四逆散抗抑郁機(jī)制研究進(jìn)展

黃麗蓉，何乾超，龐東林，鄧 惠，莫窮澤

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023)

抑郁癥是慢性心理疾病中較為常見(jiàn)的一種，患者主要表現(xiàn)為心境低落、行動(dòng)能力下降、愉快感下降、思維緩慢等癥狀。每年抑郁癥的患病率為3.6%，終生患病率為6.8%[1]。具有較高的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率，但臨床診斷率和治愈率較低是目前抑郁癥的特點(diǎn)[2]。目前抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)明確定論，可能與免疫炎癥、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)元突觸的可塑性相關(guān)[3-5]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“郁病”可涵蓋現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的抑郁癥，中醫(yī)治療郁病具有悠久歷史和豐富經(jīng)驗(yàn)。漢代張仲景所著《傷寒論》首次記載了四逆散，該方是治療郁病肝郁脾虛型的經(jīng)典方。

1 抑郁癥中醫(yī)研究

中醫(yī)認(rèn)為，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的抑郁癥歸屬于中醫(yī)“郁證”“臟躁”“不寐”等情志病領(lǐng)域，情志類疾病的證型主要有肝郁氣滯、氣郁化火、心脾兩虛、肝郁脾虛、痰氣郁結(jié)和痰熱郁結(jié)等。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝的疏泄功能失常是郁病的病因，加之情志失暢，會(huì)進(jìn)一步致使氣機(jī)升降失調(diào)、肝的疏泄功能失調(diào)、脾失運(yùn)化、心失所養(yǎng)及氣血陰陽(yáng)失調(diào)。肝屬木，主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，病位在肝是郁病比較認(rèn)可的說(shuō)法。脾屬土，為人體后天之本，主化生氣血，按照五行相生相克規(guī)律，肝氣可橫逆犯脾，脾的運(yùn)化功能失常，可致氣血生化無(wú)源，則會(huì)出現(xiàn)氣血陰陽(yáng)失調(diào)[6]。研究表明，郁病較為常見(jiàn)的證型是肝郁脾虛型，屬慢性應(yīng)激性疾病。肝氣的長(zhǎng)期郁滯會(huì)導(dǎo)致脾胃運(yùn)化功能失調(diào)，所以郁病患者大多會(huì)伴有胃脘部脹悶不適、打嗝、噯氣、大便不爽等癥狀。漢代張仲景所著《傷寒論》初次記載了四逆散，該方含有柴胡、芍藥、枳實(shí)、甘草4味中藥，具有透邪解郁、疏肝理脾的作用，是醫(yī)治郁病肝郁脾虛型的經(jīng)典方。方中柴胡為君，具有疏肝解郁的功效；芍藥為臣，具有養(yǎng)血斂陰及柔肝止痛的功效，兩藥相配具有疏肝理氣、解郁并養(yǎng)陰的功效。枳實(shí)具有理氣解郁的功效，諸藥相配，升降結(jié)合，以增強(qiáng)該方疏暢氣機(jī)的功效；甘草調(diào)和諸藥，補(bǔ)脾益中?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，四逆散的抗抑郁作用主要與調(diào)節(jié)5-HT含量、降低炎癥免疫反應(yīng)、上調(diào)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等相關(guān)[7]。

2 抑郁癥機(jī)制研究

2.1 神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)

神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)又稱單胺學(xué)說(shuō)，是抑郁癥機(jī)制研究中較早提出的一種學(xué)說(shuō)，一直被人們認(rèn)為是詮釋抑郁癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵學(xué)說(shuō)。神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)，如5-HT、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)等參與了抑郁癥發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過(guò)程。如神經(jīng)遞質(zhì)參與調(diào)節(jié)機(jī)體多種學(xué)習(xí)、記憶等多種生理活動(dòng)，可以有效調(diào)節(jié)機(jī)體多種學(xué)習(xí)及行為。當(dāng)機(jī)體受到應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，可使得機(jī)體大腦內(nèi)5-HT、DA、NE等神經(jīng)遞質(zhì)濃度發(fā)生改變，從而阻斷機(jī)體神經(jīng)傳導(dǎo)并出現(xiàn)各系統(tǒng)功能紊亂，產(chǎn)生抑郁樣行為?，F(xiàn)在臨床上使用頻率較高的抗抑郁藥物，如選擇性5-HT再攝取抑制劑、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑等均是在該學(xué)說(shuō)的基礎(chǔ)上生產(chǎn)出來(lái)的，該類抗抑郁藥物主要是通過(guò)抑制神經(jīng)細(xì)胞對(duì)突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)的攝取進(jìn)而使突觸間隙中5-HT和NE的濃度及活性得到增加而發(fā)揮抗抑郁作用?，F(xiàn)已有很多實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了抑郁癥患者經(jīng)治療后中樞內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度升高。

2.2 神經(jīng)可塑性學(xué)說(shuō)

神經(jīng)可塑性學(xué)說(shuō)源自于抑郁癥發(fā)病過(guò)程中海馬等大腦結(jié)構(gòu)組織發(fā)生的損傷，具體表現(xiàn)為海馬神經(jīng)元形態(tài)、突觸狀態(tài)及增殖能力的改變。樹(shù)突的生長(zhǎng)和軸突的延伸以及突觸的再生等出現(xiàn)問(wèn)題是由于抑郁癥的發(fā)生而導(dǎo)致[8]。結(jié)構(gòu)和功能的可塑性包含在神經(jīng)的可塑性中，結(jié)構(gòu)的可塑性為基礎(chǔ)，所以結(jié)構(gòu)可塑性出現(xiàn)問(wèn)題會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致功能可塑性出現(xiàn)問(wèn)題[9]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)慢性不可預(yù)知性溫和刺激(CUMS)所造模形成的抑郁模型大鼠，其海馬樹(shù)突棘會(huì)出現(xiàn)一定程度的減少，使CA3-CA1之間的突觸基礎(chǔ)減弱，導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)抑郁樣形態(tài)[10]。結(jié)構(gòu)為功能的基礎(chǔ)，所以功能是由結(jié)構(gòu)所決定的，結(jié)構(gòu)的改變會(huì)引起功能相應(yīng)改變，而這個(gè)過(guò)程需要時(shí)間，這與抑郁癥的發(fā)病時(shí)間特點(diǎn)類似。目前已經(jīng)有很多實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了神經(jīng)可塑性學(xué)說(shuō)，該學(xué)說(shuō)又可以闡釋抑郁癥患者經(jīng)治療后效果不能很快顯現(xiàn)的問(wèn)題。

2.3 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子學(xué)說(shuō)

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子學(xué)說(shuō)是在神經(jīng)可塑性學(xué)說(shuō)的基礎(chǔ)上提出的，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，抑郁癥的發(fā)生發(fā)展是由于BDNF表達(dá)水平下降后，神經(jīng)元失去營(yíng)養(yǎng)從而出現(xiàn)萎縮，使神經(jīng)可塑性降低，腦功能失調(diào)[11]。BDNF對(duì)神經(jīng)元的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能活動(dòng)起著重要的調(diào)節(jié)作用，可能與其在海馬中分布廣泛相關(guān)，因其具有調(diào)控神經(jīng)元的生長(zhǎng)發(fā)育、分化和修復(fù)保護(hù)的作用等。BDNF具有促進(jìn)神經(jīng)元的分化與增殖的功能。環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)在神經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)激損傷后能夠提供神經(jīng)保護(hù)信號(hào)，經(jīng)一系列激活反應(yīng)后，BDNF發(fā)揮對(duì)神經(jīng)元的修復(fù)與再生功能，從而起到抗抑郁作用。

2.4 免疫炎癥學(xué)說(shuō)

免疫炎癥學(xué)說(shuō)又稱細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，過(guò)度活化的免疫系統(tǒng)所產(chǎn)生的炎癥因子對(duì)抑郁癥的發(fā)生發(fā)展具有重要作用，是免疫神經(jīng)功能失調(diào)中的一種[12-13]。根據(jù)其效應(yīng)的不同，可以分為促炎因子和抗炎因子兩大類，分別具有促進(jìn)和抑制免疫炎癥的作用，白細(xì)胞介素(IL)、干擾素(IFN)、腫瘤壞死因子(TNF)超家族等包含在促炎因子這一大類中，因其具有調(diào)節(jié)固有免疫、適應(yīng)性免疫以及損傷組織細(xì)胞的修復(fù)等多種功能，因此與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展關(guān)系較為密切。

3 四逆散抗抑郁機(jī)制

3.1 通過(guò)調(diào)節(jié)5-HT含量產(chǎn)生抗抑郁作用

有實(shí)驗(yàn)研究顯示，運(yùn)用CUMS造模后，抑郁模型大鼠的神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、BDNF含量明顯下降[14]，與抑郁癥的神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子學(xué)說(shuō)一致[15-17]。應(yīng)激能夠引起海馬中的5-HT含量減少、BDNF表達(dá)下調(diào)，5-HT含量的減少及BDNF的表達(dá)下調(diào)會(huì)引起海馬、皮質(zhì)神經(jīng)元形態(tài)及功能上的改變，進(jìn)而參與抑郁癥的發(fā)病過(guò)程[18]。研究表明，5-HT是由腦干中縫核中的5-HT能神經(jīng)元合成的神經(jīng)遞質(zhì)，抑郁癥患者出現(xiàn)的情緒低落、性功能減弱、食欲減退、內(nèi)分泌功能紊亂等均與5-HT含量的減少相關(guān)。因此調(diào)節(jié)5-HT含量是抗抑郁藥物發(fā)揮抗抑郁作用的關(guān)鍵[19-21]。

有研究表明，四逆散是通過(guò)調(diào)節(jié)5-HT的含量、上調(diào)BDNF的表達(dá)而產(chǎn)生抗抑郁作用[22]。研究表明，四逆散的抗抑郁作用主要是通過(guò)上調(diào)肝郁證大鼠海馬和下丘腦部位CREB等的蛋白，從而提高5-HT的含量而發(fā)揮作用[23]。CREB是一種調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)，參與神經(jīng)元細(xì)胞存活、凋亡、增值和修復(fù)的過(guò)程[24]。細(xì)胞受刺激后通過(guò)連續(xù)的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)將信號(hào)通過(guò)細(xì)胞膜傳導(dǎo)到細(xì)胞核，使細(xì)胞核的CREB蛋白磷酸化，與BDNF基因啟動(dòng)因子區(qū)CRE位點(diǎn)結(jié)合，對(duì)BDNF基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控[25]。應(yīng)激狀態(tài)下，ERK/CREB信號(hào)通路受到抑制，ERK、CREB的磷酸化水平下調(diào)，抗抑郁的治療主要是通過(guò)上調(diào)ERK、CREB的磷酸化水平而起到抗抑郁作用[26]。四逆散通過(guò)促進(jìn)5-HT及其受體調(diào)節(jié)CREB的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，進(jìn)而提高BDNF的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性，改善神經(jīng)可塑性，及調(diào)節(jié)5-HT含量而起到抗抑郁作用[27]。有研究利用腦功能核磁檢測(cè)亦發(fā)現(xiàn)四逆散治療的肝郁脾虛型抑郁癥模型大鼠能夠緩解抑郁癥狀且下丘腦的5-HT含量水平較前上升[28-29]。

3.2 通過(guò)增強(qiáng)BDNF表達(dá)發(fā)揮抗抑郁作用

實(shí)驗(yàn)研究顯示，慢性應(yīng)激和促抑郁的作用會(huì)使大鼠海馬結(jié)構(gòu)損傷，使BDNF、5-HT表達(dá)降低，和下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸亢進(jìn)[22]。HPA軸為機(jī)體反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)參與控制應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)體內(nèi)各內(nèi)分泌與激素水平，是神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的重要樞紐，與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[29]。多種神經(jīng)遞質(zhì)和受體存在于海馬組織中，海馬組織是HPA軸的高級(jí)調(diào)節(jié)中樞和應(yīng)激損傷的主要靶器官，因其參與應(yīng)激反應(yīng)中HPA軸的抑制性調(diào)節(jié)。糖皮質(zhì)激素受體(GR)對(duì)應(yīng)激所導(dǎo)致的HPA軸亢進(jìn)非常敏感，高水平的糖皮質(zhì)激素(GC)會(huì)誘導(dǎo)GR下調(diào)，使海馬神經(jīng)元萎縮與丟失[30]，持續(xù)GC刺激會(huì)導(dǎo)致海馬內(nèi)的谷氨酸堆積，會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)元的變性壞死[31-32]。因此，慢性應(yīng)激所導(dǎo)致的GC升高和GR降低會(huì)伴隨BDNF的表達(dá)下調(diào)、神經(jīng)元再生能力降低[33]。BDNF作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)家族的成員之一，其對(duì)神經(jīng)的存活、分化、生長(zhǎng)發(fā)育及修復(fù)起著不可替代的作用。BDNF可改善神經(jīng)元的病理狀態(tài)，具有促進(jìn)受損神經(jīng)元再生及修復(fù)等作用，并可防止神經(jīng)元損傷、凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)在大鼠海馬齒狀區(qū)(DG)注入BDNF可以增加神經(jīng)元再生，并可在行為學(xué)上產(chǎn)生抗抑郁的效果；阻斷BDNF的表達(dá)可以發(fā)現(xiàn)海馬DG區(qū)的神經(jīng)再生受到抑制，并出現(xiàn)抑郁樣行為的改變[34-35]。嚴(yán)燦等[36]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，加味四逆散能夠促進(jìn)慢性應(yīng)激性抑郁模型大鼠海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的增值，并能通過(guò)增加BDNF的表達(dá)而發(fā)揮海馬區(qū)神經(jīng)元的再生作用起到抗抑郁作用。曹可潤(rùn)[37]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，四逆散干預(yù)治療能夠有效調(diào)節(jié)應(yīng)激性抑郁大鼠模型的5-HT1AR/CREB/BDNF信號(hào)通路蛋白，通過(guò)增加BDNF表達(dá)及其調(diào)節(jié)相關(guān)通路蛋白從而改善抑郁樣行為。

3.3 通過(guò)降低炎癥反應(yīng)產(chǎn)生抗抑郁作用

臨床研究發(fā)現(xiàn)，某些疾病使用細(xì)胞因子治療時(shí)或免疫激活性疾病會(huì)引起抑郁，在抑郁病人中亦發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)被激活、細(xì)胞因子增高的現(xiàn)象，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明了細(xì)胞因子水平的增高可誘發(fā)抑郁樣行為，并且該抑郁樣行為能夠被抗抑郁藥物所改善，其抗抑郁機(jī)制可能與細(xì)胞因子減少或相應(yīng)受體缺失相關(guān)[37-38]。尸檢報(bào)告顯示，沒(méi)有治療過(guò)的抑郁癥病人的前額葉腦組織IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ 和 TNF-α 含量較正常升高[39]。IL-1β是應(yīng)激誘發(fā)抑郁樣行為的關(guān)鍵分子[40]，IL-1β在機(jī)體中的表達(dá)升高可引發(fā)抑郁[41]。大鼠海馬部位重組使得IL-1β能夠產(chǎn)生抑郁樣作用[42]，IL-1β可以通過(guò)促進(jìn)自由基產(chǎn)生加劇氧化應(yīng)激、促進(jìn)其他炎癥因子如IL-6、IL-8、IL-10等的合成而加重炎癥反應(yīng)激活HPA軸，影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而誘發(fā)抑郁[43]。有研究表明，經(jīng)四逆散治療后，抑郁模型大鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平較治療前顯著下降[44]。在四逆散的組成藥物中，柴胡皂苷為柴胡的主要成分，有解熱鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抗病毒、抗炎等多種作用[45-46]。CHEN等[47 ]的研究顯示，抑郁模型大鼠服用柴胡皂苷a 4周后發(fā)現(xiàn)可明顯改善大鼠的抑郁行為，并使得IL-1β、IL-6、TNF-α的水平含量減少。有研究顯示，經(jīng)脂多糖(LPS)造模成功后的抑郁大鼠模型，小鼠的海馬組織促炎因子水平IL-6、TNF-α顯著升高，經(jīng)四逆散治療后，其IL-6、TNF-α水平含量較治療前明顯下降，小鼠抑郁樣行為可得到明顯緩解，BDNF和p-TrkB蛋白的表達(dá)顯著上調(diào)。因此，四逆散的抗抑郁機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)BDNF/p-TrkB通路抑制IL-6和TNF-α因子的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，目前研究發(fā)現(xiàn)四逆散的抗抑郁作用可能與其調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、上調(diào)BDNF的表達(dá)及降低炎癥因子水平相關(guān)。通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)四逆散組成成分的化學(xué)成分、作用靶點(diǎn)和其對(duì)抑郁癥的作用途徑進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)通過(guò)多層次、多成分、多通路的協(xié)同作用是四逆散發(fā)揮抗抑郁作用的機(jī)制。目前四逆散的抗抑郁作用在神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及炎癥因子方面研究較多，四逆散是否還可以通過(guò)其他靶點(diǎn)或通路發(fā)揮抗抑郁作用需要更多的實(shí)驗(yàn)研究。