組合型非生物型人工肝治療成人慢加急性肝衰竭的研究進展

王 璐， 許文雄， 彭 亮

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院 感染科， 廣州 510635

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現(xiàn)的綜合征，可合并肝性腦病、電解質(zhì)紊亂、肝腎綜合征等并發(fā)癥，以及肝外器官功能衰竭[1]。ACLF病情進展迅速，短期病死率高[2-3]。目前治療方法主要包括內(nèi)科綜合治療、人工肝治療及肝移植術(shù)。人工肝支持系統(tǒng)(artificial liver support system,ALSS)是一套以血液凈化為基礎(chǔ)的治療方法，通過體外機械、理化和生物裝置，清除有害物質(zhì)，補充有益成分，穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境[4]。非生物型人工肝(non-bioartificial liver，NBAL)在臨床應(yīng)用廣泛，主要包括血漿置換(plasma exchange，PE)、血液透析(hemodialysis，HD)、血液濾過(hemofiltration，HF)、血液灌流(hemoperfusion，HP)、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(molecular adsorbent recirculating system，MARS)和普羅米修斯(Prometheus)等系統(tǒng)[5-6]。

東西方國家對于ACLF的定義和病因方面存在差異。我國ACLF主要病因是HBV；而在西方國家，酒精性肝病和丙型肝炎是ACLF的主要病因[2]。由于ACLF患者的病因、誘因復(fù)雜，病情嚴重程度不同，需要根據(jù)患者的疾病特點選擇適合的人工肝模式。NBAL的單一治療模式存在自身不足，而NBAL的聯(lián)合應(yīng)用可以做到優(yōu)勢互補，為肝衰竭患者提供“精準化”治療。其次，NBAL的聯(lián)合治療可以減少血漿用量，緩解臨床用血困難的難題[7]。因此，本文將重點闡述在新形勢下，臨床常用的組合型NBAL的應(yīng)用及其研究進展。

1 NBAL面臨的新形勢

1.1 NBAL的精準化治療 隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的迅猛發(fā)展與治療理念的革新，各個臨床領(lǐng)域都體現(xiàn)著“精準”的共同趨勢[8]。在精準醫(yī)學(xué)的背景下，如何實現(xiàn)人工肝治療策略最優(yōu)化是目前亟需解決的難點。目前NBAL組合方法主要包括序貫聯(lián)合治療和嵌合聯(lián)合治療兩種[9]。針對肝衰竭患者的疾病特點，選擇不同的NBAL組合模式[10]，例如：伴有明顯高膽紅素血癥時，可以選擇雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(double plasma molecular adsorption system，DPMAS)序貫PE治療，借助DPMAS的陰離子樹脂灌流器對膽紅素特異性的吸附作用，有效降低膽紅素；合并肝性腦病、肝腎綜合征、電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥時，可以選擇血漿透析濾過(plasma diafiltration，PDF)這種嵌合治療模式，連續(xù)性濾過透析可以清除水溶性小分子，糾正水、電解質(zhì)紊亂，維持酸堿平衡，同時串聯(lián)PE治療可為肝衰竭患者補充凝血因子和白蛋白等有益物質(zhì)。組合型NBAL的應(yīng)用將助力實現(xiàn)人工肝治療精準化，醫(yī)療耗費最小化，患者獲益最大化。

1.2 血漿緊張的現(xiàn)狀下組合型NBAL的探索 PE因其操作簡單、毒素清除廣泛等優(yōu)點，是臨床應(yīng)用最廣泛的NBAL。但PE治療過程中需要輸注大量新鮮冰凍血漿，容易引起患者過敏反應(yīng)，嚴重者還會造成過敏性休克[11]。目前我國臨床用血形勢嚴峻，不能完全滿足臨床用血需求，致使許多肝衰竭患者得不到及時有效的人工肝治療，耽誤了寶貴的救治時機[12]。近些年，以人血白蛋白為代表的血漿代替品在臨床應(yīng)用逐漸增多，但由于肝衰竭患者本身凝血功能較差，血漿替代品不含有凝血因子，大量輸入可能增加出血風險[13]。NBAL的聯(lián)合應(yīng)用，可以減少血漿用量，例如：DPMAS聯(lián)合半量PE或PDF等組合模式，血漿用量是常規(guī)PE治療量的一半，緩解了臨床用血緊張的難題。

2 NBAL的常見組合模式及臨床應(yīng)用

目前國內(nèi)以PE為基礎(chǔ)的NBAL組合模式最多見，例如：PE聯(lián)合HF、PD，PE聯(lián)合DPMAS等。李蘭娟院士團隊[14]開發(fā)的李氏NBAL在肝衰竭治療中占據(jù)重要地位，其模塊化集成了PE、HP及HF等各種凈化手段，實現(xiàn)各治療模式之間的優(yōu)勢互補，為肝衰竭患者提供個體化的治療方案。國外以MARS、Prometheus系統(tǒng)應(yīng)用為主。

2.1 PE聯(lián)合HD、HF PE主要清除血液中白蛋白結(jié)合毒素，對水溶性毒素清除效果差，這些水溶性毒素能夠通過血管壁分布在組織中，甚至可通過血腦屏障引起腦水腫。通過PE與HF、HD的一種或兩種聯(lián)合治療，可以增大毒素清除譜，緩解肝性腦病、肝腎綜合征、電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥[4]。PDF首先在日本開展應(yīng)用，是將PE與持續(xù)緩慢血液透析濾過相結(jié)合，可清除向血管內(nèi)移動較慢的物質(zhì)，以及小分子及中分子溶質(zhì)，維持水電解質(zhì)的平衡及血流動力學(xué)的穩(wěn)定[15]。國內(nèi)一項關(guān)于PDF治療HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭(hepatitis B virus related acute-on-chronic liver failure, HBV-ACLF)患者的隨機對照研究[16]發(fā)現(xiàn)，PDF治療可有效改善肝性腦病、凝血功能，降低總膽紅素、膽汁酸水平，適用于伴有肝腎綜合征、肝性腦病等并發(fā)癥的晚期HBV-ACLF患者。

PDF的治療時間目前仍存在爭議。肝衰竭患者一般狀況較差，常難以耐受PDF的長時間治療(6～12 h)[16]。國內(nèi)楊仙珊等[17]比較ACLF患者接受PDF治療4 h和6 h的臨床療效，發(fā)現(xiàn)兩組患者的總膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶下降幅度及治療后反彈幅度均無統(tǒng)計學(xué)差異，安全性相仿，因此推薦PDF治療4 h以增加患者耐受性。但對于伴有血流動力學(xué)不穩(wěn)定或合并多個臟器功能衰竭的肝衰竭患者，短時間PDF治療可能會加重病情。日本的研究[18]將PDF治療時間延長至24～48 h，即連續(xù)血漿透析濾過(continuous plasma diafiltration，CPDF)治療模式；發(fā)現(xiàn)急性肝衰竭患者接受CPDF治療5 d后的總膽紅素、凝血酶原時間、血肌酐和序貫性器官功能衰竭評分均得到改善，無嚴重不良事件發(fā)生。與PDF相比，CPDF可以有效改善肝衰竭晚期患者多臟器功能障礙，治療過程安全。目前CPDF治療ACLF患者的相關(guān)研究報道較少，未來需要更多的前瞻性研究證實其安全性和有效性。

2.2 PE聯(lián)合DPMAS DPMAS屬于HP的一種，是在膽紅素吸附柱的基礎(chǔ)上增加了一個吸附中大分子毒素的廣譜吸附柱，可以改善高膽紅素血癥，減輕炎癥反應(yīng)綜合征；同時治療過程不消耗血漿，無血液制品相關(guān)并發(fā)癥[19]。但DPMAS在吸附膽紅素和炎癥因子的同時，不可避免會引起白蛋白和凝血因子的丟失[20-21]。DPMAS聯(lián)合半量PE(1000 mL新鮮冰凍血漿)這種組合模式近期在國內(nèi)廣泛開展，兩種術(shù)式的組合可以增大治療效果，減少血漿用量，降低血制品相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。在肝衰竭不同時期介入DPMAS聯(lián)合PE治療的療效分析是當前的研究熱點。鐘珊等[22]研究發(fā)現(xiàn)ACLF早期患者行DPMAS聯(lián)合半量PE治療，與DPMAS聯(lián)合等量PE治療的有效性相當(83.7% vs 82.1%,P>0.05)，顯著高于單純PE治療(83.7% vs 55.6%,P<0.05))，同時可以節(jié)省一半血漿，可以作為早期肝衰竭患者的理想的人工肝治療模式。與上述鐘的研究結(jié)果不同，北京佑安醫(yī)院的研究[23]證實與單純PE相比，DPMAS聯(lián)合半量PE治療可以顯著提高中晚期HBV-ACLF患者的28 d生存率(57.4% vs 41.7%,P=0.043)，而對HBV-ACLF早期患者，兩種治療模式的療療效無顯著差異(72.2% vs 62.3%,P=0.832)。另一研究[24]比較了不同肝病基礎(chǔ)的HBV-ACLF患者接受DPMAS聯(lián)合PE治療后的療效，結(jié)果顯示A型(非肝硬化)、B型(代償期肝硬化)患者接受DPMAS聯(lián)合PE治療后肝功能的改善和90 d預(yù)后明顯優(yōu)于C型(失代償期肝硬化)患者; 因此建議對具有不同肝病基礎(chǔ)肝衰竭患者進行分層管理，A型和B型患者予以內(nèi)科治療聯(lián)合工肝治療，C型患者可以利用人工肝作為橋梁，盡早啟動肝移植治療。DPMAS聯(lián)合PE治療的先后順序主要包括DPMAS序貫PE和PE序貫DPAMS兩種組合模式。筆者認為先行DPMAS 后行PE 這種治療模式能改善DPMAS 對凝血功能和白蛋白水平的不良影響。

在肝衰竭早期，機體處于炎癥風暴期，肝臟解毒功能明顯降低，大量毒性物質(zhì)堆積于體內(nèi)[25]。DPMAS可以清除炎性介質(zhì)和相關(guān)細胞因子，糾正抗炎及促炎因子失衡，改善臨床癥狀，促進病情轉(zhuǎn)歸[26]。研究[27-29]報道DPMAS聯(lián)合PE治療有效清除肝衰竭患者血清炎癥因子(IL-2、TNFα、IL-4、IL-6、IL-10) ?，F(xiàn)有關(guān)于DPMAS聯(lián)合PE治療對炎癥因子的影響主要集中在常見的Th1/Th2型炎癥因子，暫無關(guān)于生長因子、損傷相關(guān)分子模式、內(nèi)毒素等報道，未來值得進一步深入探究。迄今，關(guān)于DPMAS聯(lián)合PE治療的研究多是單中心、小樣本、回顧性研究，循證醫(yī)學(xué)等級低，其短期療效尚存在爭議。本研究中心正在開展一項DPMAS序貫半量PE治療HBV-ACLF早中期患者的前瞻性、多中心的臨床研究，通過評估這種人工肝組合模式的安全性和有效性，以期為早中期HBV-ACLF患者制訂安全、有效、規(guī)范化的人工肝治療方案，指導(dǎo)臨床決策、造?；颊?。

2.3 MARS、Prometheus系統(tǒng) MARS主要基于白蛋白透析原理，同時結(jié)合HD和血液吸附的治療模式。目前MARS對于ACLF患者生存率改善方面仍存在爭議。歐洲一項大型隨機對照研究[30]發(fā)現(xiàn) MARS治療組的肌酐、總膽紅素下降程度和肝性腦病改善率顯著高于內(nèi)科組；但兩組患者28 d非肝移植生存率相當(60.7% vs 58.9%，P>0.05)。Gerth等[31]報道對于伴有多臟器功能衰竭的ACLF患者，MARS治療可以顯著提高7 d和14 d非肝移植生存率，因此對于這類“高?！被颊撸琈ARS可以成為肝臟恢復(fù)或肝移植的橋梁。一項納入16項隨機對照研究的Meta分析[32]表明，與內(nèi)科治療相比，MARS治療不能顯著改善ACLF患者的28 d和90 d總體生存率。

Prometheus系統(tǒng)是在MARS基礎(chǔ)上進行了改良與優(yōu)化，由成分血漿分離吸附系統(tǒng)以及高通量血液透析的體外肝臟解毒系統(tǒng)組成[33]。與MARS相比，Prometheus系統(tǒng)具有更高的清除毒素的作用，特別是與白蛋白緊密結(jié)合的毒素，而對血氨、膽汁酸的清除，兩者沒有顯著差異[34]。Prometheus系統(tǒng)可以有效的降低肝衰竭患者的顱內(nèi)壓，緩解肝性腦病，促進肝功能的恢復(fù)或橋接至肝移植[35]。研究[36]表明,與內(nèi)科治療相比，Prometheus系統(tǒng)并不能顯著提高肝衰竭患者的28 d和90 d生存率；同時由于治療費用昂貴及出血風險等，近些年在臨床應(yīng)用較少。

3 組合型NBAL在肝移植圍手術(shù)期的應(yīng)用

NBAL在肝移植圍手術(shù)期發(fā)揮著重要的“橋梁”作用。肝移植術(shù)前積極行NBAL治療，可以為肝衰竭患者等待肝源爭取更多時間，在一定程度上擴大了肝移植手術(shù)的指征[37]；對于肝移植術(shù)后發(fā)生排異反應(yīng)或移植肝無功能期的患者，盡早啟動NBAL治療可以改善其臨床預(yù)后[38]。PE聯(lián)合持續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過(continuous venous venous hemodialysis filtration，CVVHDF)組合模式在肝衰竭患者肝移植術(shù)前應(yīng)用較多。鄺永玲等[39]發(fā)現(xiàn)，在肝移植手術(shù)前予以PE聯(lián)合CVVHDF治療可以減輕內(nèi)毒素、炎癥因子等對肝細胞的繼發(fā)性損傷作用，改善患者的臨床癥狀和短期預(yù)后。另一項研究[40]發(fā)現(xiàn)合并Ⅲ～Ⅳ期肝性腦病的ACLF患者在行肝移植術(shù)前接受PE聯(lián)合大劑量CVVHDF治療，可以有效改善肝性腦病，降低總膽紅素、血肌酐、乳酸水平，為肝衰竭患者接受肝移植手術(shù)爭取更多時間。近期有學(xué)者[41]將DPMAS聯(lián)合小劑量PE治療模式應(yīng)用于肝移植圍手術(shù)期肝衰竭患者，經(jīng)過治療后患者臨床癥狀得到改善，總膽紅素、血氨水平顯著降低，但凝血功能無明顯改善。由于該研究患者樣本量較小，缺乏肝移植有效率及生存率方面結(jié)果，未來需要開展大樣本、高質(zhì)量的臨床研究證實該組合模式在肝移植圍手術(shù)期的安全性和有效性。

4 NBAL治療最佳時機的選擇

我國指南[1]推薦,符合條件的肝衰竭早、中期患者應(yīng)盡早啟動人工肝治療。但由于肝衰竭患者的誘因、并發(fā)癥及病情危重程度不同，導(dǎo)致該部分群體異質(zhì)性較大，需要更加精確的預(yù)測模型來評估人工肝治療介入的最佳時機。Du等[42]提出的PALS評分模型，用來預(yù)測以PE為基礎(chǔ)的組合型NBAL治療HBV-ACLF患者的90 d病死率。PALS評分系統(tǒng)主要由5個指標組成：肝硬化、總膽紅素、國際標準化比值、感染和肝性腦病；經(jīng)過人工肝治療后，PALS評分為0～2分、3～5分和6～9分患者的90 d 病死率分別為5.7%、44.8%和84.3%。得出結(jié)論，PALS評分為0～2分的肝衰竭患者更可能受益于人工肝治療。另一項研究[43]發(fā)現(xiàn)HBV-ACLF患者接受第1次DPMAS聯(lián)合PE治療前后總膽紅素水平的比值(residual percentage of total bilirubin，RPTB)是評估患者短期預(yù)后的獨立危險因素；同時將肝功能分級(CTP)評分與RPTB結(jié)合，可有效預(yù)測HBV-ACLF患者的90 d 病死率，分為預(yù)后良好組(<60%)、預(yù)后一般組(60%～80%)和預(yù)后不良組(>80%)。

其次，除了以肝衰竭的嚴重程度作為評判人工肝治療的時機外，更需重視ACLF發(fā)生的時相與發(fā)病機制。肝衰竭的“三重打擊”學(xué)說[25]證實在疾病發(fā)生的早期階段，機體以免疫損傷和缺血缺氧損傷為主，大量炎癥介質(zhì)釋放，引起機體的“炎癥風暴”和內(nèi)毒素血癥。因此，筆者認為應(yīng)將人工肝治療的“窗口”前移，即在肝衰竭重癥化傾向階段，積極應(yīng)用以DPMAS為基礎(chǔ)的組合型NBAL治療模式，糾正促炎因子和抑炎因子的失衡，阻止病情的進展，改善患者的臨床轉(zhuǎn)歸。目前，對于人工肝治療的最佳時機和治療獲益人群暫不明確，未來值得進一步研究來甄選出人工肝治療的獲益的“優(yōu)勢人群”。

5 小結(jié)與展望

隨著ALSS的不斷發(fā)展與創(chuàng)新，已成為救治肝衰竭患者的有效方法，組合型NBAL治療模式更是人工肝研究的熱點和未來發(fā)展趨勢。盡管組合型NBAL在國內(nèi)已取得很大的進展，但仍存在著以下問題：(1)NBAL治療肝衰竭患者的短期生存率和遠期生存率問題尚不明確?，F(xiàn)有的研究多是單中心、回顧性隊列研究，缺乏高證據(jù)級別的大型隨機對照臨床研究；其次對于對照組的選擇上仍存在爭議，是PE治療組還是內(nèi)科治療組更優(yōu)？(2)人工肝的個體化治療應(yīng)基于規(guī)范化治療。我國人工肝治療的現(xiàn)狀表現(xiàn)為治療方案參差不齊，在人工肝治療的模式、治療的頻率、療程以及治療開始和停止的時機上不盡相同。如何從“個體化”治療出發(fā)，發(fā)展建立一套系統(tǒng)化、規(guī)范化的診療體系？綜上，NBAL治療的發(fā)展是機遇與挑戰(zhàn)并存的，期待開展更多的高質(zhì)量大型隨機對照臨床研究及基礎(chǔ)研究，為臨床醫(yī)師提供更優(yōu)化的治療決策，為患者帶來更多的臨床獲益。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王璐負責課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；許文雄參與修改論文；彭亮負責擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。