隔鹽灸聯(lián)合自制清熱止血湯混合蒙脫石散灌腸治療難治性放射性直腸炎分子學(xué)發(fā)生機(jī)制和療效

李志強(qiáng) 陳繼貴 李佳 周炎

(1武漢市第八醫(yī)院(武漢市肛腸醫(yī)院)，湖北 武漢 430010；2湖北中醫(yī)藥大學(xué)；3武漢大學(xué)人民醫(yī)院)

放射性直腸炎多因盆腔臟器惡性腫瘤術(shù)前或術(shù)后放射治療引起，原發(fā)疾病常見于前列腺癌、宮頸癌、直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和膀胱癌等〔1〕。直腸是盆腔放療最直接受損的靶器官，從組織學(xué)上而言在放療3 w后發(fā)生直腸炎的概率幾乎為100%，絕大部分進(jìn)展成為難治性放射性直腸炎〔2〕。放射性直腸炎發(fā)生后，往往出現(xiàn)直腸黏膜水腫、破損、出血，腸道通透性改變，腸道屏障失效，機(jī)體微生物菌群改變，嚴(yán)重影響了身體健康。給患者日常生活和工作帶來(lái)了巨大困擾，更有甚者誘發(fā)急性多種炎性反應(yīng)，引起器官功能障礙，甚則危及生命。本研究旨在探討隔鹽灸聯(lián)合自制清熱止血湯混合蒙脫石散灌腸治療難治性放射性直腸炎的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性收集武漢市第八醫(yī)院2009年10月至2019年10月治療難治性放射性直腸炎符合納入標(biāo)準(zhǔn)96例患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受過(guò)放射治療；②有便血、腹脹、腹痛、里急后重癥狀且無(wú)自愈性趨勢(shì)〔3〕；③腸鏡并活檢明確為放射性直腸炎。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有潰結(jié)(UC)、克羅恩病(CD)；②各種緣故不能堅(jiān)持規(guī)律灌腸治療的患者；③凝血功能異常。隨機(jī)分為兩組，其中中藥組48例，男26例，女22例，平均年齡(62.42±9.43)歲。體重指數(shù)(BMI)：<18.5 kg/m213例，18.5～25.0 kg/m2有15例，25.1～30.0 kg/m2有12例，30.1～35.0 kg/m2有8例。病變范圍：Ⅰ°(<30%)12例，Ⅱ°(30%～50%)28例，Ⅲ°(>50%)8例。原發(fā)疾病分類：前列腺癌8例，宮頸癌12例，直腸癌20例，子宮內(nèi)膜癌6例，膀胱癌2例。西藥組48例，男25例，女23例，平均年齡(62.12±10.24)歲。BMI：<18.5 kg/m2有15例，18.5～25.0 kg/m2有12例，25.1～30.0 kg/m2有14例，30.1～35.0 kg/m2有7例。病變范圍：Ⅰ°(<30%)11例，Ⅱ°(30%～50%)30例，Ⅲ°(>50%)7例。原發(fā)病分類：前列腺癌6例，宮頸癌11例，直腸癌18例，子宮內(nèi)膜癌10例，膀胱癌3例。兩組基本資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法 中藥組：取穴：神闕穴和關(guān)元穴?；颊哐雠P位，穴位處放置微炒溫?zé)岬母稍锛?xì)鹽，在鹽上放一厚度約0.3 cm姜片，于姜片上置花生米大小塔型艾炷，每穴灸3～4壯，以局部皮膚潮紅、無(wú)灼痛感、不起皰為度。灌腸采用自制清熱止血湯(黃柏10 g、地榆炭15 g、白頭翁10 g、當(dāng)歸10 g、黃芩10 g、白芨10 g、白術(shù)10 g、香附12 g組成)200 ml混合蒙脫石散(博福-益普生天津制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20000690)6 g制成懸濁液并混合均勻?qū)颊哌M(jìn)行灌腸。30 d為1個(gè)療程，具體灌腸方法如下：患者灌腸之前均排完大便，分早晚2次灌腸，每次灌入量約為200 ml，水溫39～42℃，將裝藥袋懸掛的高度離床1.2～1.5 m，滴速15～20滴/min緩慢滴入，按左側(cè)臥位、俯臥位、右側(cè)臥位、仰臥位依次各保持姿勢(shì)30 min。西藥組：給予0.5%甲硝唑200 ml加入慶大霉素8萬(wàn)U灌腸。

1.3癥狀評(píng)分 放射性腸炎癥狀包括腹痛、便血、大便性狀，排便感覺，各癥狀分為0、1、2、3分4個(gè)等級(jí)，0分為無(wú)癥狀，3分為癥狀最嚴(yán)重〔4〕。

1.4療效評(píng)價(jià) 治愈：患者腹脹、腹痛、里急后重及便血癥狀完全消失，復(fù)查結(jié)腸鏡病變完全消失、腸黏膜正?！?〕。顯效：患者腹脹、腹痛、里急后重及便血癥狀減輕明顯，復(fù)查結(jié)腸鏡病變減輕、腸黏膜潰瘍范圍減少較前>50%。有效：患者腹脹、腹痛、里急后重及便血癥狀略微減輕，復(fù)查結(jié)腸鏡病變減輕、腸黏膜潰瘍范圍減少較前<30%。 無(wú)效：患者腹脹、腹痛、里急后重及便血癥狀無(wú)任何減輕甚至加重，復(fù)查結(jié)腸鏡病變范圍無(wú)減輕甚至擴(kuò)大。檢測(cè)炎性指標(biāo)白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-6、IL-10、干擾素(IFN)-α變化。

1.5用藥安全性 中藥組未見任何不良反應(yīng)，西藥組出現(xiàn)1例肛周皮膚瘙癢、起疹，停藥后癥狀自行消退。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行χ2、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組癥狀評(píng)分比較 兩組治療后癥狀評(píng)分較治療前明顯下降。治療后中藥組腹痛、便血、大便性狀，排便感覺評(píng)分明顯低于西藥組(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 兩組癥狀評(píng)分比較分)

2.2兩組治療前后IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ比較 兩組治療后IL-4、IL-6、IL-10明顯降低，IFN-γ明顯升高(均P<0.05)，中藥組治療后血清中IL-4、IL-6、IL-10明顯低于西藥組，IFN-γ明顯高于西藥組(P<0.05，P<0.05)。見表2。

2.3兩組療效對(duì)比 中藥組治愈22例(45.83%)，顯效16例(33.33%)，有效4例(8.33%)，無(wú)效6例(12.50%)，總有效42例(87.50%)。西藥組中治愈12例(25.00%)，顯效8例(16.67%)，有效12例(25.00%)，無(wú)效16例(33.33%),總有效32例(66.67%)。兩組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.476,P=0.029)。

表2 兩組治療前后血清中IL-4、IL-6、IL-10和IFN-γ比較

3 討 論

放射性直腸炎從分子學(xué)發(fā)生機(jī)制分為：①起始階段輻射作用于細(xì)胞內(nèi)水分子，產(chǎn)生活性自由基活性氧(ROS)，較小ROS即可以產(chǎn)生DNA鏈斷裂、基因點(diǎn)突變、DNA異常及癌基因突變。同時(shí)還可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞膜表面受體，激活不同信號(hào)通道傳達(dá)如抗氧化反應(yīng)原件(ARE)與轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子(Nrf)2來(lái)延遲表達(dá) 。②信號(hào)產(chǎn)生階段 DNA鏈斷裂引起轉(zhuǎn)錄因子激活，過(guò)氧化物酶體增生物激活受體(PPARs)、p53通過(guò)阻止基因轉(zhuǎn)錄來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞炎癥和免疫。③信號(hào)傳遞和放大階段由于多信號(hào)傳遞通道被激活，腫瘤壞死因子(TNF)、IL的mRNA急劇增高。④潰瘍階段。此階段直腸黏膜細(xì)胞膜喪失、滲出增多形成潰瘍。⑤愈合階段。表皮生長(zhǎng)因子(EGF)及其受體(EGFR)、角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子(KGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)和胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)等作用于細(xì)胞各個(gè)部位，促進(jìn)了血管生成、細(xì)胞增殖、再上皮化和纖維化〔6～11〕。

患者在進(jìn)行放療時(shí)，放射線不僅殺滅了病灶癌細(xì)胞，同時(shí)還直接損傷了直腸的上皮細(xì)胞，使其增殖受到抑制，而且加速了其凋亡。對(duì)直腸靶器官的血管也受到了極大傷害，使其萎縮、脈管閉塞等，當(dāng)損傷積累到了一定程度即出現(xiàn)放射性直腸炎。隨著放療進(jìn)行，腸壁缺血逐漸加重，黏膜也出現(xiàn)不同程度破潰、糜爛，從而導(dǎo)致腸道的防御屏障失控，整體機(jī)制遭到嚴(yán)重破壞，菌群發(fā)生變化，形成惡性循環(huán)。放射線亦破壞人體免疫系統(tǒng)，隨著內(nèi)環(huán)境失去平衡，腸道損傷加劇，細(xì)菌入血，出現(xiàn)膿毒血癥，患者長(zhǎng)期腹痛、便血、里急后重。此外，放療還導(dǎo)致直腸壁內(nèi)壁細(xì)胞形成蟲蝕樣、網(wǎng)篩樣改變，進(jìn)一步堵塞了毛細(xì)血管，引起局部缺血、壞死、晚期導(dǎo)致腸壁纖維化，腸腔狹窄或穿孔，盆腔內(nèi)形成膿腫，瘺管和腸粘連等〔12〕。結(jié)腸鏡檢查鏡下見直腸壁黏膜局限性或全結(jié)、直腸充血、水腫、花斑樣、顆粒樣改變和脆性增加，輕微觸碰極易出血。隨著病情加重，進(jìn)一步纖維化、變硬及特有的毛細(xì)血管擴(kuò)張、潰瘍和腸腔狹窄出現(xiàn)，影像學(xué)可見直腸黏膜呈鋸齒樣改變，皺襞不規(guī)則，腸壁僵硬或攣縮，經(jīng)常見到潰瘍或竇道、瘺管形成。嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)盆腔膿腫、直腸陰道瘺、膀胱陰道瘺，久治不愈出現(xiàn)膠原纖維沉積，最終導(dǎo)致纖維化形成。此時(shí)若出現(xiàn)嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，則會(huì)出現(xiàn)出血不止，腸壞死，腸穿孔等，病程纏綿、經(jīng)久不愈，發(fā)展成為難治性放射性腸炎，部分患者嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，需要接受腸造口手術(shù)。然后腸造口手術(shù)只是糞便不經(jīng)過(guò)直腸，減少對(duì)直腸黏膜刺激，讓直腸暫時(shí)獲得恢復(fù)機(jī)會(huì)，根本上起不到治本作用。此時(shí)如果錯(cuò)過(guò)最佳時(shí)機(jī)，治療難度非常大，患者可能面臨終身無(wú)法還道的結(jié)局，生活質(zhì)量較差。對(duì)于放射性直腸炎的治療最直接措施是終止放療，但這無(wú)疑會(huì)加大腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。權(quán)衡利弊，所以在不影響抗腫瘤的前提條件下，應(yīng)越來(lái)越重視早期中醫(yī)中藥的重要性。西藥主要是抗生素、激素等，短期效果明顯，由于易產(chǎn)生耐藥性和本身副作用，容易發(fā)展成為難治性直腸炎。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為放射線的電離輻射當(dāng)屬“熱毒”，熱毒之邪傷淤積于腸道，濕熱毒邪損傷直腸脈絡(luò)、熱敗肉腐，傳化糟粕失常而發(fā)生劇烈腹痛、里急后重、黏液樣便或血便等癥狀，當(dāng)屬于中醫(yī)學(xué)“腸風(fēng)”“痢疾”“泄瀉”范疇。加之腫瘤病人本已正氣受損，血失所養(yǎng)，致病情纏綿難愈，氣血虛弱，統(tǒng)觀整個(gè)疾病演變過(guò)程，“熱毒、津虧、瘀血”貫穿其中，應(yīng)以清熱解毒，清利濕熱，行氣導(dǎo)滯、活血化瘀的療法〔4〕。艾條由艾葉、藿香、桂枝、香附、陳皮、白芷、高良姜、降香等組成，有通經(jīng)活絡(luò)、理氣止痛、回陽(yáng)救逆之功。自擬清熱止血湯針對(duì)熱毒、津虧、淤血的病因，予以清熱、燥濕、行氣、活血化瘀等辨證施治由黃柏、地榆炭、白頭翁、當(dāng)歸、黃芩、白芨、白術(shù)、香附組成。黃芩、黃柏、白術(shù)具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效。當(dāng)歸、香附、白芨能活化血小板表面糖蛋白，緩解微循環(huán)障礙，降低全血黏度，促進(jìn)血管的收縮，改善血流狀態(tài)。白頭翁、地榆炭可以減少炎性物質(zhì)滲出，能有效地促進(jìn)堿性纖維細(xì)胞因子(bFGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的形成，加速血管的生長(zhǎng)和結(jié)締組織的增生，促進(jìn)創(chuàng)面的修復(fù)和再生〔12〕。蒙脫石散由氧化硅和氧化鋁組成，具有八面體層紋結(jié)構(gòu)，不參與體循環(huán)，十分穩(wěn)定。同時(shí)非均勻電荷能夠與黏液糖蛋白結(jié)合，修復(fù)黏膜屏障，提升防御能力，排出消化道有害物質(zhì)。蒙脫石散同時(shí)還能很好地覆蓋腸黏膜，促使腸腔黏膜凝膠明顯增厚，黏液增多及活性時(shí)間增加，加大了黏膜屏障作用，修復(fù)損傷的細(xì)胞，改善腸道吸收和分泌功能，從而有效阻止病原微生物的攻擊，緩解腹瀉癥狀〔13〕。清熱止血湯和蒙脫石散聯(lián)合應(yīng)用，共奏抗炎、抑菌、提高免疫力、改善微循環(huán)、促進(jìn)新陳代謝、改善微循環(huán)、降低細(xì)胞毒性、修復(fù)潰瘍面等作用，特別針對(duì)難治性放射性腸炎，能有效避免類固醇激素類和抗生素類藥物的毒副作用，提高有效率，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

隔鹽灸聯(lián)合自制清熱止血湯混合蒙脫石散灌腸治療難治性放射性直腸炎，隔鹽灸取穴神闕穴和關(guān)元穴，扶正固本，調(diào)中和胃，提高機(jī)體免疫力；灌腸讓藥物直接作用在直腸病變部位，局部藥物濃度高，吸收快。同時(shí)調(diào)節(jié)滴入的速度很緩慢(15～20滴/min)，使得對(duì)患者直腸沖擊感刺激較小，患者順應(yīng)性更強(qiáng)，能夾閉肛門更持久，使藥物停留直腸時(shí)間更長(zhǎng)。灌腸水溫，杜絕用涼水灌腸，嚴(yán)格按照水溫為39～42℃執(zhí)行。充分混勻藥物，有利于發(fā)揮最大效果，有助于腸黏膜吸收〔14,15〕。在保留灌腸體位方面，筆者改進(jìn)了原來(lái)單一的膝胸位或俯臥位，按左側(cè)臥位、俯臥位、右側(cè)臥位、仰臥位順序依次進(jìn)行，防止直腸瓣阻擋回流效應(yīng)，更好地使直腸病變面能夠充分接觸到藥物。最后，能夠堅(jiān)持規(guī)律的灌腸非常重要，治療疾病是一個(gè)系統(tǒng)過(guò)程，遵循分子發(fā)機(jī)制和疾病演變過(guò)程，按療程治療效果俱佳。本研究表明，隔鹽灸聯(lián)合自制清熱止血湯混合蒙脫石散灌腸治療難治性放射性直腸炎療效確切、安全性高、易于操作，值得臨床采用。