Shwachman-Diamond 綜合征臨床特征與管理

李夢萍， 王建設(shè)， 謝新寶

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 肝病中心， 上海 201102

Shwachman-Diamond 綜合征(Shwachman-Diamond syndrome，SDS)是一種少見的常染色體隱性遺傳病，1964年由Bodian、Shwachman和Diamond 相繼報道[1-2]，而由此得名，又稱Shwachman-Bodian-Diamond 綜合征，北美發(fā)病率約為1/76 563，意大利發(fā)病率約1/168 000[3]，中國人群發(fā)病率尚無報道。男女比例約為1.7∶1，90%的病例由SBDS基因突變所致，近些年來隨著分子生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們對該病的認(rèn)識越來越深入。本文對該病的發(fā)病機制、臨床特征、診斷、隨訪管理進行了綜述。

1 發(fā)病機制

SDS為常染色體隱性遺傳性疾病，致病基因定位于染色體7q11的SBDS基因，SBDS基因轉(zhuǎn)錄本長1.6 kb，包含5個外顯子，編碼一個由250個氨基酸組成的高度保守的蛋白[4]。SBDS通過ELF1激活60S依賴性GTP水解，促使結(jié)合于核糖體60S亞基的eIF6釋放，使得核糖體40S和60S亞基相結(jié)合生成有功能的80S核糖體，SBDS基因突變導(dǎo)致核糖體成熟缺陷， 因此SDS是一種eIF6自60S核糖體亞基釋放和再循環(huán)障礙引起的人類核糖體病[5]。此外，SBDS基因?qū)撬杷柘导?xì)胞的分裂和分化、有絲分裂紡錘體的穩(wěn)定性及細(xì)胞微管穩(wěn)定性都起重要作用[6]。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 胰腺功能不全 臨床表現(xiàn)為消化吸收不良、腹瀉、脂肪瀉、生長遲緩，常見于嬰兒期，隨年齡增長，生長遲緩的表現(xiàn)日益突出，1歲時半數(shù)以上患者身高和體質(zhì)量低于同年齡同性別第三百分位數(shù)[7]。在出現(xiàn)營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收不良、腹瀉、脂肪瀉、生長遲緩等臨床表現(xiàn)之前，98%以上的患者有胰腺腺泡損傷[8]。胰腺病理示胰腺被廣泛脂肪組織代替，胰腺腺泡稀少甚至缺失，胰島及導(dǎo)管結(jié)構(gòu)正常；在影像學(xué)方面，計算機斷層掃描和磁共振成像常見胰腺脂肪化，胰腺體積可正常、增大或見胰腺萎縮；實驗室檢查表現(xiàn)為血淀粉酶、脂肪酶水平下降，72 h糞便脂肪含量增加及脂溶性維生素缺乏，血清胰蛋白酶原和異淀粉酶水平是診斷胰腺外分泌功能不全較為敏感的指標(biāo)，胰腺外分泌功能不全的癥狀可隨時間延長逐漸改善，到4歲時，約50%的患兒不再需要補充胰酶制劑[9]。

2.2 骨髓造血功能抑制 絕大多數(shù)患兒1歲以內(nèi)即出現(xiàn)不同程度的間斷性或持續(xù)性中性粒細(xì)胞減少，20%以間斷性粒細(xì)胞缺乏癥為首發(fā)表現(xiàn)[10]，容易反復(fù)發(fā)生病毒、細(xì)菌、真菌感染，重癥肺炎和敗血癥是SDS嬰幼兒期死亡的主要原因。正細(xì)胞正色素性貧血可見于約80%的患兒，常伴網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)減少及胎兒血紅蛋白升高，貧血常較輕，多無明顯癥狀，24%～88%的患兒可見血小板減少[11]。10%～65%患兒可進展至嚴(yán)重再生障礙性貧血等血液系統(tǒng)并發(fā)癥，SDS有髓系惡性轉(zhuǎn)化的高風(fēng)險，15%～20%的患者可并發(fā)骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)、急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)，是危及患兒生命的重要原因[12]。

2.3 骨骼發(fā)育異常 幾乎所有SDS患兒均表現(xiàn)為骨齡落后、身材矮小，長骨干骺端發(fā)育不良可見于40%～80%SDS患兒，與身材矮小關(guān)系密切，股骨頭最易累及，1歲后這些骨骼發(fā)育異常表現(xiàn)在X線平片較為明顯，如次級骨化中心延遲出現(xiàn)，干骺端增寬、不規(guī)則，胸廓發(fā)育異?？梢娪?0%～50%患兒，需與窒息性胸部發(fā)育不良進行鑒別，嚴(yán)重的胸廓發(fā)育不良可導(dǎo)致新生兒期呼吸衰竭而死亡[8,13]。此外，少數(shù)患兒可有多指、并指、斜指、脊柱側(cè)彎和后凸等骨骼畸形發(fā)生。SDS可表現(xiàn)為低骨密度甚至低轉(zhuǎn)化性骨質(zhì)疏松，脊柱壓縮性骨折等脆性骨折發(fā)生的風(fēng)險升高[9]。

2.4 肝病 SDS相關(guān)的肝臟病變大多數(shù)是無癥狀性的，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高和肝腫大，隨年齡增長可逐漸好轉(zhuǎn)。轉(zhuǎn)氨酶升高可見于57%～100%患兒，嬰兒期最為明顯，大多數(shù)表現(xiàn)為輕中度升高，少數(shù)可見重度升高，至5歲后基本恢復(fù)正常，所有患者的血膽紅素及GGT水平均正常，4%～62%兒童檢出肝腫大，可能與肝脂肪變性有關(guān)[14-15]。約半數(shù)SDS患者可有血膽汁酸水平升高，2～4歲時尤為明顯，而轉(zhuǎn)氨酶正常后的成人期輕度膽汁淤積可能反映了SDS患者肝臟代謝的異常[14]。

除肝腫大和轉(zhuǎn)氨酶升高外，SDS患兒可有抗平滑肌抗體或抗核抗體陽性、高丙種球蛋白血癥等類似自身免疫性肝炎的表現(xiàn)，但免疫抑制治療無效[16]。SDS肝損傷總體預(yù)后較好，但也有少數(shù)預(yù)后不良的病例，Camacho等[15]報告1例SDS合并肝硬化患兒，32月齡時肝活檢證實肝硬化，5歲時出現(xiàn)脾腫大、脾功能亢進，8歲時出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血等肝硬化失代償表現(xiàn)。SDS患者常有輕度肝損傷，若同時合并其他因素可能導(dǎo)致重癥肝病。Bucciol等[17]報道1例慢性維生素A中毒導(dǎo)致肝纖維化、門靜脈高壓及嚴(yán)重肝肺綜合征的SDS患兒，此外，SDS并巨細(xì)胞病毒感染相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征、膽汁淤積性肝衰竭也有報道[13]。

SDS患兒肝臟病理表現(xiàn)為不同程度的肝細(xì)胞脂肪變性和纖維化，伴或不伴炎癥細(xì)胞浸潤，肝脂肪變性可見大泡性脂肪變性、小泡性脂肪變性或混合性脂肪變性；匯管區(qū)或匯管區(qū)周圍肝細(xì)胞可見淋巴細(xì)胞或單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤，程度大多輕微，也可見纖維組織增生，大多數(shù)肝臟病變程度較輕，但假小葉形成等肝硬化的病例也有報道[15]。

2.5 其他 SDS除累及胰腺、骨髓、骨骼和肝臟外，也可累及心臟，法國一項研究[18]顯示10%的SDS患者合并心肌病、先天性心臟病等心臟病變，大多數(shù)經(jīng)治療可好轉(zhuǎn)；而死于擴張型心肌病和肺動脈高壓引起的心力衰竭的SDS患兒也有報道[19]。SDS患者可合并內(nèi)分泌功能異常，包括1型糖尿病、低血糖癥、生長激素缺乏、垂體功能減退和甲狀腺功能減退[20-21]。神經(jīng)認(rèn)知方面，北美的一項研究[22]報道32例納入研究的SDS患兒中有20%存在智力缺陷，而Perobelli等[23]通過對9例SDS患兒進行認(rèn)知功能評估和頭顱影像學(xué)分析得出其認(rèn)知損害與大腦灰白質(zhì)的彌漫性病變有關(guān)的結(jié)論。免疫功能異常包括血B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞減少，低水平IgG、IgA或IgM等[13]，SDS患兒感染細(xì)菌、真菌和病毒等多種病原的高風(fēng)險與中性粒細(xì)胞減少的程度并不相符可能與這些免疫功能的異常相關(guān)。

3 基因型

文獻[4]報道約90%SDS患者檢出SBDS基因突變，最常見的兩種突變類型是c.258+2T>C和c.183_184TA>CT，c.258+2T>C剪接突變使2號內(nèi)含子5′端剪切異常，mRNA發(fā)生移碼突變； c.183_184TA>CT無義突變導(dǎo)致氨基酸改變p.K62X，兩種突變均致氨基酸編碼提前終止，產(chǎn)生SBDS截短蛋白。幾乎所有檢出的SBDS基因異常包含二者之中的1個突變位點，此外，同一條染色體上可見這兩種突變同時存在，文獻[24-26]報道其他40余種少見的突變位點，其中， c.201A>G、c.141C>T、c.460-1G>A相對多見。

4 診斷

SDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括臨床診斷和分子診斷兩個方面[14]，臨床診斷：至少有1系血細(xì)胞減少(3個月內(nèi)至少檢出2次)，大多數(shù)是中性粒細(xì)胞減少(中性粒細(xì)胞<1.5×109/L)，也可是貧血或血小板減少(血紅蛋白低于相應(yīng)年齡段的正常值下限，血小板<150×109/L)；胰腺外分泌功能不全，與年齡相符的胰酶分泌減低。分子診斷：檢出SBDS基因已知的或預(yù)測為有害的致病變異。在基因檢測廣泛應(yīng)用之前，SDS經(jīng)典的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)需同時滿足胰腺外分泌功能不全和血液系統(tǒng)異常的證據(jù)。但是文獻[27-28]研究表明，SDS的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣并且隨時間的推移逐漸發(fā)展變化，就診時若缺乏中性粒細(xì)胞減少或胰腺功能不全等典型的臨床表現(xiàn)，有明確的基因檢測也足以支持SDS的診斷。

5 長期管理

SDS尚無特效的治療方法，主要是對癥治療。根據(jù)2011年國際SDS診療指南[11]，應(yīng)從消化系統(tǒng)、血液學(xué)、骨骼系統(tǒng)和生長發(fā)育、神經(jīng)發(fā)育等方面進行系統(tǒng)的監(jiān)測和管理。針對胰腺功能不全一般采取胰酶替代療法，指南推薦腸溶性胰酶制劑隨餐口服，整粒吞服或與溫牛奶、果汁混勻口服，初始劑量脂肪酶2000 U·kg-1·d-1，最大劑量10 000 U·kg-1·d-1，分3次口服，通常療效較好，腹瀉、脂肪瀉等癥狀可有所緩解。隨年齡增長，胰酶制劑的需求可能逐漸減少，因此需隨訪胰酶水平。英國一項研究[29]表明補充充足的胰酶制劑后仍有部分患兒有脂溶性維生素A、E的缺乏，在胰酶替代治療后1個月需檢測脂溶性維生素水平，并且每6～12個月隨訪1次，如有缺乏則需補充相應(yīng)的維生素。對于肝功能異常，一般不需特殊處理，但應(yīng)至少每年隨訪1次肝功能。

SDS患兒需3～6個月隨訪1次血常規(guī)，大多數(shù)患兒不需要使用粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)，G-CSF的長期應(yīng)用會增加SDS向MDS或AML轉(zhuǎn)化的風(fēng)險，故不推薦G-CSF的常規(guī)使用，持續(xù)的粒缺伴有反復(fù)的侵襲性細(xì)菌或真菌感染可給低劑量的 G-CSF。嚴(yán)重貧血或血小板減少者可輸注相應(yīng)的血制品支持治療，應(yīng)盡可能選擇γ-射線照射血制品。每1～3年進行1次骨髓形態(tài)學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)監(jiān)測，針對 MDS、AML或嚴(yán)重骨髓衰竭等血液系統(tǒng)并發(fā)癥的唯一有效治療是造血干細(xì)胞移植，但移植相關(guān)死亡率高，惡性血液病尤其是AML預(yù)后差， AML和MDS的3年總體生存率分別是11%、51%[30]。

SDS患兒在疾病診斷及其后應(yīng)至少每一年行生長發(fā)育的評估，測量身高、體質(zhì)量，經(jīng)補充胰酶制劑和脂溶性維生素后生長遲緩的情況可能因骨骼發(fā)育不良等而不能夠得到改善，必要時可行營養(yǎng)科咨詢；每五年拍攝四肢長骨X線片，除外骨骼發(fā)育的異常，骨質(zhì)疏松的患兒可補充維生素D滴劑和鈣劑以彌補飲食攝入的不足；神經(jīng)認(rèn)知上，在大腦發(fā)育成熟的關(guān)鍵年齡段，即6～8歲、11～13歲、15～17歲，需進行系統(tǒng)的神經(jīng)心理評估以得到及時的干預(yù)和指導(dǎo)。

6 總結(jié)

綜上所述，SDS是一種以胰腺外分泌功能不全和骨髓衰竭為主要表現(xiàn)的常染色體隱性遺傳病，可累及骨骼、肝臟、心臟等全身多個臟器，有向惡性血液病轉(zhuǎn)化的高風(fēng)險，出現(xiàn)血液系統(tǒng)并發(fā)癥者預(yù)后較差，中位生存年齡約35歲。早期診斷、早期治療、定期的隨訪和監(jiān)測是改善癥狀、提高生存質(zhì)量的關(guān)鍵。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明：李夢萍負(fù)責(zé)文章起草及修改；謝新寶負(fù)責(zé)對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱、指導(dǎo)和修改；王建設(shè)負(fù)責(zé)擬定寫作思路。