC 值，選取中位數(shù)1.5×10-3mm2/s 作為分界值將患者分為兩組，術(shù)前低ADC值組的患者三年生存率明顯短于高ADC值組患者。但也有相反的觀點(diǎn)[26]。如前所述，腫瘤內(nèi)部纖維成分在促進(jìn)ICC 侵襲、轉(zhuǎn)移以及治療抵抗中起到一定的促進(jìn)作用[27]。而與腫瘤組織相比，纖維組織內(nèi)的水分子運(yùn)動空間相對較大，擴(kuò)散受限程度相對較小，因此ADC 值偏高。Lee 等[26]通過對91 例ICC 患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤的ADC 值越高，內(nèi)部纖維成分越豐富，腫瘤的分期相對較晚，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾率增高，從而導(dǎo)致患者預(yù)后較差。Zhou 等[28]認(rèn)為，ADC 值的升高除了與腫瘤內(nèi)部纖維成分豐富有關(guān)外，腫瘤中心發(fā)生液化壞死也起到一定的作用。而腫瘤內(nèi)部壞死成分被認(rèn)為與較差的預(yù)后有關(guān)[29]，原因可能為壞死細(xì)胞釋放的細(xì)胞內(nèi)容物，可作為促炎癥和促腫瘤細(xì)胞因子發(fā)揮作用。同時，還有研究發(fā)現(xiàn)，較高的ADC 值與腫瘤的微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)呈正相關(guān)[28]。以上的研究表明，DWI 的圖像特征和ADC 值的大小均可作為IMCC 患者的潛在預(yù)后評估方法應(yīng)用于臨床，指導(dǎo)臨床醫(yī)師選擇最佳的治療方式。

目前DWI在肝臟應(yīng)用中仍然存在一些問題，如隨b值的升高，圖像質(zhì)量下降明顯，對解剖結(jié)構(gòu)的觀察造成一定的障礙[17]。腹部DWI容易受到患者呼吸偽影的影響，部分病灶邊界模糊。對于ADC 值的測量來說，感興趣區(qū)的勾畫方式、序列掃描時b 值的選擇在國內(nèi)外的研究中均未形成標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范，均可影響ADC 值大小。ADC 值的大小還受到許多生理因素的影響，諸如血液流動，以及呼吸、心跳等。但隨著MRI 技術(shù)的不斷進(jìn)步和發(fā)展，DWI 圖像質(zhì)量會得到進(jìn)一步的提高，在今后的研究中，我們將探索更加精確的測量方法，以期將ADC 值作為可靠的預(yù)測變量應(yīng)用于臨床工作中。

3 DCE-MRI

肝臟增強(qiáng)MR 掃描通常包括動脈期、門靜脈期和延遲期，在注射對比劑后的20～25 s、70～90 s 和180 s 處獲得[30]。目前臨床常規(guī)應(yīng)用的主要有釓噴替酸葡甲胺(Gd-DTPA)、釓特酸葡胺(Gd-DOTA)等含釓細(xì)胞外對比劑，通常為親水性螯合物，經(jīng)靜脈給藥后能快速分布到全身血管系統(tǒng)，以被動分布機(jī)制聚集在血管間隙和細(xì)胞外血管外間隙，最終幾乎全部通過腎臟排泄[31]。IMCC多由邊緣血供豐富的腫瘤細(xì)胞及中心低血供的纖維間質(zhì)成分組成，其最常見的強(qiáng)化模式為動脈期邊緣強(qiáng)化，門脈期及延遲期強(qiáng)化逐漸向中心填充[13]。這種典型的強(qiáng)化模式可較準(zhǔn)確地與HCC 或混合型肝癌進(jìn)行鑒別[32-33]。IMCC 其他較少見的強(qiáng)化模式包括“穩(wěn)定型強(qiáng)化”(動脈期及延遲期均呈高強(qiáng)化)、“快進(jìn)快出型強(qiáng)化”(動脈期對比劑攝取明顯，延遲期對比劑洗脫)和“彌漫低強(qiáng)化”(動脈期和延遲期均呈低信號)[14,34]。

在探索不同強(qiáng)化模式出現(xiàn)的原因過程中，Xu 等[35]認(rèn)為IMCC動脈期明顯強(qiáng)化與存在慢性肝病及肝硬化背景有關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)，在肝硬化或肝硬化前期的背景下，動脈的細(xì)小分支、膽道周圍血管叢增加，這種血管結(jié)構(gòu)的改變使得病變肝動脈供血增加，因此在增強(qiáng)掃描的動脈期，IMCC呈現(xiàn)出明顯的強(qiáng)化模式。此外，還有學(xué)者研究認(rèn)為[36-37]腫瘤的大小也是影響強(qiáng)化方式出現(xiàn)差異的潛在因素。較小(＜3 cm)的腫瘤，由于內(nèi)部纖維化發(fā)育不良，主要成分以腫瘤細(xì)胞為主，因此以“穩(wěn)定型強(qiáng)化”最常見[38-39]；而較大(≥3 cm)的腫瘤生長迅速，內(nèi)部新生血管發(fā)育不良，導(dǎo)致腫瘤中心血供減少，低氧環(huán)境促進(jìn)內(nèi)部纖維間質(zhì)成分的產(chǎn)生，這種改變使得“漸進(jìn)性強(qiáng)化”模式最常見[9]。強(qiáng)化模式的不同可能影響患者預(yù)后。Min等[40]及Teraoku等[41]研究發(fā)現(xiàn)，與動脈期彌漫高強(qiáng)化相比，低強(qiáng)化及環(huán)形強(qiáng)化的患者預(yù)后更差。作者認(rèn)為，相對于動脈期高強(qiáng)化的富血供病變，后兩種強(qiáng)化模式的腫瘤內(nèi)部纖維及壞死成分更多，腫瘤的分化程度更低，生存期縮短。然而目前的研究以單中心、回顧性研究為主，且大部分研究受到患者數(shù)量的限制缺乏外部驗(yàn)證組，因此需要更多的研究來驗(yàn)證不同強(qiáng)化方式對患者的預(yù)后影響，并進(jìn)一步解釋影像學(xué)特征與臨床結(jié)果之間的關(guān)系。

近幾年，肝細(xì)胞特異性對比劑釓塞酸二鈉(gadoxetic acid，Gd-EOB-DTPA)在臨床診斷中的應(yīng)用范圍逐漸增加[42]，這是一種新型T1 順磁性對比劑，通過將親脂性乙氧基芐基與Gd-DTPA 結(jié)合，50%的對比劑會通過有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體存在于肝血竇的肝臟細(xì)胞膜上，在注射對比劑1～2 min 后開始被肝細(xì)胞吸收，之后再經(jīng)過肝細(xì)胞膜上的多耐藥相關(guān)蛋2 排泄入膽道，這一時期被稱為肝膽特異性期或肝膽期[43]。肝膽期圖像通常在靜脈注射對比劑后10～20 min 時獲得，肝臟纖維化或肝硬化的患者因肝細(xì)胞的攝取功能減弱應(yīng)適當(dāng)延長成像時間[44]。其余的50%對比劑仍通過腎臟排出[45]，這種雙重清除途徑可以在肝腎功能受損時相互補(bǔ)償，從而保證更高的安全性。在肝膽期，周圍正常肝細(xì)胞攝取對比劑呈高信號，多數(shù)腫瘤組織由于正常肝細(xì)胞含量減少或缺乏呈相對低信號[46]。相對于細(xì)胞外對比劑來說，肝膽期更易發(fā)現(xiàn)位于腫瘤周圍較小的衛(wèi)星病灶或肝內(nèi)隱匿的轉(zhuǎn)移灶[13]，有助于治療策略的制訂和預(yù)后預(yù)測。由于IMCC 腫瘤內(nèi)含豐富的纖維間質(zhì)成分，細(xì)胞外間隙增大，對比劑潴留在纖維間質(zhì)內(nèi)引起排泄延遲，因此，約42%～56%的IMCC 在肝膽期可見中心相對等或稍高信號[37,7-48]，這種征象被稱為肝膽期“靶征”。肝膽期“靶征”同樣可作為IMCC 與HCC 的重要鑒別點(diǎn)之一[33,49-50]。研究認(rèn)為存在肝膽期“靶征”的IMCC 患者預(yù)后較差，無復(fù)發(fā)生存期和總生存期均顯著低于無此征象的患者，五年復(fù)發(fā)率分別為65%和24%，五年生存率為53%和87%[48]。Asayama 等[51]在關(guān)于動態(tài)多期增強(qiáng)CT的研究中得出相似的結(jié)論，他們認(rèn)為在延遲期強(qiáng)化范圍大的患者(＞2/3)預(yù)后要差于強(qiáng)化范圍小的患者(≤2/3)，一年、三年和五年生存率分別為66.1%、13.8%、0%及83.3%、57.6%和48.0%。然而也有研究得出與此相反的結(jié)果[37]。Kang等[37]對50例患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，肝膽期“靶征”意味著更好的腫瘤分化和更少的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。由此可見，影像與病理的精確對照將有助于解釋IMCC 肝膽期“靶征”的真正形成原因，這也將成為我們在今后研究中期待解決的問題。既往的研究顯示，注射Gd-EOB-DTPA對比劑在動脈期掃描時易產(chǎn)生偽影[52]，且由于掃描時間較長、價格較昂貴等原因，對于一些體弱、呼氣控制較差的患者成像效果不佳，一定程度上限制了其在臨床上的應(yīng)用。

通過DCE-MRI 計算出的定量參數(shù)，可以反映腫瘤內(nèi)部血管生成的情況以及腫瘤血流動力學(xué)和細(xì)胞代謝等特征，包括對比劑從血管到組織間的滲透率(Ktrans)、細(xì)胞外間隙容積(Ve)、血管內(nèi)容積(VP)、細(xì)胞外間隙容積與血管內(nèi)容積比(Kep)以及濃度曲線下面積AUC90、AUC180等[53]，但在IMCC 中的研究尚少見報道。Jarnagin 等[54]發(fā)現(xiàn)，Kep和Ktrans在肝動脈灌注化療前的基線值與化療后差值(-DeltaKep和-DeltaKtrans)和患者的生存期呈負(fù)相關(guān)，差值越大，生存期越短。另有研究報道[54-55]，化療前更高的基線AUC90和AUC180與較長的生存期相關(guān)。以上結(jié)果提示我們，DCE-MRI 的定量參數(shù)在評估不可切除IMCC 的化療反應(yīng)中存在潛在的應(yīng)用價值，但在可切除IMCC 的術(shù)前診斷、預(yù)后預(yù)測中還未見報道。此外，目前DCE-MRI 定量分析技術(shù)沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)、掃描設(shè)備與掃描參數(shù)，藥代動力學(xué)模型的選擇也不盡相同，導(dǎo)致研究結(jié)果可能存在差異，這有待進(jìn)一步探索和研究。

以上關(guān)于IMCC 診斷及預(yù)后的分析主要集中于DWI 及DCE-MRI，其他多模態(tài)MRI 序列如磁共振彈性成像、擴(kuò)散峰度成像、擴(kuò)散張量成像等在IMCC中的應(yīng)用價值還未見探索。

綜上所述，多模態(tài)MRI 由于可以提供腫瘤形態(tài)學(xué)特征、強(qiáng)化特征，以及一系列定量參數(shù)特征，可以為IMCC 的診療提供重要的參考依據(jù)，同時評估患者預(yù)后。隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展、多中心合作的不斷深入，在今后的工作中，探索更多新型功能影像技術(shù)，以及結(jié)合人工智能及影像組學(xué)技術(shù)，多模態(tài)MRI將會在IMCC的準(zhǔn)確診斷、預(yù)后預(yù)測、療效評估等方面發(fā)揮更重要的意義。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。