抑郁癥與核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3信號(hào)通路相互關(guān)系的研究進(jìn)展

費(fèi)洪新 呂敏捷 包晏銘 邵詠嫻 劉福健 許靖鴻 唐昭輝 譚海梅

(廣西科技大學(xué)，廣西 柳州 545005)

抑郁癥是常見的精神障礙性疾病之一，其會(huì)給患者和家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和思想負(fù)擔(dān)〔1〕。隨著人類生活節(jié)奏的加快，來(lái)自各個(gè)方面的精神壓力將會(huì)不斷增加，促使部分人群出現(xiàn)不同程度的抑郁樣行為，如心境低落、思維遲緩、意志活動(dòng)減退等。如果不加以控制外界施加因素，部分人群就會(huì)出現(xiàn)抑郁癥，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。數(shù)據(jù)顯示，抑郁癥患者或抑郁癥動(dòng)物模型腦組織出現(xiàn)明顯炎癥反應(yīng)〔2～4〕，從而導(dǎo)致神經(jīng)元的基本結(jié)構(gòu)和基本功能出現(xiàn)異常，誘發(fā)抑郁樣行為，從而引發(fā)抑郁癥。本文主要介紹抑郁癥與核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白(NLRP)3信號(hào)通路相互關(guān)系的研究進(jìn)展，期望為抑郁癥發(fā)病機(jī)制的深入研究奠定基礎(chǔ)。

1 抑郁癥

抑郁癥主要表現(xiàn)為顯著而持久的心境低落、思維遲緩、意志活動(dòng)減退、認(rèn)知功能損害、行為異常等，其可有自卑抑郁、明顯焦慮、激越行為、嚴(yán)重幻想、自殺企圖、自殺行為、危害他人生命行為等。研究表明，抑郁癥多與環(huán)境、精神、生物、社會(huì)、心理因素有關(guān)〔5，6〕。臨床上多通過抑郁癥評(píng)估量表、全面軀體檢查、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和輔助性檢查對(duì)抑郁癥進(jìn)行初步診斷，同時(shí)結(jié)合抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)包括國(guó)際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類第十版(ICD-10)〔7，8〕、精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版(DSM-Ⅳ)〔9，10〕進(jìn)行確診。一旦確診抑郁癥，患者就需要進(jìn)行系統(tǒng)化、規(guī)范化的長(zhǎng)期治療，包括藥物治療，如使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、特異性5-羥色胺能抗抑郁藥等，還包括心理治療，如認(rèn)知行為治療、家庭治療、支持性心理治療、精神動(dòng)力學(xué)治療等，更包括物理治療、中藥治療、針灸治療、食物治療等。

2 NLRP3信號(hào)通路

NLRP3信號(hào)通路是一種可以產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)的神經(jīng)性炎癥反應(yīng)通路〔11，12〕，其通常需要活化因子，包括外源性信號(hào)鉀離子、病原體、草酸鈣、石棉、紫外線等，或者內(nèi)源性信號(hào)活性氧、尿酸、三磷酸腺苷(ATP)等。一旦NLRP3信號(hào)通路活化，就會(huì)促使NLRP3下游信號(hào)蛋白活化，例如半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)-1〔13〕、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(ASC)〔14〕、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-18、核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB、腫瘤壞死因子-α等活化，進(jìn)而誘發(fā)神經(jīng)性炎癥反應(yīng)，引起神經(jīng)元基本結(jié)構(gòu)和基本功能出現(xiàn)異常，最終促進(jìn)抑郁癥的發(fā)生發(fā)展〔15，16〕。

3 抑郁癥與NLRP3信號(hào)通路的相互關(guān)系

3.1抑郁癥與NLRP3 NLRP3是一種由3部分結(jié)構(gòu)構(gòu)成的分子量約為700 kD的蛋白復(fù)合體，其是NLRP3炎性小體核心成員之一。NLRP3炎性小體包括家族成員NLRP3、ASC、Caspase-1。NLRP3基本結(jié)構(gòu)包括C-末端亮氨酸重復(fù)序列(LRR)、NLRP3核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(NACHT)、N-末端Pyrin結(jié)構(gòu)域(PYD)。這種結(jié)構(gòu)可以有效募集ASC和Caspase-1，促使NLRP3、ASC、Caspase-1形成活化單元NLRP3炎性小體。研究表明，空氣污染會(huì)引起心血管系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病和代謝性疾病，甚至?xí)鹎榫w紊亂、思維遲緩、意識(shí)活動(dòng)異常，如果引起NLRP3活化，會(huì)誘發(fā)腦組織炎癥反應(yīng)，引起腦組織神經(jīng)元功能異常、神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常、氧化應(yīng)激水平活化、無(wú)菌性炎癥反應(yīng)等，進(jìn)而機(jī)體出現(xiàn)明顯的抑郁反應(yīng)〔17〕，使用ω-3脂肪酸通過抑郁癥動(dòng)物模型神經(jīng)免疫和神經(jīng)化學(xué)調(diào)節(jié)作用，可以促使NLRP3活化水平降低，從而可以改善抑郁癥動(dòng)物模型的抑郁樣行為〔18〕。資料顯示，通過改善腸道微生物菌群微環(huán)境，可以降低NLRP3活化水平，最終會(huì)通過微生物菌群/炎癥通路發(fā)揮抗抑郁癥的積極作用〔19〕。

3.2抑郁癥與ASC ASC是一種主要分布于人單核/巨噬細(xì)胞細(xì)胞核的分子量21.5 kD蛋白復(fù)合體，其包括PYD和Caspase-1募集結(jié)構(gòu)域(CARD)，其中，ASC的PYD與NLRP3的PYD緊密結(jié)合，CARD主要發(fā)揮募集Caspase-1作用。NLRP3炎性小體通過ASC活化后可以促使NLRP3炎性小體出現(xiàn)在人單核/巨噬細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，促使NLRP3炎性小體活化，加重機(jī)體炎癥反應(yīng)。研究表明，采用慢性不可預(yù)知性輕度應(yīng)激可以誘導(dǎo)抑郁癥動(dòng)物模型，該動(dòng)物模型會(huì)出現(xiàn)ASC活化，使用中藥黃連提取物黃連素可以下調(diào)ASC活化水平，通過抗炎癥反應(yīng)、抗免疫反應(yīng)等起到抗抑郁作用〔20〕。資料顯示，小鼠抑郁癥動(dòng)物模型會(huì)出現(xiàn)ASC表達(dá)上調(diào)，同時(shí)伴有NLRP3和Caspase-1表達(dá)上調(diào)，即NLRP3炎性小體充分活化，引起機(jī)體腦組織海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能障礙〔21〕，而干預(yù)ASC蛋白細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)的分布比例，可以有效降低ASC活化水平〔22〕，這對(duì)于抑郁癥而言是有益的。

3.3抑郁癥與Caspase-1 Caspase-1是一種可以水解前體IL-1β和前體IL-18的分子量45 kD的蛋白復(fù)合體〔23〕，其包括N-末端CARD、中間p20和C-末端p10，其中，Caspase-1的CARD與ASC的CARD緊密結(jié)合而發(fā)揮作用〔24〕，即Caspase-1的N-末端CARD充當(dāng)結(jié)合角色，而Caspase-1的中間p20和C-末端p10是發(fā)揮作用酶活性區(qū)域。一旦配體活性氧〔25〕、鉀離子、病原體、草酸鈣等信號(hào)分子出現(xiàn)時(shí)，細(xì)胞內(nèi)NLRP3炎性小體會(huì)開始精確組裝，NLRP3炎性小體利用ASC連接前體Caspase-1，前體Caspase-1自身裂解產(chǎn)生活性較高的p35(35 kD)，隨后p35最終生成p20(20 kD)和p10(10 kD)，最終p20和p10結(jié)合形成異二聚體，即具有活化形式的Caspase-1，活化Caspase-1可以水解前體IL-1β和前體IL-18，因此，細(xì)胞內(nèi)活化Caspase-1也稱為IL-1β轉(zhuǎn)化酶〔26〕。

3.4抑郁癥與IL-1β IL-1β是一種與抑郁癥密切相關(guān)的分子量17.5 kD的促炎性細(xì)胞因子〔27〕，其由活化單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可以發(fā)揮調(diào)控樹突細(xì)胞的基本功能、活化 NF-κB通路〔28〕、促進(jìn)細(xì)胞間黏附分子合成、參與調(diào)節(jié)組織纖維化進(jìn)程等積極作用。IL-1β通常以前體IL-1β形式存在。一旦外源性信號(hào)鉀離子、病原體等或內(nèi)源性信號(hào)活性氧、ATP等出現(xiàn)，Caspase-1通過NLRP3炎性小體活化后，活化Caspase-1可以水解前體IL-1β，促使前體IL-1β生成IL-1β。研究顯示，氟西汀可明顯抑制機(jī)體外周巨噬細(xì)胞及其中樞小膠質(zhì)細(xì)胞的NLRP3炎癥小體活化、前體Caspase-1裂解及前體IL-1β水解，同時(shí)也可以減少內(nèi)源性信號(hào)活性氧、ATP等產(chǎn)生，進(jìn)而發(fā)揮治療抑郁癥的積極作用〔29,30〕。資料顯示，前體IL-1β水解生成IL-1β后，可以通過活化下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，從而影響下丘腦、垂體、腎上腺皮質(zhì)分泌激素水平，最終影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展〔31,32〕。

3.5抑郁癥與IL-18 IL-18是一種由巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、成骨細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的分子量23.8 kD的炎癥介質(zhì)。通常IL-18是以前體IL-18形式存在，一旦出現(xiàn)外源性信號(hào)如病原體或者內(nèi)源性信號(hào)活性氧，細(xì)胞就可以通過活化Caspase-1的水解作用，水解無(wú)活性前體IL-18為有活性IL-18。研究表明，腦卒中后常伴發(fā)抑郁癥，使用針灸和抗抑郁藥物氟西汀治療3個(gè)月后，可以有效緩解患者抑郁樣行為，同時(shí)還可以降低患者血清IL-18、IL-1β水平〔33〕。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，IL-18是37例抑郁癥患者初步診斷的有效標(biāo)志物，且診斷抑郁癥的特異性為71%、靈敏度為73%〔34〕。資料顯示，銀屑病常伴發(fā)抑郁癥，這與二者均會(huì)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能異常、維生素D3缺乏等有關(guān)聯(lián)，與65例無(wú)銀屑病患者比較，85例銀屑病患者抑郁嚴(yán)重程度明顯提高，血清IL-18明顯升高且25-羥維生素D3明顯降低，由此分析，IL-18和25-羥維生素D3是銀屑病伴發(fā)抑郁癥嚴(yán)重程度的相關(guān)因子〔35〕。

綜上，抑郁癥與炎癥反應(yīng)NLRP3信號(hào)通路密切相關(guān)，通過調(diào)節(jié)NLRP3信號(hào)通路關(guān)鍵蛋白如Caspase-1、ASC、IL-1β、IL-18等表達(dá)水平，可以有效改善抑郁癥相關(guān)癥狀和體征，起到延緩抑郁癥發(fā)生發(fā)展的積極作用。