兩種公式估算的腎小球?yàn)V過(guò)率對(duì)慢性心力衰竭患者遠(yuǎn)期預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值比較研究

徐霞，胡元會(huì)，宋慶橋，商秀洋，李雨濛，佘飛

慢性心力衰竭（CHF）是多種心血管疾病的終末階段，研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)人群心衰患病率為0.9%，現(xiàn)有心衰患者450萬(wàn)[1]，每年新發(fā)心力衰竭（心衰）患者約50萬(wàn)例，因其反復(fù)發(fā)作, 病死率高, 治療難度大，已經(jīng)成為危害最大的心腦血管疾病之一[2]。CHF患者不僅心臟本身心肌細(xì)胞失代償、心臟結(jié)構(gòu)和功能紊亂，而且還會(huì)涉及多個(gè)器官系統(tǒng)的功能失調(diào)。CHF患者中32%伴有慢性腎臟?。–KD），23%罹患進(jìn)行性腎功能損傷，顯著增加患者的住院率和死亡率[3]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物能夠幫助評(píng)估心衰患者腎功能受損的情況，并為急性和慢性心腎綜合征（CRS）提供預(yù)后價(jià)值[4]，然而不同腎功能指標(biāo)對(duì)于CHF預(yù)后的判斷價(jià)值可能并不完全一致。既往臨床中常用血清肌酐（Scr）評(píng)價(jià)腎功能，但其常受到多種因素的影響（如肌肉含量、飲食等），因此其評(píng)估腎功能的準(zhǔn)確性有限[5]。目前，腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）被認(rèn)為是評(píng)價(jià)腎功能最好的指標(biāo)，但因其測(cè)量方法復(fù)雜，因而出現(xiàn)了以血肌酐為基礎(chǔ)的腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）估值公式。本文旨在研究使用簡(jiǎn)化MDRD公式及基于血清肌酐的慢性腎臟病流行病合作研究（CKD-EPI）公式分別計(jì)算得出eGFR，對(duì)比兩種估值公式對(duì)CHF患者全因死亡事件的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期探討CHF患者如何選用GFR評(píng)估公式。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象選取中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心血管內(nèi)科于2006年1月至2014年8月期間的住院CHF患者546例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；③年齡、性別不限；④患者均自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重心功能損傷的患者，如嚴(yán)重瓣膜病、急性冠狀動(dòng)脈（冠脈）綜合征、急性心包炎、心源性休克、惡性心律失常者；②伴有嚴(yán)重的其他系統(tǒng)的疾病，如肝硬化、急性腎功能衰竭、甲狀腺功能紊亂、惡性腫瘤者；③精神異?；蚱渌膊?dǎo)致患者缺乏自控能力，無(wú)法配合者；④隨訪周期突然中斷，未達(dá)到730 d者。

1.2 基線資料采集基線資料包括：①患者基本情況：包括姓名、性別、年齡、住院日期、發(fā)病病程及心功能分級(jí)（NYHA）；②輔助檢查及檢驗(yàn)指標(biāo)：動(dòng)態(tài)心電圖、心臟超聲等，[血常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂、血糖、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）]；③既往病史：冠心病、高血壓、糖尿病及高脂血癥等。

1.3 腎小球?yàn)V過(guò)率的計(jì)算采用基于Scr的簡(jiǎn)化MDRD公式[6]和CKD-EPI公式[7]計(jì)算估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR），并根據(jù)eGFR水平分為3組：A組為eGFR≥90 ml/min·1.73 m2的腎功能正常組；B組為90 ml/min·1.73 m2＞eGFR≥60 ml/min·1.73 m2的腎功能輕度降低組；C組為eGFR＜60 ml/min·1.73 m2的腎功能中度至重度降低組；據(jù)此得出每種公式所計(jì)算的eGFR的分布情況。

1.4 隨訪在患者出院后，由受過(guò)專門培訓(xùn)的調(diào)查員對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行門診、住院或者電話隨訪，以全因死亡為主要隨訪終點(diǎn)，隨訪周期為730 d。在研究對(duì)象住院期間和隨訪期間均不干預(yù)其治療措施。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究采用SPSS 25.0和MedCalc 19.5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（上四分位數(shù)，下四分位數(shù)）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。對(duì)于計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分比）表示，采用卡方檢驗(yàn)比較。應(yīng)用不同公式計(jì)算患者GFR，采用一致性相關(guān)系數(shù)Pc和Bland-Altman散點(diǎn)圖[8]對(duì)兩個(gè)GFR公式進(jìn)行一致性檢驗(yàn)；采用ROC曲線評(píng)估CKDEPI與MDRD對(duì)CHF患者全因死亡的預(yù)測(cè)能力；Kaplan-Meier生存分析評(píng)價(jià)不同水平的eGFR對(duì)CTO患者術(shù)后全因死亡的影響，Log-Rank檢驗(yàn)比較組間差異。進(jìn)一步根據(jù)GFR分組選取了與主要臨床事件相關(guān)的變量構(gòu)建了Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，回歸模型首先校正了性別、年齡、NT-proBNP、心功能分級(jí)、左室射血分?jǐn)?shù)等指標(biāo)，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步校正了糖尿病史、高血壓病、冠心病、高血脂癥等CHF常見的危險(xiǎn)因素。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩種不同公式估算eGFR分組情況及組間基線資料的情況546例CHF患者非終點(diǎn)事件組 337例（69.0%）和終點(diǎn)事件組169例（31.0%）。依據(jù)A組eGFR≥90 ml/min·1.73 m2；B組：90 ml/min·1.73 m2＞eGFR≥60 ml/min·1.73 m2；C組：eGFR＜60 ml/min·1.73 m2的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組，分別基于CKD-EPI和MDRD公式計(jì)算得出各組人數(shù)及所占的比例，表1。對(duì)各組eGFR進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)在A組和B組的CHF患者中，兩種公式的eGFR計(jì)算結(jié)果比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在C組的CHF患者中，兩種公式的eGFR計(jì)算結(jié)果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表2。以CKD-EPI公式估算的腎小球?yàn)V過(guò)率進(jìn)行分組，各組間性別、是否高血脂癥、左室射血分?jǐn)?shù)差異無(wú)差異（P＞0.05），表3。

表1 根據(jù)兩種不同的eGFR計(jì)算公式對(duì)研究對(duì)象分組情況（n，%）

表2 不同腎功能患者兩種公式的eGFR計(jì)算結(jié)果比較

表3 以CKD-EPI公式估算的腎小球?yàn)V過(guò)率進(jìn)行分組后各組基線資料比較

2.2 兩種公式計(jì)算的eGFR分組間全因死亡的發(fā)生情況根據(jù)CKD-EPI評(píng)估的腎功能，三組死亡率分別是（eGFR＜60組：40.0%，eGFR 60～90組：23.8%，eGFR≥90組：21.3%，P＜0.01），提示腎功能越差，死亡率高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以MDRD評(píng)估的腎功能，三組死亡率（eGFR＜60組：38.8%，eGFR 60～90組：27.7%，eGFR≥90組：17.9%，P＜0.01），腎功能越差，全因死亡率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表4。

表4 兩種eGFR估算方法各組間全因死亡事件發(fā)生率

2.3 CKD-EPI與MDRD的相關(guān)性和一致性Bland-Altman圖顯示兩種計(jì)算方法測(cè)量結(jié)果的平均差為-2.3489，總體平均差的95%CI（-3.4360～1.2619），不含0，結(jié)合P＜0.0001，按=0.05水準(zhǔn)，拒絕H0，認(rèn)為兩種方法的測(cè)量值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，圖1。CKD-EPI和MDRD的一致性相關(guān)系數(shù)Pc為0.8582，其95%CI為（0.8354～0.8799），Pc＜0.90，兩者一致性較差，圖2。

圖1 兩種GFR公式差異散點(diǎn)圖

圖2 兩種GFR公式一致性相關(guān)系數(shù)圖

2.4 采用ROC曲線評(píng)估CKD-EPI與MDRD對(duì)CHF患者全因死亡的預(yù)測(cè)能力采用ROC曲線評(píng)估CKD-EPI與 MDRD對(duì)CHF患者全因死亡的預(yù)測(cè)能力，結(jié)果顯示：在中重度的腎功能降低的CHF患者中CKD-EPI對(duì)全因死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值更優(yōu)（P=0.0115），對(duì)于腎功能正常及輕度降低的患者則MDRD預(yù)測(cè)價(jià)值較好，且腎功能正常時(shí)更顯著（P=0.0198），圖3～5及表5。

表5 兩種GFR公式ROC曲線結(jié)果分析

圖3 A組兩種GFR公式預(yù)測(cè)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線圖

2.5 Kaplan-Meier法生存分析CKD-EPI的三組進(jìn)行Kaplan-Meier分析，結(jié)果顯示eGFR＜60組與eGFR 90～60組較eGFR≥90組累積事件發(fā)生率明顯降低（Log-Rank=15.03，P＜0.0001）。根據(jù)MDRD的三組Kaplan-Meier分析得出，eGFR≥90組、eGFR 60～90組、eGFR＜60 組累積事件發(fā)生率逐漸降低（Log-Rank=14.18，P＜0.0002），圖6。

圖4 B組兩種GFR公式預(yù)測(cè)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線圖

圖5 C組兩種GFR公式預(yù)測(cè)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線圖

圖6 不同腎功能患者的生存曲線

2.6 兩種公式計(jì)算的eGFR的多重校正Cox回歸分析根據(jù)CKD-EPI、MDRD估算的不同腎功能水平與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的回歸分析，Model 1以eGFR≥90組作為參照進(jìn)行單因素回歸分析；Model2：在Model1的基礎(chǔ)上校正性別、年齡、心功能指標(biāo)[心功能分級(jí)、NT-proBNP、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）]；Model3：在Model2的基礎(chǔ)上校正是否冠心病、高血壓、糖尿病、高脂血癥等合并癥。

結(jié)果顯示，CKD-EPI、MDRD模型組腎功能中度至重度降低組、腎功能輕度降低組全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)較腎功能正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。經(jīng)過(guò)校正后CKD-EPI對(duì)于腎功能中重度降低組全因死亡仍具有預(yù)測(cè)價(jià)值（P＜0.05），對(duì)于腎功能輕度降低組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。經(jīng)過(guò)模型校正后MDRD對(duì)于腎功能輕度降低組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)于腎功能中重度降低組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表6。

表6 不同腎功能CHF患者全因死亡的單因素和多因素Cox回歸分析

3 討論

腎功能不全是心血管疾?。–VD）事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且與主要心血管不良事件（MACE）事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[9,10]，特別是CHF患者，住院患者的腎功能損害加重，可以提示該患者心衰的加重[11]。而腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）是評(píng)價(jià)腎功能的重要指標(biāo)，因而用它來(lái)對(duì)CHF患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。但因其測(cè)量方法復(fù)雜，臨床上多采用估測(cè)的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）來(lái)代替。目前，已有多種公式被用于計(jì)算GFR，適用于中國(guó)人群的公式主要有MDRD和CKD-EPI公式[12]。簡(jiǎn)化腎臟病膳食改良研究方程被腎臟病患者生存質(zhì)量指導(dǎo)（K/DOQI）指南推薦，廣泛用于 CKD 患者的GFR評(píng)估[13]。近年來(lái)，CKD-EPI新開發(fā)的CKD-EPI公式，因被證明有更好的精確度和準(zhǔn)確性而受到關(guān)注[14]。然而，這兩種公式之間也是存在差異的，GFR公式的選擇對(duì)估測(cè)CHF患者GFR水平和全因死亡的發(fā)生情況有重要影響，因此本研究對(duì)比了上述兩種公式計(jì)算結(jié)果間的差異，以期找到更加適合用來(lái)評(píng)價(jià)CHF患者預(yù)后的方法。

結(jié)果顯示，運(yùn)用Bland-Altman散點(diǎn)圖和一致性相關(guān)系數(shù)發(fā)現(xiàn)MDRD和CKD-EPI公式一致性較差。與基于肌酐的改良MDRD公式相比，CKDEPI公式高估了eGFR的下降程度，將更多的患者劃分到腎功能中度至重度降低組，與國(guó)外部分研究報(bào)道結(jié)果一致，CKD-EPI重新分類為較低eGFR類別可能會(huì)影響心衰的診斷和治療選擇[15]。同時(shí)腎功能越差，CHF患者死亡率越高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明CHF合并腎功能不全的患者病情重，是導(dǎo)致預(yù)后不良的原因。

目前大部分研究證實(shí)CKD-EPI公式優(yōu)于MDRD公式[16,17]。但有研究指出，CKD-EPI公式的適用性取決于研究人群[18-20]，其在不同人群中的適用性并不完全相同[21]。本研究我們證明了基于血清肌酐計(jì)算的MDRD公式或CKD-EPI公式在單因素回歸分析中均可見到其對(duì)全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的改善，隨著eGFR水平的降低，患者的全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高，eGFR和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)之間呈現(xiàn)出線性關(guān)系。但在校正了其他心血管危險(xiǎn)因素后，CKD-EPI對(duì)于腎功能中重度降低組全因死亡仍具有預(yù)測(cè)價(jià)值，對(duì)于腎功能輕度降低組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)過(guò)模型校正后MDRD對(duì)于腎功能輕度降低組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)于腎功能中重度降低組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，eGFR水平與CHF患者全因死亡發(fā)生之間有關(guān)聯(lián)，eGFR可以作為CHF患者全因死亡的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。經(jīng)過(guò)比較兩個(gè)公式的ROC曲線分析及單因素和多因素Cox回歸模型分析，我們認(rèn)為不同系數(shù)和權(quán)重可能影響其對(duì)于CHF患者的預(yù)測(cè)價(jià)值，同時(shí)也具有臨床意義。不同eGFR估測(cè)公式各有其遠(yuǎn)期預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值的使用階段，CKD-EPI適用于中重度腎功能降低的患者，MDRD適用于腎功能輕度降低的患者。本研究的主要?jiǎng)?chuàng)新之處在于，它是在CHF患者中專門進(jìn)行的關(guān)于腎功能與預(yù)后關(guān)系的分析。

本研究為回顧性單中心研究（入組患者均來(lái)源于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院），共納入患者546例，總體樣本量偏小，結(jié)論可能存在一定局限性，對(duì)整體人群的推測(cè)也有一定限制。后續(xù)應(yīng)在當(dāng)前研究基礎(chǔ)上，擴(kuò)大樣本來(lái)源途徑，從而更準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)不同腎小球?yàn)V過(guò)率公式對(duì)CHF患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。