醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥臨方制劑的研究現(xiàn)狀及展望

汪云偉，侯 東，王興靈，何 婭，黃永亮，李冬梅，史德富

(1.重慶市涪陵區(qū)中醫(yī)院，重慶 408102；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610072)

中藥制劑是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以方劑為基礎(chǔ)，飲片為原料，利用傳統(tǒng)技術(shù)方法及現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)行提取、分離、純化，配制成半成品，再在藥劑學(xué)方法指導(dǎo)下，加工制成質(zhì)量穩(wěn)定、療效突出的各類劑型制劑[1]。2020年版《中國藥典》四部“制劑通則”項(xiàng)下收錄了包括丸劑、散劑、片劑、顆粒劑等制劑劑型，為現(xiàn)代中成藥、院內(nèi)制劑的生產(chǎn)及質(zhì)量控制等提供了標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)。臨方制劑[2]是指受患者委托，調(diào)劑人員根據(jù)中醫(yī)師開具的中藥個性化處方，采用相關(guān)工藝加工而成的制劑，屬于中藥制劑的組成部分。2010年，國家衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局、國家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)的《關(guān)于加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑管理的意見》(國中醫(yī)藥醫(yī)政發(fā)[2010]39號)[3]中明確指出：受患者委托，按醫(yī)師處方(一人一方)應(yīng)用中藥傳統(tǒng)工藝加工而成的制品不納入醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑管理范圍，這為臨方制劑的應(yīng)用發(fā)展提供了保障。

臨方制劑屬于醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥調(diào)劑范疇，為考察三級中醫(yī)院的中醫(yī)藥服務(wù)能力，國家中醫(yī)藥管理局辦公室印發(fā)的《三級中醫(yī)醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施細(xì)則(2017年版)》(國中醫(yī)藥辦醫(yī)政發(fā)[2017]26號)[4]指出：積極開展個體化特色中藥服務(wù)，挖掘整理特色中藥療法和傳統(tǒng)中藥加工方法，要求開展2項(xiàng)以上的個體化加工服務(wù)(受患者委托，按醫(yī)師處方制作丸、散、膏、膠囊等劑型的服務(wù))。近年來，國家相關(guān)政策陸續(xù)出臺，促進(jìn)了各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨方制劑的廣泛開展，極大滿足了患者的用藥需求。因此，筆者根據(jù)臨方制劑工作經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合現(xiàn)代相關(guān)研究，對中藥臨方制劑的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期為醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥臨方制劑發(fā)展，醫(yī)療機(jī)構(gòu)特色中藥療法傳承，傳統(tǒng)制劑挖掘整理及院內(nèi)制劑開發(fā)提供借鑒與參考。

1 中藥臨方制劑與中成藥、院內(nèi)制劑、配方顆粒的區(qū)別

傳統(tǒng)中成藥、院內(nèi)制劑是由藥品生產(chǎn)企業(yè)或者取得《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》的醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)固定的處方來源，按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行制備，并根據(jù)相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評價，從而保證藥品的質(zhì)量，其具有生產(chǎn)規(guī)模大、質(zhì)量穩(wěn)定的特點(diǎn)；中藥配方顆粒是由單味中藥飲片經(jīng)水提、分離、濃縮、干燥、制粒而成的顆粒，是對傳統(tǒng)中藥飲片的補(bǔ)充，納入中藥飲片管理范疇，僅供醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)使用[5]；中藥臨方制劑是為了滿足臨床用藥而發(fā)展起來的傳統(tǒng)技術(shù)，源于古代“前店后坊”的制藥模式，是中藥飲片多元化應(yīng)用的延伸。臨方制劑與傳統(tǒng)中成藥、院內(nèi)制劑、配方顆粒的用藥形式比較見表1。

表1 臨方制劑與傳統(tǒng)中成藥、院內(nèi)制劑、配方顆粒的用藥形式比較

2 常見臨方制劑分類

明代《審視瑤函》[12]凡例中記載：“湯劑丸散藥味，用雖不同，而治法亦異，有宜丸者，宜散者，宜水漬者，宜膏煎者，亦有一物兼宜者，亦有不可入湯酒者，并隨藥性。湯者蕩也，去大病用之；散者散也，去急病用之；丸者緩也，不能速去之，舒緩而治之也”，表明劑型對治療疾病至關(guān)重要。臨方制劑中劑型的選擇需根據(jù)療效、安全、生產(chǎn)、患者依從性等多方面考慮[13]，因此傳統(tǒng)劑型的丸劑、散劑、膏方、顆粒劑、膠囊劑，以及某些外用制劑可作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨方制劑的首選劑型。

2.1 散劑

散劑是臨方制劑中除湯劑外應(yīng)用最多的劑型之一，是制備丸劑、片劑、硬膠囊劑的原料。臨床上散劑內(nèi)服外用均可，內(nèi)服包括沖服(水/酒)[14]、煮散[15-16]等；外用包括浴足、穴位貼敷、制備香囊、制備藥酒等。散劑的制備工藝[17]一般包括粉碎、過篩、混合、分劑量、質(zhì)量檢查和包裝等。2020年版《中國藥典》“制劑通則”項(xiàng)下規(guī)定，口服用散劑為細(xì)粉(80～100目)，兒科用和局部用散劑應(yīng)為最細(xì)粉(120目)。

2.2 丸劑

丸劑指飲片細(xì)粉或提取物加適宜的黏合劑或其他輔料支撐的球形或類球形制劑，主要供內(nèi)服。醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨方制丸常以蜂蜜、糖、面粉作為黏合劑，或者以水誘導(dǎo)飲片細(xì)粉自身的黏性進(jìn)行丸劑成型，臨方制丸主要采用泛制法(手工泛丸)和塑制法(擠出搓圓)。

手工泛丸指將藥物細(xì)粉用適宜的液體為黏合劑泛制而成的丸劑，其中以水(或黃酒、醋、稀藥汁、糖液等)為黏合劑者為水泛丸，制備流程包括起模、成型、蓋面、干燥、選丸、質(zhì)量檢查及包裝[18]。起模是手工泛丸過程中最為關(guān)鍵的步驟，起模成功后即是成型和蓋面的反復(fù)交替過程，以使丸子增大，這要求藥師有足夠的耐心及充沛的體力。

擠出搓圓：屬于塑制法之一，與手工泛丸相比，丸劑成型好、丸重誤差小，具有效率及產(chǎn)量較高的優(yōu)勢，可在一定程度上將人的體力從手工泛丸中解放出來，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)中。

2.3 膏方

膏方是將中藥飲片反復(fù)煎煮，去渣取汁，經(jīng)蒸發(fā)濃縮，或加蜂蜜等制成的半流體狀劑型[19]，主要供內(nèi)服。其制備流程包括浸泡、煎煮、過濾、濃縮、收膏等步驟。由于膏方服用方便、口感好，且補(bǔ)治結(jié)合、療效顯著，深得患者青睞。

2.4 硬膠囊劑

硬膠囊劑是飲片粉碎過篩后，將其填充于空心硬質(zhì)膠囊中的固體制劑，主要目的是為了掩蓋藥物本身的不良?xì)馕?，增加服藥順?yīng)性，如氣味特殊的動物藥及某些吸濕性較強(qiáng)的散劑可制成硬膠囊劑。

2.5 顆粒劑

顆粒劑是以飲片提取物與適宜的輔料或飲片細(xì)粉制成的具有一定粒度的顆粒狀制劑。與配方顆粒不同的是，臨方顆粒劑采用傳統(tǒng)飲片共煎的形式，有效彌補(bǔ)了配方顆粒采用單煎混合，療效不確切[20]的不足，且保留了配方顆粒攜帶方便、口感好、質(zhì)量穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)。

2.6 外用制劑

外用制劑指不經(jīng)口服、注射給藥，直接外用于皮膚、黏膜或腔道的制劑[21]，包括湯劑、油劑、膏劑、散劑、酊劑等多種劑型，主要用于皮膚科[22-23]、肛腸科、骨傷科[24]等外科系統(tǒng)。如皮膚科、兒科常用紫草油，由紫草放麻油中煎炸而成，用于治療燒燙傷、濕疹、小兒紅臀癥[25]等，效果較好。

3 中藥臨方制劑的發(fā)展思路

按照目前臨床上常用的臨方制劑劑型，大致可分為兩大類，一是需經(jīng)粉碎步驟的劑型，如散劑、丸劑、膠囊劑等；二是需經(jīng)過煎煮/提取步驟的劑型，如膏方、顆粒劑、部分外用制劑等。

3.1 需經(jīng)粉碎步驟的臨方制劑

丸劑、散劑、膠囊劑以及某些外用膏劑等均需將飲片進(jìn)行粉碎混合，然后將適宜的細(xì)粉作為原料進(jìn)一步加工制成相應(yīng)的劑型。為便于粉碎，有時會將飲片進(jìn)行干燥。呂清華等[26]指出，中藥散劑在制備過程中應(yīng)分類干燥，黏性藥物溫度控制在70 ℃，芳香類藥物溫度應(yīng)控制在40 ℃以下，樹脂及膠類溫度應(yīng)控制在60 ℃，動物類藥溫度控制在38 ℃烘干3 h，說明溫度是影響飲片質(zhì)量的重要因素。筆者研究采用不同處理方式對鮮附子6種指標(biāo)性成分的影響發(fā)現(xiàn)，低溫處理較熱處理更能反映藥品真實(shí)情況[27]。

在制備過程中，混合是影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[28]。傳統(tǒng)的臨方制劑室由于環(huán)境簡陋、粉碎設(shè)備老舊、工藝粗糙等因素，導(dǎo)致散劑(尤其當(dāng)含有某些貴細(xì)飲片、毒性飲片時)混合不均勻，進(jìn)而導(dǎo)致丸劑、膠囊劑及某些外用制劑質(zhì)量得不到保障，從而影響療效及患者安全。楊明等[29]提出中藥粒子設(shè)計(jì)技術(shù)，可解決傳統(tǒng)粉體因混亂、無序而導(dǎo)致的分散不均、穩(wěn)定性差、外觀難看等問題。楊艷君等[30]通過對參苓白術(shù)散粉體學(xué)性質(zhì)及粉體改性工藝的研究，解決了傳統(tǒng)散劑制備過程中易出現(xiàn)的粉體學(xué)缺陷，為提升中藥固體制劑品質(zhì)，推動散劑、丸劑、膠囊劑等傳統(tǒng)劑型的開發(fā)與升級提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

3.2 需經(jīng)煎煮/提取步驟的臨方制劑

常見膏方、顆粒劑及部分外用制劑是經(jīng)過煎煮/提取后制成的相應(yīng)劑型。膏方及顆粒劑均包含浸泡、煎煮、濃縮、收膏的過程，其煎煮環(huán)節(jié)尤為重要。常規(guī)膏方的煎煮一般采用煎藥機(jī)自動煎藥技術(shù)，近年發(fā)展起來的針對膏方的高壓煎藥濃縮一體機(jī)，可在煎藥后通過冷凝裝置對藥液進(jìn)行初步濃縮，其具有操作簡便、工作效率高、節(jié)約人力成本的特點(diǎn)，適合大多數(shù)飲片的煎煮濃縮。對于具有易揮發(fā)、熱敏性[31]特點(diǎn)的藥物，如藿香、木香、砂仁、薄荷等需后下的飲片，如同其他飲片一起煎煮，勢必會影響復(fù)方療效。因此，對于需后下的飲片可進(jìn)行單獨(dú)短時間煎煮、過濾，在收膏時加入，以盡可能降低其有效成分的流失。此外，相關(guān)“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”的研究[32，36]也為需經(jīng)煎煮/提取步驟的臨方制劑提供了有益參考。

除中成藥外，飲片和配方顆粒構(gòu)成了中醫(yī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的主要中藥用藥形式。由于配方顆粒主要供內(nèi)服，限制了其應(yīng)用范圍，因而飲片的多元化應(yīng)用就為臨方制劑的開展提供了基礎(chǔ)。廣義講，湯劑也屬于中藥臨方制劑范疇[2]，其由藥師根據(jù)患者處方調(diào)配抓藥，再按照相關(guān)操作規(guī)程煎煮制成。這種模式是醫(yī)療機(jī)構(gòu)湯劑調(diào)劑的主流模式，但對于臨床科室某些優(yōu)勢病種，可根據(jù)患者的需求量探索“先煎直取”模式，即醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)協(xié)定處方預(yù)先制備中藥湯劑留存，患者直接憑處方取藥，旨在縮短患者候藥時間，提升患者滿意度。以中藥飲片為基礎(chǔ)，發(fā)展多種用藥形式(見圖1)，既可滿足廣大患者用藥需求，又有助于弘揚(yáng)傳統(tǒng)中醫(yī)藥文化，提升中醫(yī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)服務(wù)能力。

圖1 中藥飲片應(yīng)用形式多元化

4 展望

4.1 臨床中藥師在臨方制劑中的作用

臨床中藥學(xué)的作用[33]在于指導(dǎo)臨床合理用藥，監(jiān)測中醫(yī)藥臨床使用情況，收集中藥信息，提供中醫(yī)藥咨詢服務(wù)等。臨床中藥師的職責(zé)是促進(jìn)臨床用藥科學(xué)合理，主要開展處方指導(dǎo)、藥品質(zhì)量監(jiān)管、處方監(jiān)督檢查、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測等工作。在臨方制劑中，臨床中藥師的職責(zé)主要集中于處方指導(dǎo)環(huán)節(jié)，即根據(jù)飲片處方藥味的性質(zhì)建議臨床醫(yī)生選擇合適的臨方制劑劑型。如醫(yī)生開具的膏方處方中若含有大部分纖維性較強(qiáng)及某些花草類飲片，將嚴(yán)重影響其出膏率，臨床中藥師即需根據(jù)處方信息建議醫(yī)生選擇合適劑型。此外，臨床中藥師的作用還體現(xiàn)在臨方制劑制備的指導(dǎo)環(huán)節(jié)，如丸劑制備，若處方含有黏性較強(qiáng)的飲片(如地黃、枸杞等)，常規(guī)粉碎設(shè)備無法進(jìn)行有效粉碎，則可采用冷凍干燥單獨(dú)粉碎，或采用濃縮丸形式，先將黏性較強(qiáng)的飲片進(jìn)行煎煮提取，再將提取液與其他飲片細(xì)粉進(jìn)行混合制丸；若處方中含有需先煎的飲片(如附子、烏頭類毒性飲片)，如單純采用原粉制丸則可影響其安全性，此時，亦可按照濃縮丸的形式將其先行煎煮制丸。臨方制劑中丸劑、膏方等由于用藥療程較長，適合慢性病或亞健康人群用藥，此時，臨床中藥師還需做好用藥監(jiān)護(hù)與指導(dǎo)，這在用藥安全上尤為重要。

4.2 質(zhì)量控制

傳統(tǒng)中成藥處方固定，按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》生產(chǎn)管理，具有嚴(yán)格的生產(chǎn)操作規(guī)程及質(zhì)量控制評價標(biāo)準(zhǔn)。臨方制劑(含湯劑)遵循“一人一方”的思想為患者提供調(diào)劑服務(wù)，無法構(gòu)建全面反映制劑質(zhì)量的檢測指標(biāo)。為加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥煎藥室規(guī)范化、制度化建設(shè)，國家衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局出臺了《醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥煎藥室管理規(guī)范》(國中醫(yī)藥發(fā)[2009]3號)[34]，對設(shè)施與設(shè)備、人員、煎藥操作方法、煎藥室的管理等方面作了明確規(guī)定，為湯劑質(zhì)量提供了規(guī)范保障。臨方制劑也可參照《醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥煎藥室管理規(guī)范》進(jìn)行生產(chǎn)制備，根據(jù)臨方制劑具體的劑型擬定相關(guān)的設(shè)施設(shè)備、操作方法及管理方式。此外，還應(yīng)引入“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念[35](QbD)，中藥制劑的質(zhì)量控制體現(xiàn)于產(chǎn)品的立項(xiàng)研究、劑型選擇、設(shè)計(jì)研究中，而臨方制劑的質(zhì)量控制則主要體現(xiàn)于劑型選擇環(huán)節(jié)，需根據(jù)制劑原料(飲片)物理性質(zhì)進(jìn)行技術(shù)研究，確定適宜劑型。最后，應(yīng)重視“飲片-臨方制劑”生產(chǎn)過程質(zhì)量控制，飲片-臨方制劑生產(chǎn)過程由一系列操作單元組成，如干燥溫度、粉碎粒度、煎煮提取次數(shù)，以及成型工藝等，這些操作單元均可影響最終制劑的質(zhì)量，只有確保每個環(huán)節(jié)質(zhì)量，最終制劑成品質(zhì)量才能得到保障。

4.3 用法用量的問題

一般來講，湯劑日服用量[36]為成人400～600 mL，兒童100～300 mL，分2～3次服用。由于湯劑是經(jīng)飲片煎煮提取而成，日服劑量偏大，陳玉歡等[37]調(diào)研分析了全國13家中醫(yī)院處方劑量發(fā)現(xiàn)，湯劑日服劑量為100～400 g。而對于臨方制劑，在調(diào)劑服務(wù)過程中常會出現(xiàn)用量不明的問題。吳萍等[38]對《方劑學(xué)》中6 種湯劑與《中國藥典》中6 種蜜丸處方藥味的比較發(fā)現(xiàn)，制成蜜丸后的服用天數(shù)相當(dāng)于原湯劑服用天數(shù)的數(shù)倍，如果按等量服用，則患者無法承受。此外，對于某些毒性飲片制成的丸劑，若大劑量服用也存在安全問題。因此，對于臨方制劑膏方、顆粒劑等需經(jīng)煎煮提取的用量問題，可參照湯劑的服用量進(jìn)行比例折算，如通過膏方處方飲片重量、成品膏方重量，以及常規(guī)湯劑服用劑量換算，得出膏方日服用劑量；對于臨方制劑中固體制劑，如丸劑、散劑、硬膠囊劑等的用量問題，現(xiàn)有文獻(xiàn)尚無明確報(bào)道，可參考中成藥相關(guān)劑型的服用量[39]。由于服用劑量的差別，可導(dǎo)致療效差別，這就需要臨床中藥師或可與醫(yī)生開展聯(lián)合門診來判斷患者病情的輕重緩急，依據(jù)處方證型、藥味，為臨床醫(yī)生提供合理的劑型選擇建議，如針對急性病首選湯劑、散劑、顆粒劑，病情恢復(fù)期可選擇膏方、丸劑等進(jìn)行調(diào)理。

臨方制劑與中成藥、配方顆粒共同構(gòu)成中藥臨床用藥的形式，臨方制劑是現(xiàn)有中藥制劑的補(bǔ)充。目前，中藥臨方制劑還處于發(fā)展階段，尚存在一些問題[40]，如缺乏生產(chǎn)設(shè)備，機(jī)械化程度不高，制備環(huán)境較差，制劑質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)不明確等。隨著政策的扶持，科技的發(fā)展，臨方制劑將與智能制造融合發(fā)展[41]，必定在中藥個性化服務(wù)中發(fā)揮更重要的作用。