急性胰腺炎繼發(fā)胰腺感染的危險因素及其時間分布

趙成思， 姚維杰， 袁 鵬， 王佐正

1 寧夏醫(yī)科大學(xué)， 銀川 750004； 2 寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 a.肝膽外科，b.重癥急性胰腺炎MDT團(tuán)隊(duì)， 銀川 750004

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，AP的發(fā)病率逐年增高，嚴(yán)重威脅人類的健康[1]。重癥急性胰腺炎的病死率據(jù)報道為15%～ 50%[2]。病死率取決于疾病的嚴(yán)重程度和病程，主要的致命并發(fā)癥是胰腺壞死性感染[3]。然而39%～57%的患者會發(fā)生胰腺感染[4]。因此抗感染治療顯得至關(guān)重要。由于在疾病早期難以取得感染證據(jù)，因此指南不推薦預(yù)防性使用抗生素[5]。倘若在疾病早期能夠有效識別誘發(fā)胰腺感染的危險因素并及時處理，同樣可以起到“抗感染”作用。本文以疾病發(fā)展時間軸為主線，梳理疾病發(fā)展過程中的重要時間點(diǎn)對AP繼發(fā)胰腺感染的危險因素作一綜述。

1 AP的病因及預(yù)后

AP的病因較多，且存在年齡、性別、地區(qū)的差異。膽石癥是我國AP的最主要病因，通常好發(fā)于中老年人，尤其女性更為常見。目前針對膽源性AP的診治指南已經(jīng)相對完善，因此該類型的AP通常預(yù)后較好[6]。酒精性胰腺炎是AP另一常見病因。酒精性AP至今仍然困擾著臨床醫(yī)師，其診斷過度依賴于患者主訴，使得早期診斷及對預(yù)后的判斷較難，更缺乏有效的處理措施[7]。高脂血癥未來可能成為AP的第二大病因，高脂血癥性AP呈現(xiàn)出年輕化、男性占比大、重癥化、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，由于發(fā)病機(jī)制不明確且缺乏相關(guān)的治療指南，高脂血癥性AP患者若不能得到及時有效的治療，預(yù)后往往較差[8]。另外還有高鈣血癥、藥物、病毒、醫(yī)源性等不常見病因。以上這些病因引發(fā)的胰腺炎大部分屬于輕度，具有自限性，而重癥胰腺炎若合并感染，則其病死率將大大提高。

2 以時間軸為主線，梳理AP繼發(fā)胰腺感染危險因素

2.1 AP發(fā)病第1天 AP發(fā)病第1天已經(jīng)存在繼發(fā)胰腺炎感染的危險因素，這些危險因素通常與患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)。臨床上可以通過各種評分系統(tǒng)及與疾病密切相關(guān)的并發(fā)癥(諸如低氧血癥、急性腎衰竭、低蛋白血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合征)進(jìn)行綜合判斷，以防止疾病破壞機(jī)體的免疫系統(tǒng)、增加腸道菌群移位的機(jī)會，從而改善疾病預(yù)后。

判斷依據(jù)一：各類評分，如BISAP、APACHEⅡ、Ranson、CTSI等評分系統(tǒng)，這些都是預(yù)測AP患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的方法[9]。APACHEⅡ評分可作為重癥AP患者預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)，而且與患者胰腺壞死的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。有研究[10]發(fā)現(xiàn)APACHE II評分≥11的患者發(fā)生胰腺炎感染的風(fēng)險更大。CTSI評分可以更直接的評估患者胰腺壞死程度，在一些研究中也發(fā)現(xiàn)，胰腺壞死尤其是大面積壞死的患者發(fā)生胰腺感染的風(fēng)險更高[11]。對于重癥胰腺炎合并胰腺壞死的患者應(yīng)予以關(guān)注，盡早取得感染證據(jù)，針對性使用抗生素以減少感染和后期并發(fā)癥發(fā)生。采用評分系統(tǒng)準(zhǔn)確的評估患者病情及感染風(fēng)險是治療前的重要步驟。

判斷依據(jù)二：低氧血癥，AP早期由于呼吸功能不全引起嚴(yán)重的低氧血癥, 機(jī)體缺氧促發(fā)大量毒性炎性介質(zhì)的釋放, 嚴(yán)重影響重癥胰腺炎的預(yù)后[12]。低氧血癥造成胰腺組織壞死，增加了胰腺感染的風(fēng)險[13]。此時應(yīng)該提高血氧濃度和飽和度以糾正酸中毒，必要時可予以輸血治療。但避免使用有創(chuàng)呼吸機(jī)，以免感染風(fēng)險進(jìn)一步增加。

判斷依據(jù)三：急性腎衰竭， AP相關(guān)腹水中的炎癥因子和毒性物質(zhì)經(jīng)腹膜吸收入血是誘發(fā)急性腎損傷的重要原因[14]，腹內(nèi)高壓同樣也可造成腎臟的缺血損傷[15]。急性腎損傷導(dǎo)致的免疫功能受損及腸黏膜屏障功能紊亂共同誘發(fā)了胰腺感染[16]。此時及時糾正休克，積極處理腹腔高壓及腹腔間隔室綜合征，清除毒素和炎癥介質(zhì)，都可以減少全身炎癥反應(yīng)并緩解腎功能不全，從而減少了發(fā)生感染的概率。

判斷依據(jù)四：低蛋白血癥，患者病程早期的高分解狀態(tài)造成的負(fù)氮平衡及血漿蛋白外滲至組織間隙都是造成低蛋白血癥的因素[17]。白蛋白是人體的主要免疫蛋白，血清白蛋白水平降低可導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降，從而降低患者的抗感染能力[18]。改善患者營養(yǎng)狀況，增加氨基酸攝入，減少蛋白質(zhì)分解，在提供營養(yǎng)支持的同時也降低了后期胰腺感染的風(fēng)險。

判斷依據(jù)五：全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，SIRS是AP常見并發(fā)癥。SIRS導(dǎo)致機(jī)體分解代謝和能量消耗急劇增加，機(jī)體儲備快速流失、酸堿調(diào)節(jié)失衡，進(jìn)而腸道等器官的結(jié)構(gòu)和功能受損，腸道運(yùn)動受損將引發(fā)腸道菌群的失調(diào)。腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致調(diào)節(jié)腸道免疫的短鏈脂肪酸產(chǎn)生減少，促使腸道菌群移位及炎癥因子釋放，加重胰腺繼發(fā)感染[19]。

2.2 AP發(fā)病第3天 AP發(fā)病第3天是外科干預(yù)[經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)]的時間節(jié)點(diǎn)，也是代謝持續(xù)紊亂的分割點(diǎn)，在此階段把握外科干預(yù)(ERCP)的指征，糾正患者代謝及內(nèi)分泌紊亂(持續(xù)高血糖等)可以減少這些因素帶來的胰腺感染風(fēng)險。

判斷依據(jù)一：ERCP是臨床上膽胰疾病診治的主要的手段之一，其具有創(chuàng)傷性小、時間短等優(yōu)勢[20-23]。膽源性AP合并膽管炎的患者，應(yīng)在入院后急診行ERCP。對于存在持續(xù)性膽道梗阻的患者手術(shù)時機(jī)可放寬至入院后72 h內(nèi)[24]。但有研究[25]表示，ERCP會引發(fā)局部(膽道、胰腺)及全身感染(血液)。多次操作、括約肌切開、支架置入、操作時間長等都是誘發(fā)感染的危險因素。ERCP的操作水平對于手術(shù)的效果和患者的預(yù)后具有較大影響，因此把握手術(shù)時機(jī)、熟練輕柔的操作可以降低ERCP帶來的感染風(fēng)險。

判斷依據(jù)二：高血糖狀態(tài)>3 d，持續(xù)性高血糖(>3 d)與患者發(fā)生SIRS具有相關(guān)性[26]。高血糖狀態(tài)下，IL、TNFα、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)等炎癥介質(zhì)水平明顯增高，而這些炎癥介質(zhì)與AP病情呈正相關(guān)[27]。因此持續(xù)高血糖狀態(tài)將增加后期胰腺繼發(fā)感染風(fēng)險。研究[28]表示，嚴(yán)格控制血糖在4.4～6.1 mmol/L可以將ICU患者的病死率從常規(guī)治療的8%降低到4.6% ，且明顯降低感染性并發(fā)癥發(fā)生率。AP患者常常合并高血糖，尤其是高脂血癥性AP，關(guān)注糖尿病及高血糖患者，及時有效控制血糖，在改善病情的同時，可以在一定程度上遏制炎癥反應(yīng)和降低感染風(fēng)險。

2.3 AP發(fā)病第5天 發(fā)病第5天存在胰腺繼發(fā)感染的危險因素主要與患者持續(xù)的器官功能障礙相關(guān)，包括胃腸功能障礙和呼吸功能障礙等。>5 d的胃腸功能障礙和呼吸機(jī)使用被認(rèn)為是此階段的主要危險因素，由于以上因素可能無法避免，但及時的干預(yù)和規(guī)范操作同樣可以改善患者預(yù)后。

判斷依據(jù)一：胃腸功能障礙>5 d，絕大多數(shù)AP患者伴有不同程度的胃腸功能障礙，多因全身性炎癥引發(fā)的胃腸黏膜供血、供氧不足損傷黏膜所致，常出現(xiàn)腹脹、腸麻痹等癥狀[29]。胃腸功能障礙持續(xù)不能恢復(fù)將增加腸道菌群移位概率, 提高了繼發(fā)感染的風(fēng)險[30]。早期(>48 h)啟動腸內(nèi)營養(yǎng)，同時采取改善腸道微循環(huán)、緩解腹痛、減輕腸道水腫、腸道減壓及清洗等干預(yù)措施可以促進(jìn)腸道功能恢復(fù)[31]，腸道功能恢復(fù)后盡早經(jīng)口進(jìn)食或給予腸內(nèi)營養(yǎng)是有效降低感染風(fēng)險的必要措施[32]。

判斷依據(jù)二：呼吸機(jī)使用時間>5 d，重癥AP患者若合并嚴(yán)重呼吸衰竭、低氧血癥，呼吸機(jī)的使用在所難免。氣管插管過程中將口腔及消化道等內(nèi)源性定植菌帶入下呼吸道，而氣管抽吸、氣管支氣管鏡檢查等操作又將外源性病原菌帶入下呼吸道[33]，一旦突破免疫防御系統(tǒng)、打破肺內(nèi)微生物群的穩(wěn)態(tài)平衡就會導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎[34]。因此，嚴(yán)格執(zhí)行無菌護(hù)理操作，保持病房內(nèi)環(huán)境潔凈，限制人員流動，可以有效降低感染風(fēng)險。

2.4 AP發(fā)病第7天 臨床上大部分輕、中度患者在治療1周后基本已經(jīng)痊愈出院。但重癥胰腺炎患者因?yàn)槌：喜⒊掷m(xù)的器官功能衰竭，將面臨更多感染風(fēng)險，其中亦包括長期輸液治療帶來的相關(guān)風(fēng)險。如果在此階段可以有效阻止病情進(jìn)展，對于改善重癥胰腺炎患者的預(yù)后具有重要作用。

判斷依據(jù)一：中心靜脈置管>7 d。中心靜脈置管>7 d，將增加重癥AP患者發(fā)生胰腺感染的概率[35]。中心靜脈導(dǎo)管感染是長期腸外營養(yǎng)的嚴(yán)重并發(fā)癥，導(dǎo)管感染已占院內(nèi)血源感染的90%以上。因此置管、輸液、敷料更換以及營養(yǎng)液配制等過程中均要嚴(yán)格遵循無菌原則，以減少操作所帶來的污染[36]。

判斷依據(jù)二：持續(xù)器官功能衰竭>7 d。我國相關(guān)研究[37]報道，器官功能衰竭持續(xù)時間與胰周感染發(fā)病率存在明顯相關(guān)性, 器官功能衰竭時間>7 d的患者繼發(fā)胰周感染的風(fēng)險是器官功能衰竭時間>48 h患者的7.47倍。器官功能衰竭持續(xù)時間與胰腺及胰周感染的發(fā)生率呈正相關(guān)，及時處理并發(fā)癥，阻止病情進(jìn)展，多學(xué)科聯(lián)合全面、整體治療均有助于快速逆轉(zhuǎn)病情。

2.5 AP發(fā)病第15天 胰腺感染通常發(fā)生在AP發(fā)病2周之后，因此這個時期是感染的高發(fā)階段。此階段的患者病情較重，兼長期“外在因素”的干預(yù)，使腸道菌群紊亂及移位的概率大大增加。以上干預(yù)措施中，以長期禁食和預(yù)防性使用抗生素最為常見。

判斷依據(jù)一：禁食>15 d。禁食可以減輕胰腺負(fù)擔(dān)，但長期禁食可能引起腸道黏膜血管萎縮，促進(jìn)細(xì)菌滋生，減少免疫球蛋白A的分泌[38]。早期進(jìn)食對胃腸道有營養(yǎng)作用，可以改善腸黏膜微循環(huán)狀態(tài)并直接促進(jìn)胃腸道運(yùn)動，有利于減輕腸道菌群紊亂的發(fā)生[8]。因此，患者一旦胃腸道功能恢復(fù)均應(yīng)盡早進(jìn)食，可能有助于降低腸道細(xì)菌移位及繼發(fā)感染的發(fā)生。但過早進(jìn)食可能會觸發(fā)吞咽反射、改變胃腸道黏膜張力，造成液體積聚引發(fā)腹痛，因此選擇早期進(jìn)食的時機(jī)尤為關(guān)鍵[39]。

判斷依據(jù)二：預(yù)防性抗生素>15 d。研究發(fā)現(xiàn)抗生素使用種類超過3種、廣譜抗生素使用時間>2周，均會增加重癥胰腺炎患者真菌感染的機(jī)會。長時間預(yù)防性使用廣譜抗生素會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)、腸道真菌擴(kuò)增及增加真菌感染風(fēng)險[40]。因此，對于無感染證據(jù)的AP，不推薦預(yù)防性使用抗菌藥物。對于可疑或確診的胰腺(胰周)或胰外感染的患者，可經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素，并盡快進(jìn)行體液培養(yǎng)，根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整抗菌藥物使用[41]。我國重癥AP預(yù)防性使用抗生素比例>70%[42]，規(guī)范的治療方案和抗生素的合理使用不僅可以減少患者的花費(fèi)，亦可以降低感染概率。

3 結(jié)語與展望

AP繼發(fā)胰腺感染的危險因素存在于病程始終，影響因素概括起來分為“內(nèi)在因素”和“外在因素”。其中，內(nèi)在因素主要是反應(yīng)患者病情嚴(yán)重程度的各種評分、指標(biāo)以及嚴(yán)重并發(fā)癥，因此需要臨床醫(yī)生在診治過程中，不僅對病情要有評估的能力，而且需要及時識別并發(fā)癥并進(jìn)行有效處理。鑒于以上內(nèi)在因素主要是通過影響免疫系統(tǒng)、增加腸道菌群移位進(jìn)而引發(fā)繼發(fā)感染，因此，在早期采取有效干預(yù)措施，阻止或減少腸道菌群移位對“抗感染”治療無疑有事半功倍之效；外在因素主要是醫(yī)源性干預(yù)措施，包括外科治療(ERCP、穿刺)、呼吸機(jī)使用、長期禁食、預(yù)防性使用抗生素等。因此在治療上應(yīng)遵循規(guī)范化、個體化，整體性、全面性的理念，同時嚴(yán)格把握各項(xiàng)操作技術(shù)和用藥時間、指征及規(guī)范性，可以有效減少以上外在因素引發(fā)的感染風(fēng)險。部分研究[43]認(rèn)為在AP早期，與疾病相關(guān)的感染就已經(jīng)發(fā)生，如何對其進(jìn)行早期識別并治療對改善疾病預(yù)后具有長遠(yuǎn)意義。因此，在今后的研究中不僅要關(guān)注AP患者發(fā)生感染的時間、指征，亦應(yīng)該把積極預(yù)防感染作為“抗感染”的首要任務(wù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：趙成思、姚維杰等負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；袁鵬參與收集文獻(xiàn)，修改論文；王佐正、姚維杰負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。