影像組學在脊柱疾病中的應用

帕哈提·吐遜江，楊來紅，何雄，常玉山，郭輝

脊柱疾病(spinal disease，SPD)是致殘和代價高昂的最常見疾病之一，并且隨年齡的增長患病風險逐漸增加[1]。SPD的種類繁多，一些SPD在影像學及臨床表現(xiàn)上具有許多相似之處(如脊柱感染性疾病，脊柱腫瘤等)，鑒別診斷并提高這類疾病的檢出率和診斷準確性一直是臨床及影像工作中的重點及難點[2]。脊柱成像已經(jīng)從數(shù)字化X 射線攝影(digital radiography，DR)評估發(fā)展到計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及正電子發(fā)射計算機體層成像(positron cmission computed tomography，PET)，這些成像技術(shù)成為臨床工作中診斷和鑒別SPD不可或缺的檢查方法[3]。傳統(tǒng)影像學檢查方法對SPD的診斷準確性各不相同，SPD的鑒別診斷仍具有挑戰(zhàn)性[4]。隨著醫(yī)學影像人工智能(artificial intelligence，AI)技術(shù)的迅速發(fā)展及大數(shù)據(jù)的日積月累，傳統(tǒng)醫(yī)療模式向精準醫(yī)學模式的過渡，影像組學(radiomics)逐漸成為量化影像圖像中各類數(shù)據(jù)及輔助診療疾病的新手段。近年來，包括機器學習(machine learning，ML)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(neural network,NN)及深度學習(deep learning,DL)在內(nèi)的AI 技術(shù)在神經(jīng)系統(tǒng)[5]、呼吸系統(tǒng)[6]、骨骼肌肉系統(tǒng)[7]、心血管系統(tǒng)[8]、消化系統(tǒng)[9]、乳腺[10]、泌尿生殖系統(tǒng)[11]等方面已展開應用。部分文獻也相繼報道了脊柱的精準定位及分割、SPD的診斷及鑒別診斷、治療及預后風險評估的相關(guān)研究。本文重點就影像組學在SPD的應用現(xiàn)狀及進展進行綜述。

1 影像組學概述

2012年，影像組學這一概念被荷蘭學者Lambin[12]提出，就是高通量提取醫(yī)學影像圖像中定量、特征性信息并分析建模[13]。近年來，影像組學逐漸成為科研工作者研究的熱點。運用影像組學數(shù)據(jù)所建立的預測性和描述性模型不僅提供了有價值的診斷、預后或預測信息，還實現(xiàn)了對病灶的分割、特征提取和篩選及預測模型的建立。憑借對大量影像數(shù)據(jù)信息進一步挖掘、預測和分析來輔助醫(yī)師做出最準確的診斷[14]。相較于傳統(tǒng)影像學(超聲、DR、CT、MRI及PET)而言，影像組學是一種多學科交叉、各種影像技術(shù)相融合的技術(shù)。所研究的組學特征必須具備信息量豐富、可重復性及非冗余性三個特性。為了在建模分析時能獲得較為精確的數(shù)據(jù)并方便用于后續(xù)研究，研究者被要求選取可重復性較高且穩(wěn)定的特征信息[15-16]。

2 影像組學研究的方法及流程

影像組學研究的方法及流程主要包括4 個部分，分別為影像圖像獲取、圖像分割、特征提取和篩選、分類并構(gòu)建模型[13,16]。

2.1 影像圖像獲取

目前，各種成像設(shè)備(如超聲、DR、CT、MR及PET)、圖像采集參數(shù)及重建方法具有較大差異性，無統(tǒng)一的圖像數(shù)據(jù)規(guī)范標準。為了盡可能減少不同機型、不同參數(shù)差異所帶來的影響及誤差，影像圖像的收集必須采用相同或相似的掃描參數(shù)，或使用相關(guān)軟件標準化圖像[17-18]。

2.2 圖像分割

圖像分割即識別并勾畫出感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，如腫瘤、正常組織或其他解剖結(jié)構(gòu)的提取[19]。圖像分割包括人工手動分割、半自動分割及自動分割，其中手動分割的準確性較高。手動分割方法受主觀因素的影響，分割圖像的結(jié)果會產(chǎn)生誤差，研究者需盡可能地降低主觀因素，提供準確并可重復性的邊界圖像。目前常用的開源軟件有ITK-SNAP[20]、3D-slicer[21]等。

2.3 特征提取和篩選

特征值提取和篩選主要是選擇有價值的正?；虍惓Ｓ跋駡D像特征信息，包括影像的強度、形狀、紋理特征和變換特征(如小波特征)等。直方圖是用來描述強度特征，并且在該直方圖特征的基礎(chǔ)上，還可以計算常用的統(tǒng)計量，如最大值、最小值、均值、峰度、偏度等；ROI的尺寸和3D形態(tài)是形狀特征描述的代表；紋理特征通常是使用一階、二階和高階統(tǒng)計方法來進行量化提取，通過圖像強度離散化方法來定性或定量描述。常使用方差分析選擇法(variance threshold)、單變量特征選擇法(select k best)、最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)等方法將特征值進行降維并篩選，以獲得更具有代表性的特征[22]。

2.4 分類與模型構(gòu)建

首先將患者數(shù)據(jù)分為訓練集和測試集，然后通過ML對訓練集進行模型學習，常用ML模型包括隨機森林(random forest，RF)、邏輯回歸(Logistic regression，LR)、支持向量機(support vector machine，SVM)等，最后用測試集對預測模型進行性能測試，評測標準常用敏感度(sensitivity，SE)及特異度(specificity，SP)、曲線下面積(area under the curve，AUC)、準確率(accuracy，ACC)等指標[23]。

3 影像組學在脊柱中的應用現(xiàn)狀及進展

隨著AI 研究的持續(xù)深入、技術(shù)的進步，影像組學在脊柱影像得到了應用，尤其在脊柱解剖結(jié)構(gòu)自動化識別與分割、SPD的診斷及鑒別診斷、脊柱外科手術(shù)等方面的研究獲得了重要進展，同時為脊柱外科、影像科醫(yī)生進一步實現(xiàn)精準醫(yī)療提供了新思路、新渠道。

3.1 影像組學在脊柱解剖結(jié)構(gòu)識別與分割中的應用

脊髓、椎體、椎間盤是脊柱的重要解剖結(jié)構(gòu)，也是疾病主要發(fā)病位置。脊柱解剖結(jié)構(gòu)是眾多研究者在AI 領(lǐng)域研究的熱門也是重點，尤其是在DL方面，研究較為成熟。Suri等[24]所構(gòu)建的DL系統(tǒng)能夠在MR、CT 和X 線圖像上自動快速分割椎體和椎間盤，并可用于臨床上脊柱健康的評估和影像研究。Zhou等[25]研究構(gòu)建的DL 算法，邊界框及其分類功能可以自動檢測MRI 圖像上的腰椎，并在MRI 斷面中定位椎體、對穩(wěn)定的椎體進行分類，其ACC 和精度分別達到了98.6%和98.9%。在脊柱外科領(lǐng)域，計算機視覺技術(shù)(computer vision technology)隨著計算機輔助導航、機器人手術(shù)和手術(shù)室增強現(xiàn)實技術(shù)的應用而發(fā)展起來，他們需要通過CT 或MRI 對脊柱進行高保真3D重建，這是通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network，CNN)自動分割和檢測椎體來實現(xiàn)的[26-30]。Vania等[31]提出了一種基于CNN 和全卷積網(wǎng)絡(luò)(full convolutional network，F(xiàn)CN)混合的全自動CT 脊柱分割方法。研究者對32例患者的脊柱CT圖像進行了實驗。結(jié)果顯示，該分割方法提高了椎體、椎間盤、脊髓及連接肋骨等解剖結(jié)構(gòu)的分割精度并取得了很好的分割效果，獲得的SE、SP及ACC分別為97%、99%及99%。多項研究共同表明，DL技術(shù)可以快速有效地識別并提取脊柱各解剖結(jié)構(gòu)，可以幫助臨床醫(yī)生快速完成診斷工作。

3.2 影像組學在SPD診斷與鑒別診斷中的應用

3.2.1 脊柱退行性疾病

隨著人年齡的增長，脊柱結(jié)構(gòu)逐漸退化，脊柱退變的幾率增高。椎間盤退變是導致腰痛、下肢麻木及活動障礙的主要原因，是我們需要解決的重點問題，因此成為AI 重點研究的問題。Niemeyer 等[32]將1599 名患者7948 個椎間盤數(shù)據(jù)導入他們開發(fā)的CNN 模型進行訓練，基于交叉熵(cross entropy)的分類器獲得的可靠性K值為0.92，SE為90.2%，ACC為92.5%。在99.2%的驗證案例中，該分類器的預測結(jié)果與真實影像的偏差最大為1個Pfirrmann等級，結(jié)果顯示所開發(fā)的分類器明顯優(yōu)于一般人的內(nèi)部評價和內(nèi)部診斷的可靠性。該分類器的平均SE 超過90%，在椎間盤退變自動分級方面顯示出較高的診斷效能。

3.2.2 脊柱畸形

以青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸(adolescent idiopathic scoliosis，AIS)為代表的脊柱側(cè)凸畸形是脊柱外科研究的熱門領(lǐng)域，在AI 領(lǐng)域也不例外。Galbusera 等[33]提出了一種基于雙平面X 線成像的脊柱形狀和脊柱骨盆參數(shù)全自動評估的DL 模型，提取患有各種疾病(包括青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸、成人脊柱側(cè)凸、脊柱退行性疾病和椎管狹窄)的493 名受試者雙平面X 線圖像的78 個標志點并計算所設(shè)定的參數(shù)值(T4～T12后凸、L1～L5前凸、脊柱側(cè)凸Cobb角、骨盆發(fā)生率、骶骨和骨盆傾斜度)。該團隊對50 例患者進行了預測參數(shù)與患者實際情況的定量比較，結(jié)果顯示所有預測參數(shù)均與患者實際情況密切相關(guān)，該方法能夠自動確定雙平面X 線圖片中的脊柱形狀，并在廣泛的臨床條件下計算脊柱解剖和姿態(tài)參數(shù)，具有非常好的視覺性能。目前的研究結(jié)果已清楚地表明了AI 技術(shù)在脊柱畸形研究中的巨大潛力。

3.2.3 脊柱感染

脊柱感染性疾病常規(guī)影像學表現(xiàn)有一定的相似性，鑒別診斷較為困難，但由于不同疾病治療方案存在較大差異，準確鑒別各種脊柱感染有助于臨床采取進一步措施干預治療[34]。

Liu 等[35]學者通過影像組學的方法比較了61 例化膿性脊柱炎(pyogenic spondylitis，PS)及51 例結(jié)核性脊柱炎(tuberculous spondylitis，TS)患者的CT 圖像，構(gòu)建了包括六個預測因素(椎體寬度、后凸畸形、椎體重疊、縱向位置、軸向侵蝕的特殊形態(tài)、殘存椎體的特殊形態(tài))的簡化診斷模型。結(jié)果表明椎體重疊和后凸畸形在TS 更常見，該模型具有良好的SE、SP 和ACC，分別為85.59%、87.80% 和86.50%，AUC 為0.95，顯示出較好的預測能力，表明基于CT 圖像的該簡化模型能夠準確識別骨質(zhì)破壞并有助于醫(yī)生對PS 和TS 的臨床鑒別。

3.2.4 脊柱腫瘤

影像組學在脊柱腫瘤鑒別診斷方面的應用取得了較大的進展。Yin 等[36]研究者從95 例經(jīng)病理證實的53 例骶骨脊索瘤(sacral chordoma，SC)和42例骶骨巨細胞瘤(sacral giant cell tumors，SGCT)患者基于3D 的CT 和CT 增強(CT enhancement，CTE)圖像上提取了770 個影像組學特征，并構(gòu)建了術(shù)前對兩者的鑒別診斷模型，按照7∶3 的比例，將66 例骶骨腫瘤患者(37 例SC，29 例SGCT)分配到訓練組，29 名患者(16 例SC，13 例SGCT)分配到測試組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基于CTE 圖像特征建立的組學模型性能優(yōu)于基于CT 圖像特征建立的組學模型性能(AUC 分別為0.984、0.889)；基于CTE 圖像特征建模，并利用LASSO+GLM分類器模型性能最佳(AUC 為0.984、ACC 為89.7%)。Chianca等[37]學者在脊柱骨腫瘤(原發(fā)良惡性腫瘤及脊柱轉(zhuǎn)移瘤)分型的研究顯示，對于良性、惡性病灶，ML 算法在訓練組及測試組中獲得的ACC 分別為94%、86%。對于良性、惡性或轉(zhuǎn)移性病灶，ML 算法在訓練組及測試組的ACC 分別為80%和69%。基于磁共振的影像組學和ML 在鑒別診斷良惡性脊柱腫瘤方面顯示出較好的潛力。

3.2.5 脊柱骨折

脊柱骨折是較嚴重的骨折類型之一，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。無論外傷性與非外傷引起的脊柱骨折均是AI 的研究熱門領(lǐng)域。Chee 等[38]科研人員從62 例良性椎體骨折和48例惡性椎體骨折患者CT圖像上獲取了14個形態(tài)學特征，并構(gòu)建了椎體壓縮骨折的惡性程度的預測模型，結(jié)果顯示低風險組和高風險組惡性椎體骨折在訓練組和測試組中的ACC 分別為98.2%和90.9%；基于影像組學的兩個重要的臨床預測因子(年齡和惡性腫瘤史)在訓練組和測試組中顯示出良好的校準效果和辨別力；組合模型的辨別性能高于影像組學模型(訓練組AUC為0.941，測試組AUC為0.852)或臨床預測模型(訓練集AUC 為0.924，驗證集AUC 為0.849)。研究發(fā)現(xiàn)CT 可預測椎體良惡性壓縮骨折并具有較高的鑒別能力。

3.2.6 骨髓異常

骨髓異常是血液病常見的陽性表現(xiàn)之一，椎體及其附件受累常見。骨髓異常改變往往有相關(guān)家族遺傳病史，與基因的變異息息相關(guān)。對于骨髓異常的研究一直是AI 技術(shù)在脊柱領(lǐng)域重點攻克的方向。Liu 等[39]利用50 例脊柱多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)患者T1WI、T2WI 和脂肪抑制T2 加權(quán)圖像提取分析了111 個高危細胞遺傳學異常(high risk cytogenetic abnormality，HRCA)和137個非高危細胞遺傳學異常(non-HRCA)共248 個病灶的影像組學特征，并使用LR 模型學習訓練，預測了MM 患者HRCAs 的可行性。在驗證集中觀察到影像組學模型和組合模型之間的可比AUC 值(AUC 分別為0.863 和0.870，P=0.206)。影像組學模型的AUC 為0.863，SE為78.9%，SP 為78.7%，陽性預測值為0.753，陰性預測值為0.824，ACC 為78.8%，與訓練集中的表現(xiàn)相當。常規(guī)脊柱MRI的影像組學特征反映了MM 患者HRCA 和non-HRCA 之間的差異。這種基于MRI 的影像組學模型可能是預測MM 患者HRCA的有用且獨立的工具。Hwang 等[40]使用SVM 分類器評估了467 例血液病患者腰椎MRI 矢狀位T1WI 圖像中正常骨髓與病理浸潤鑒別診斷的可行性。研究發(fā)現(xiàn)SVM 分類器模型在區(qū)分病變骨髓和正常骨髓方面的預測性能隨著訓練集大小的增加而逐漸提高。訓練集的分類ACC、SE 和SP 分別為82.8%、81.7%、83.9%，AUC 為0.895 (P＜0.001)。測試集由SVM 和兩個獨立的放射科醫(yī)生進行分析，SVM分類器、醫(yī)生1和醫(yī)生2的ACC 和SE 分別為82.2%和85.5%、79.4%和82.3%以及82.2%和83.9%。SVM 分類器、醫(yī)生1 和醫(yī)生2 的AUC 分別為0.895、0.879 和0.880。SVM 分類器在分離血液病方面的效能與放射科醫(yī)生相當，同一測試集的SVM 分類器和兩個獨立放射科醫(yī)生在ACC、SE 和SP 方面差異無統(tǒng)計學意義。這可以支持經(jīng)驗不足的醫(yī)生使用脊柱MRI篩查骨髓病患者。

3.2.7 代謝異常

He 等[41]學者分析了32 例骨量減少患者、39 例骨質(zhì)疏松(osteoprorsis，OP)患者及38 例骨量正常者的腰椎MRI 常規(guī)序列(包括T1WI、T2WI 和T1WI+T2WI)圖像，提取并分析了組學特征，建立了正常與OP、正常與骨量減少、骨量減少與OP的分類模型。數(shù)據(jù)顯示，基于T1WI 和T2WI 及T1WI+T2WI的放射組學特征，正常椎體與OP模型的AUC分別為0.724、0.682、0.797、正常椎體與骨量減少模型的AUC 分別為0.772、0.772、0.810，骨量減少與OP 模型的AUC 分別為0.730、0.734、0.769。該模型實現(xiàn)了基于常規(guī)腰椎MRI的影像組學特征對OP及骨量正常的鑒別，而結(jié)合臨床特征建立的聯(lián)合診斷模型能夠提高診斷效能，并對診斷OP具有較高的臨床應用價值。

3.2.8 脊髓病變

骨性結(jié)構(gòu)對脊髓各方向的壓迫，常常導致SPD 的發(fā)生。Wang 等[42]使用ML 算法識別對照組和脊髓型頸椎病(cervical spondylotic myelopathy，CSM)組在擴散張量成像(diffusion weighted imaging，DTI)圖像中的脊髓區(qū)域。SVM 分類器的SE為93.41%、SP 為98.64%、ACC 為95.73%，顯示出該方法性能更好，基于DTI 與ML 算法相結(jié)合的自動化程序可以準確分類對照組和CSM 組脊髓病變區(qū)。脊柱除了骨性結(jié)構(gòu)發(fā)生腫瘤，軟組織結(jié)構(gòu)也會出現(xiàn)腫瘤性病變，AI在脊髓腫瘤方面的研究逐漸興起。Ito等[43]研究開發(fā)了一套基于DL的系統(tǒng)，該系統(tǒng)能在MRI圖像上自動檢測脊髓神經(jīng)鞘瘤(spinal schwannomas)。該團隊回顧性分析了50例接受MRI檢查的脊髓神經(jīng)鞘瘤患者矢狀位T1WI和T2WI圖像，用于對脊柱外科醫(yī)生診斷效能的訓練和驗證。將該檢測系統(tǒng)與醫(yī)生的診斷效能相比較，基于T1W1、T2W1 以及T1W1+T2W1 圖像中的目標檢測ACC 分別為80.3%、91.0%、93.5%，醫(yī)生診斷的ACC 分別為90.2%和89.3%。數(shù)據(jù)表明，基于DL 的檢測系統(tǒng)與脊柱外科醫(yī)生的診斷效能相當或者有所提高，該算法的應用或許能減少脊柱外科醫(yī)生對脊髓神經(jīng)鞘瘤的誤診及漏診。

3.3 影像組學在SPD術(shù)前術(shù)后風險及預后評估中的應用

SPD 在術(shù)前術(shù)后風險及不良預后的評估是脊柱外科開展手術(shù)的重要環(huán)節(jié)之一，判斷手術(shù)效果和預防術(shù)后并發(fā)癥就不可避免地需要借助影像檢查技術(shù)，但是這些檢查技術(shù)各有利弊，無法滿足臨床醫(yī)生認識疾病轉(zhuǎn)歸的需求。在AI 技術(shù)的輔助下，國內(nèi)外專家團隊也開展了脊柱相關(guān)疾病結(jié)局的預測，取得了重要進展。

Siccoli 等[44]學者使用前瞻性納入的635 例接受腰椎管狹窄(lumbar spinal stenosis，LSS)減壓手術(shù)的患者資料，通過臨床重要最小差異(minimum clinically important difference，MCID)對終點進行二分類，預測指標包括6 周和12 個月的腰痛(NRS-BP)和腿痛(NRS-LP)嚴重程度和奧斯維斯特里殘疾指數(shù)(Oswestry disability index，ODI)的數(shù)值評分量表，以及延長手術(shù)時間(＞45 min)、延長住院時間(＞28 h)和再手術(shù)?；诟鞣NML 模型對預測模型訓練，以預測感興趣的終點，預測手術(shù)時間延長的ACC 為78%，但AUC 只有0.54；患者再手術(shù)的預測ACC分別為69%和63%，AUC值分別為0.66和0.61；能夠預測延長住院時間，其ACC 為77%，AUC 為0.58。綜上，使用ML 對LSS減壓手術(shù)的一系列臨床相關(guān)結(jié)局進行手術(shù)預測是可行的，術(shù)前對預后和治療風險進行個體化預測分析是LSS 患者外科手術(shù)治療發(fā)展過程中的又一步。Wirries 等[45]采用了60名患者的數(shù)據(jù)用于訓練和測試DL算法，研究了DL技術(shù)是否可以預測腰椎間盤突出癥(lumbar disc herniation，LDH)患者術(shù)后6 個月或開始保守治療后ODI 指數(shù)。通過將ODI 量表劃分為12 個部分，算法可以實現(xiàn)對ODI 范圍的100%準確預測。在治療6 個月后，保守治療及外科手術(shù)兩種治療方案對受試者實際ODI 值與AI 預測ODI 值偏差范圍為3.3%～18.8%，預測結(jié)果也顯示出個體差異，其中一些差異相當大?？梢韵嘈?，AI的監(jiān)督方法將提高治療結(jié)果的可預測性，從而有助于為LDH 等患者提供個體化的治療建議。不僅在脊柱治療領(lǐng)域，而且在許多其他無法隨機化或納入高數(shù)量患者的醫(yī)學領(lǐng)域，DL 方法可以作為人工智能進一步發(fā)展的基礎(chǔ)。

4 局限性與展望

影像組學方法用于SPD 尚存在的問題：SPD 尚無統(tǒng)一的ROI勾畫標準化指南，手工勾畫ROI工作量大、耗時長，存在偏移；由于影像設(shè)備、掃描參數(shù)設(shè)置存在個體差異，圖像質(zhì)量難以保持一致性；影像組學在脊柱常見疾病的診斷與鑒別診斷方面已展開應用，但是對一些脊柱少見病、地方病的鑒別及風險預測的研究上尚未開展，存在研究序列單一、數(shù)據(jù)需要標準化及樣本量小等問題。

CT 及MRI 常規(guī)序列可以提供可重復的放射組學特征和非冗余的特征性，不同的CT 斷面及MRI 序列可以提供額外的獨立信息[46-47]。以往的影像診斷主要依賴于醫(yī)師的主觀意見，而影像組學則運用高通量大數(shù)據(jù)進行客觀分析，提取內(nèi)涵海量的數(shù)字信息來幫助臨床決策，這方面的研究具有廣闊的前景。影像組學雖處于初步應用階段，但是隨著研究的不斷挖掘及深入，將會有更多新發(fā)現(xiàn)并帶來實用價值，在工作流程中每一步改進都可能提高結(jié)果的準確性。需要影像科和脊柱科醫(yī)生關(guān)注的是，影像組學與脊柱影像學的相融合，不僅將提高臨床醫(yī)生的工作效率，還為患者的精準醫(yī)療、個體化治療提供強有力的參考及幫助。影像組學的進步，不但推動著影像專業(yè)發(fā)展，而且對整個醫(yī)學事業(yè)的發(fā)展具有重要促進意義。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。