肝細(xì)胞癌治療方式對(duì)門靜脈壓力的影響

陳博文， 程家敏， 張林枝,3， 雷 進(jìn),4，高小強(qiáng),4， 陸蔭英，5

1 北京大學(xué)三〇二臨床醫(yī)學(xué)院， 北京 100039； 2 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 肝病醫(yī)學(xué)部，北京 100039； 3 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院， 天津 300060； 4 貴州醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院，貴陽(yáng) 550004；5 深圳大學(xué)生命與海洋科學(xué)學(xué)院， 廣東省表觀遺傳學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 深圳 518055

門靜脈高壓是一組由于門靜脈系統(tǒng)壓力升高引起的臨床綜合征，是肝硬化常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為脾腫大、脾功能亢進(jìn)、腹水，嚴(yán)重者將發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血及肝性腦病[1]。同時(shí)，肝硬化又是肝細(xì)胞癌(以下簡(jiǎn)稱肝癌)的主要病因之一。據(jù)報(bào)道[2]，我國(guó)絕大多數(shù)肝癌患者合并有肝硬化，15%～20%肝癌患者合并有不同程度的門靜脈高壓。既往研究已經(jīng)證實(shí)了門靜脈高壓可增加肝硬化患者并發(fā)肝癌的風(fēng)險(xiǎn)[3]、影響肝癌的預(yù)后[4]，而且肝癌本身也可以加劇門靜脈高壓[2]。但肝癌的不同治療方案對(duì)門靜脈壓力的影響及診療建議，目前尚未形成共識(shí)。本文系統(tǒng)匯總肝癌相關(guān)治療對(duì)門靜脈高壓及相關(guān)并發(fā)癥的影響，為肝癌合并肝硬化門靜脈高壓患者的治療決策提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 肝切除術(shù)對(duì)門靜脈壓力的影響

肝切除術(shù)是根治早期肝癌的一線方案之一[5]。合并門靜脈高壓的早期肝癌患者接受肝切除術(shù)，其預(yù)后較門靜脈壓力正?；颊卟頪6-7]。作為一項(xiàng)有創(chuàng)干預(yù)，肝切除術(shù)后門靜脈壓力升高現(xiàn)象已經(jīng)在既往臨床研究[8]中得以報(bào)道。同時(shí)，有研究[8-9]發(fā)現(xiàn)，術(shù)后門靜脈壓力升高的程度與術(shù)前肝硬化程度、肝切除范圍呈正相關(guān)。外科切除所致的肝竇數(shù)量減少被廣泛認(rèn)為是外科手術(shù)導(dǎo)致門靜脈壓力升高的重要原因[10]。

外科切除術(shù)后門靜脈壓力升高可以作為預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥的指標(biāo)。Carrapita等[11]前瞻性觀察30例接受外科手術(shù)切除的肝癌患者發(fā)現(xiàn)，術(shù)后門靜脈壓力升高與術(shù)后出血、術(shù)后肝衰竭顯著相關(guān)。同時(shí)，術(shù)后門靜脈壓力升高2 mmHg是不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

合并門靜脈高壓是否是早期肝癌患者手術(shù)切除的禁忌證，目前仍然沒(méi)有定論。近年來(lái)隨著腹腔鏡技術(shù)的成熟，腹腔鏡下外科手術(shù)切除的安全性和有效性已被證實(shí)，但嚴(yán)格的術(shù)前評(píng)估是必要的[12]。此外，針對(duì)術(shù)后出現(xiàn)的門靜脈壓力升高以及相關(guān)不良事件的防控，近年來(lái)也有一定研究進(jìn)展。特利加壓素已經(jīng)被證實(shí)可降低肝切除術(shù)后門靜脈壓力的升高程度[13-14]。目前關(guān)于生長(zhǎng)抑素控制肝癌肝切除術(shù)后腹水等門靜脈壓力增高并發(fā)癥的臨床研究仍在進(jìn)行?？梢灶A(yù)見(jiàn)的是，隨著圍手術(shù)期管理、術(shù)后并發(fā)癥早期干預(yù)和護(hù)理水平的提高，未來(lái)肝切除術(shù)適應(yīng)證將進(jìn)一步擴(kuò)大，使得合并門靜脈高壓的早期肝癌患者更有機(jī)會(huì)接受手術(shù)治療。

2 局部消融對(duì)門靜脈壓力的影響

肝癌局部消融主要包括熱消融(射頻消融、微波消融)、冷凍消融、無(wú)水酒精注射等[15]。鑒于其創(chuàng)傷小，療效確切，消融技術(shù)在肝硬化伴肝癌患者中廣泛應(yīng)用。合并門靜脈高壓同樣可能降低局部消融的遠(yuǎn)期療效[16]。與肝切除術(shù)類似，實(shí)施局部消融也存在肝竇損傷、肝血管減少、肝內(nèi)局部灌注壓增大等可能導(dǎo)致門靜脈壓力升高的因素。但目前的研究尚未發(fā)現(xiàn)局部消融對(duì)門靜脈壓力的影響。Lee等[17]在一項(xiàng)回顧性研究中納入了24例合并肝硬化的早期肝癌患者，評(píng)估多次射頻消融后患者肝功能及門靜脈壓力參數(shù)變化情況，結(jié)果顯示，反復(fù)消融術(shù)后，門靜脈壓力參數(shù)無(wú)顯著變化。這似乎提示反復(fù)射頻消融并不對(duì)門靜脈壓力產(chǎn)生負(fù)面影響。但鑒于極為有限的樣本量、樣本代表性不佳(包括未充分考慮到患者病情特點(diǎn)、腫瘤解剖學(xué)位置、血管侵犯情況等)以及對(duì)消融術(shù)的療效評(píng)價(jià)欠缺，反復(fù)射頻消融是否會(huì)對(duì)門靜脈壓力產(chǎn)生一定影響，還有待進(jìn)一步探討。此外，微波消融、冷凍消融對(duì)門靜脈壓力的影響暫無(wú)臨床數(shù)據(jù)支持，還有待進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)和挖掘。

3 局部栓塞對(duì)門靜脈壓力的影響

肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是肝癌患者局部介入治療的一種術(shù)式。術(shù)前合并門靜脈高壓是TACE術(shù)后發(fā)生肝衰竭的一大危險(xiǎn)因素[18]。但與反復(fù)射頻消融不同，反復(fù)TACE治療可能會(huì)導(dǎo)致門靜脈壓力升高。Scheiner等[19]評(píng)估28例早中期肝癌患者TACE術(shù)后門靜脈血流動(dòng)力學(xué)的變化，在12例術(shù)后6個(gè)月得以有效隨訪的病例中，門靜脈壓力較基線顯著性升高(P=0.007)。同時(shí)門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥僅發(fā)生于臨床顯著門靜脈高壓患者(定義為肝靜脈壓力測(cè)定值≥10 mmHg)，這些并發(fā)癥包括腹水、消化道出血、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病。但此項(xiàng)觀察結(jié)果還需要大樣本隊(duì)列研究進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。TACE誘導(dǎo)的門靜脈壓力升高的機(jī)制有兩種解釋：一方面TACE栓塞腫瘤血管后肝內(nèi)正常血管血流量增多，門靜脈壓力隨之升高。另一方面，TACE誘導(dǎo)局部組織缺氧，導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子升高從而反射性引起血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)分泌增加促使肝內(nèi)血管生成、血管舒張以及肝內(nèi)血容量增加[19-20]。在真實(shí)世界中，TACE常常聯(lián)合全身治療用于中晚期肝癌患者。聯(lián)合治療背景下，TACE以及反復(fù)TACE是否會(huì)增加門靜脈壓力還有待研究。此外，肝動(dòng)脈栓塞術(shù)以及肝動(dòng)脈灌注化療對(duì)門靜脈壓力的影響尚未見(jiàn)報(bào)道。

4 全身化療對(duì)門靜脈壓力的影響

系統(tǒng)性全身化療是晚期肝癌的傳統(tǒng)治療方式，奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶是最主要的化療藥物。奧沙利鉑全身化療可以通過(guò)增加肝竇內(nèi)皮通透性、增加抗氧化劑的消耗、誘導(dǎo)局部慢性缺氧等多種途徑損傷肝竇，繼而間接誘發(fā)門靜脈壓力升高[21]。

5-氟尿嘧啶對(duì)門靜脈高壓的影響目前尚不明確。但有報(bào)道[22]指出，對(duì)于合并有門靜脈癌栓的肝癌患者，聯(lián)用5-氟尿嘧啶、干擾素可以增加放療的有效性，同時(shí)減少門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥。5-氟尿嘧啶在門靜脈高壓發(fā)生和進(jìn)展中的作用，及其在治療合并門靜脈高壓的肝癌患者療效方面的作用還有待確定。

5 靶向藥物治療對(duì)門靜脈壓力的影響

酪氨酸激酶抑制劑是一類抑制酪氨酸激酶活性的化合物，被廣泛用于中晚期腫瘤的治療。用于治療中晚期肝癌的酪氨酸激酶抑制劑包括索拉非尼、侖伐替尼以及瑞戈非尼。VEGF受體1-3是索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼共同的作用位點(diǎn)，但三者對(duì)門靜脈壓力的影響不盡相同[23]。

5.1 索拉非尼對(duì)門靜脈壓力的影響 索拉非尼是最早獲批用于中晚期肝癌的酪氨酸激酶抑制劑藥物[24]，同時(shí)也是第一款可以顯著降低門靜脈壓力的靶向藥物。索拉非尼降低門靜脈壓力已經(jīng)在多項(xiàng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究中得到證實(shí)。高動(dòng)力內(nèi)臟循環(huán)是肝硬化患者維持和加劇門靜脈高壓的重要病理生理原因。而索拉非尼可以通過(guò)調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞激酶的活性、促進(jìn)舒血管物質(zhì)的合成、抑制肝星狀細(xì)胞的活化、減少新生血管的生成等機(jī)制大幅降低門靜脈血流量，改善門靜脈側(cè)支循環(huán)，同時(shí)降低門靜脈充血指數(shù)，從而降低門靜脈壓力[25-26]。

5.2 侖伐替尼對(duì)門靜脈壓力的影響 侖伐替尼是第2款獲批用于中晚期肝癌的一線靶向藥物[24]。但與索拉非尼相反，肝癌患者在應(yīng)用侖伐替尼后早期即可顯著增加門靜脈壓力，具體表現(xiàn)為血氨升高、門靜脈充血指數(shù)升高[27-28]。造成侖伐替尼與索拉非尼在門靜脈高壓方面截然相反的結(jié)局，原因可能在于侖伐替尼獨(dú)特的抗成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)。FGF19和FGF21可促進(jìn)肝再生和維持肝臟代謝，侖伐替尼靶向FGFR，可能會(huì)影響潛在的肝臟疾病并促進(jìn)門靜脈高壓[29]。同時(shí)，血小板源性生長(zhǎng)因子、VEGF以及FGF是維持正常門靜脈血流的重要分子。侖伐替尼同時(shí)靶向VEGF受體、血小板源性生長(zhǎng)因子受體、FGFR，導(dǎo)致內(nèi)源性舒血管物質(zhì)分泌不足，門靜脈血流灌注不足，肝星狀細(xì)胞繼發(fā)收縮，通過(guò)縮小肝內(nèi)血管內(nèi)徑，增加門靜脈阻力，以維持正常的門靜脈血流灌注，門靜脈壓力因此將顯著增加[27]。總之，雖然侖伐替尼多靶點(diǎn)作用使其發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤活性，但鑒于其影響肝竇內(nèi)皮、肝星狀細(xì)胞的正常代謝，用藥后的門靜脈壓力升高問(wèn)題不容忽視。

5.3 瑞戈非尼對(duì)門靜脈壓力的影響 瑞戈非尼是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的用于二線治療中晚期肝癌的靶向藥物[24]。Uschner等[30]在不同的小鼠和大鼠肝硬化模型中應(yīng)用瑞戈非尼急性(靜脈注射)或慢性(灌胃喂養(yǎng))治療后，評(píng)估纖維化(體內(nèi)和體外)、炎癥、肝損傷(轉(zhuǎn)氨酶)、血管生成(matrigel培育)以及體內(nèi)全身和門靜脈血流動(dòng)力學(xué)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，持續(xù)給藥或靜脈注射瑞戈非尼均可顯著降低門靜脈壓力；用藥早期即可降低門靜脈壓力并可持續(xù)長(zhǎng)久。上述表現(xiàn)可能與瑞戈非尼強(qiáng)大的抗血管生成活性及其肝毒性低相關(guān)。但瑞戈非尼在合并門靜脈高壓的肝癌患者中對(duì)門靜脈高壓的實(shí)際影響還需要真實(shí)世界臨床研究數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證。

5.4 其他靶向藥物對(duì)門靜脈壓力的影響 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(A+T方案)是另一款獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于一線治療中晚期肝癌的聯(lián)合治療方案[24]。在A+T方案上市研究[31]中，報(bào)道的可能與門靜脈壓力升高相關(guān)的并發(fā)癥和發(fā)生率分別為：腹水(7%)、食管靜脈曲張破裂出血(2.4%) 。多納非尼和阿帕替尼是我國(guó)原發(fā)性肝癌診療指南(2022版)[32]推薦用于中晚期肝癌的一、二線全身治療藥物。目前僅在3項(xiàng)阿帕替尼相關(guān)隊(duì)列隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[33-35]中各報(bào)道了1例消化道出血的不良事件。另外一項(xiàng)安羅替尼治療中晚期肝癌的隊(duì)列研究[36]報(bào)道了13例(26%)用藥后消化道出血的不良事件。但上述研究結(jié)果均以不良事件的形式出現(xiàn)，很難鑒別腹水、出血原因是藥物作用導(dǎo)致門靜脈高壓引起，還是由于原發(fā)疾病惡化或是其他原因引起。關(guān)于多納非尼、阿帕替尼、安羅替尼以及A+T方案對(duì)門靜脈壓力的影響，還需要未來(lái)更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和真實(shí)世界研究加以證實(shí)。

6 小結(jié)

門靜脈高壓常伴隨或并發(fā)于肝癌中。肝癌治療對(duì)門靜脈壓力的影響尚未達(dá)成共識(shí)。目前的研究已經(jīng)證實(shí)外科切除可引起門靜脈壓力升高，而同為肝癌的早期治療方式，微波消融以及射頻消融方案與外科切除相比不僅在5年生存率方面無(wú)顯著差異[37]，而且對(duì)門靜脈壓力未見(jiàn)任何影響。因此，對(duì)于合并嚴(yán)重門靜脈高壓的早期肝癌患者，更推薦較為安全的局部消融治療。另一種常用的局部治療方式TACE也常常引起門靜脈壓力升高，因此需要多次TACE治療的患者也需謹(jǐn)慎。中晚期肝癌的系統(tǒng)治療近年來(lái)取得突破性進(jìn)展，除化療外，出現(xiàn)了很多靶向藥物、免疫治療和各種聯(lián)合治療方案，其對(duì)合并門靜脈高壓的肝癌患者的治療優(yōu)先權(quán)目前尚無(wú)定論。索拉非尼、瑞戈非尼用藥后可以顯著降低門靜脈壓力，而接受奧沙利鉑化療、侖伐替尼治療將加重門靜脈高壓。對(duì)于合并有嚴(yán)重門靜脈高壓的中晚期肝癌患者在選擇系統(tǒng)治療時(shí)，應(yīng)優(yōu)先選用索拉非尼為主的一線治療方案。侖伐替尼在這類患者的應(yīng)用需要審慎。對(duì)于一線治療失敗同時(shí)合并門靜脈高壓的患者，瑞戈非尼是一項(xiàng)更為安全可靠的替代選擇。其他抗肝癌系統(tǒng)治療方式對(duì)門靜脈壓力的影響尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳博文負(fù)責(zé)文獻(xiàn)調(diào)研、論文撰寫；程家敏負(fù)責(zé)擬定撰寫思路；張林枝、雷進(jìn)、高小強(qiáng)負(fù)責(zé)修改完善論文；陸蔭英負(fù)責(zé)指導(dǎo)文章寫作并最終定稿。