抗肝纖維化中藥治療對肝硬化并發(fā)腸系膜上靜脈栓塞患者預后的影響

馮 穎， 時 克， 張曉華， 楊 莉， 王憲波

首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合中心， 北京 100015

腸系膜上靜脈栓塞(superior mensenteric venous thrombosis, SMVT)占全部腸系膜血管缺血性疾患的5%～10%[1]，多為慢性隱匿起病。但隨著本病進入進展期，腸管缺血進一步加重，容易出現(xiàn)腸壁水腫、滲出，繼發(fā)腹膜炎及嚴重感染等，危及生命[2-3]。肝硬化患者由于凝血功能異常、免疫力低下、長期應用利尿劑等，屬于SMVT的高危人群，且一旦發(fā)生SMVT，又存在感染難以控制、抗血栓和手術(shù)治療的諸多禁忌，單純使用西藥治療預后較差[4]。因此，在治療原發(fā)疾病的基礎上積極進行抗肝纖維化治療，對減少包括SMVT等并發(fā)癥、降低患者死亡風險尤為重要。但是，目前尚無經(jīng)過臨床有效驗證的抗纖維化西藥，而抗肝纖維化治療是中醫(yī)的優(yōu)勢和特色。中華醫(yī)學會肝病學分會《肝硬化診治指南》[5]指出，目前常用的抗肝纖維化藥物包括安絡化纖丸、扶正化瘀膠囊、復方鱉甲軟肝片等，其方藥組成均體現(xiàn)了扶正祛邪、標本兼治的原則，辨證施治臨床效果更為顯著；同時，大量的臨床和實驗證據(jù)[6-9]表明，抗肝纖維化治療能改善肝硬化患者預后，降低腹水、上消化道出血等并發(fā)癥發(fā)生率，其中含有的活血化瘀成分如丹參、川芎、黃芪、莪術(shù)等在抗血栓、抗凝血等方面也具有顯著的療效。既往研究[10-13]表明，聯(lián)合此類藥物治療在防治門靜脈、下肢深靜脈、肺及腦血栓方面優(yōu)于單純的西醫(yī)抗凝治療，但對肝硬化并發(fā)SMVT作用尚不明確。因此，本文通過回顧性分析肝硬化合并SMVT患者的臨床治療情況，探討抗肝纖維化中藥治療對此類患者預后的影響，并為中醫(yī)藥改善肝硬化合并SMVT患者的預后提供臨床支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2017年1月—2020年6月在本院住院治療的肝硬化合并SMVT的確診患者臨床資料，按照治療方法分為中藥組和對照組。診斷標準：肝硬化診斷符合2019年《肝硬化診治指南》[5]；腸系膜上靜脈血栓的診斷按照行業(yè)標準執(zhí)行[14]，即：患者均行CT血管造影或減影血管造影檢查，并由兩名影像學醫(yī)師單獨閱片，診斷結(jié)果經(jīng)協(xié)商達成統(tǒng)一。兩名影像學醫(yī)師均為副主任醫(yī)師以上職稱，從事醫(yī)學影像技術(shù)工作≥5年。納入標準：確診為肝硬化且具備以下其中1項，(1)腹部CT血管造影提示腸系膜靜脈伴或不伴門靜脈內(nèi)特異性充盈缺損；(2)減影血管造影提示腸系膜靜脈伴或不伴門靜脈充盈缺損；(3)曾行外科手術(shù)，術(shù)中探查證實腸系膜靜脈可見血栓；(4)術(shù)后病理證實腸系膜上靜脈內(nèi)可見血栓形成。排除標準：(1)癌性栓塞；(2)孤立的腸系膜下靜脈血栓形成；(3)腸系膜動脈閉塞或血栓形成；(4)主動脈夾層；(5)繼發(fā)于腸扭轉(zhuǎn)或機械性腸梗阻者。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 入組患者均針對原發(fā)疾病進行常規(guī)治療；乙型肝炎或丙型肝炎患者按照《肝硬化診治指南》[5]推薦方案進行標準的抗病毒治療；所有患者均給予戒酒、營養(yǎng)支持、保肝、利尿等治療；存在感染者，同時給予三代頭孢類或喹諾酮類抗菌藥物治療。同時，經(jīng)血管外科評估，有必要進行抗血栓治療者，均按照《2021中國靜脈血栓栓塞癥防治抗凝藥物的選用與藥學監(jiān)護指南》[15]進行標準西醫(yī)抗血栓方案治療，包括根據(jù)患者情況選用不同劑量的皮下注射低分子肝素、口服華法林、利伐沙班等，總體上凝血功能維持在1.5

1.2.2 觀察指標與方法 (1)安全性評價：觀察患者口服中藥后是否出現(xiàn)乏力、惡心、胃部不適等藥品說明書中描述的不良反應。(2)療效性指標：評價兩組患者總生存期、按肝功能Child-Pugh分級或按服用不同種類中藥分類后，各亞組間總生存期的差異。生存期定義為患者初次診斷為SMVT之日至死亡的時間范圍。 從住院病歷中查閱并記錄住院患者性別、年齡、飲酒史、肝硬化原因、入院癥狀及體征、慢性基礎疾病、是否存在門靜脈栓塞、是否行脾切除術(shù)等，統(tǒng)計相關(guān)實驗室指標并計算Child-Pugh分級和MELD評分。實驗室檢查結(jié)果均來源于入院48 h內(nèi)首次血檢報告。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入231例肝硬化合并SMVT患者，其中中藥組114例，對照組117例。男173例，女58例；年齡37～84歲，平均(57.59±11.42)歲。兩組患者在飲酒史、基礎疾病、入院癥狀、脾切除術(shù)史、門靜脈栓塞及血常規(guī)、肝腎功能、Child-Pugh分級和MELD評分等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表1)。中藥組有2例患者空腹服用中藥后出現(xiàn)胃部不適，改為餐后服藥，癥狀明顯改善，未發(fā)現(xiàn)說明書上提示的其他不良反應。由于發(fā)生不良反應的例數(shù)較少，故未行統(tǒng)計學分析。

表1 231例入組患者的基線情況

2.2 影響患者預后的單因素和多因素Cox回歸分析 單因素Cox回歸分析顯示，年齡、中藥、WBC、AST、TBil、CRP、Child-Pugh分級、MELD評分是患者死亡的影響因素(P值均<0.05)(表2)。將單因素分析中有統(tǒng)計學差異的指標納入多因素Cox分析，結(jié)果顯示年齡、 CRP是患者死亡的獨立危險因素，而中藥是患者死亡的保護性因素(P值均<0.05)(表2)。

表2 影響肝硬化合并SMVT患者預后的單因素及多因素Cox回歸分析

2.3 兩組患者生存率及基于Child-Pugh評分的分層分析 通過生存曲線分析發(fā)現(xiàn)，抗肝纖維化中藥組生存率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(95.6% vs 81.2%，χ2=17.032，P<0.000 1)(圖1a)。在Child-Pugh A級患者中，對照組出現(xiàn)3例死亡患者，中藥組發(fā)生0例 (生存率：66.7% vs 100%，χ2=4.003，P=0.045)(圖1b); 在Child-Pugh B級患者中，對照組出現(xiàn)14例死亡患者，中藥組發(fā)生3例 (生存率：85.1% vs 96.7%，χ2=10.788，P=0.002)(圖1c); 在Child-Pugh C級患者中，對照組出現(xiàn)5例死亡患者，中藥組發(fā)生2例 (生存率：64.3% vs 77.8%，χ2=3.054，P=0.081)(圖1d)。

2.4 3種抗肝纖維化中藥對患者生存率影響的組間比較

中藥組114例患者中，口服扶正化瘀片的患者41例，占比35.96%；口服復方鱉甲軟肝片的患者41例，占比35.96%；口服安絡化纖丸的患者32例，占比28.07%。其中，扶正化瘀片組患者死亡1例(生存率97.6%)，復方鱉甲軟肝片組死亡2例(生存率95.1%)，安絡化纖丸組死亡2例(生存率93.8%)。生存曲線組間比較分析發(fā)現(xiàn)，3種抗肝纖維化中藥治療對肝硬化合并SMVT患者生存率影響差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(圖1e)。

注：a，中藥組和對照組總生存期情況；b～d，按照肝功分層分析中藥組和對照組患者生存情況(b: Child-Pugh A級；c：Child-Pugh B級；d：Child-Pugh C級)；e，按照不同種類中藥進行亞組分析患者生存情況。

3 討論

SMVT一旦形成，治療往往較為困難。其引發(fā)的腸道慢性缺血容易引起反復腹腔感染，而且肝硬化患者存在免疫水平低下導致感染難以控制、凝血功能較差影響抗凝治療、難以耐受外科手術(shù)治療等問題，預后相對較差。本研究的結(jié)果表明年齡、CRP是出現(xiàn)死亡事件的獨立危險因素，提示患者年齡偏大及合并感染者預后不良，與筆者既往研究[16]一致。

肝硬化可歸于中醫(yī)學“積聚”范疇。肝病日久，正氣虧虛，加之濕熱毒邪侵襲肝臟，使肝失條達、肝絡阻滯，進而導致血液瘀滯，瘀、毒、濕、痰久而成為積聚[17]；瘀阻經(jīng)絡，血絡不通而形成血栓。有學者[18]認為，無論瘀血積聚于膈下或凝滯于血管，均可用活血化瘀方治療。故活血化瘀為瘀血阻絡型肝硬化的基本治療法則，也是肝硬化合并門靜脈、腸系膜上靜脈栓塞的基本治療法則。在指南推薦的常用抗肝纖維化中藥中，活血化瘀類藥物為其重要組成部分，與肝硬化合并SMVT的治則高度契合。本研究發(fā)現(xiàn)，抗肝纖維化治療是患者的保護因素，可有效降低肝硬化合并SMVT患者病死率，尤其在Child-Pugh A級和B級患者中較為明顯(P值均<0.05)，對C級別的患者預后影響不大，這可能和C級的樣本數(shù)較少、整體預后較差有關(guān)。筆者又對3種抗纖維化中藥的療效進行了分析，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異，可能與中藥治療組整體死亡人數(shù)較少有關(guān)。下一步可考慮通過擴展樣本量，以充分評估不同種類的抗纖維化中藥之間可能存在的療效差異。

現(xiàn)代藥理學研究[19]發(fā)現(xiàn)，抗肝纖維化中藥中的活血化瘀類成分可通過多種途徑有效抑制血栓形成。扶正化瘀片中丹參的主要成分丹參酮IIA、丹參多酚酸等有抑制血小板凝集、釋放縮血管物質(zhì)、抑制人血栓素A2的合成以及促進纖維蛋白降解的作用[20]。鱉甲軟肝片中的鱉甲等成分可明顯抑制血小板活化因子水平，減少血栓形成[21]；三七皂苷及其他原人參三醇型皂苷等可能通過提高血小板cAMP含量而抑制其聚集功能[22]。安絡化纖丸中含有多種蟲藥，其中水蛭素是目前已知的最強有力的凝血酶天然抑制劑，有良好的抗凝血、抗血栓作用；地龍中溶栓的主要活性物質(zhì)蚓激酶已廣泛用于臨床[23]。本研究觀察的3種抗肝纖維化中藥的配伍及成分不同，可能在治療肝硬化合并SMVT方面各有其獨特的優(yōu)勢，但其具體機制尚待進一步研究闡明。

綜上所述，本研究表明在常規(guī)治療的基礎上，加用抗肝纖維化中藥治療可以明顯降低肝硬化合并SMVT患者死亡風險，特別對Child-Pugh A級和B級的患者的療效較為顯著；3種不同的抗纖維化中藥對患者的預后影響無顯著差異。本研究為初步評估中醫(yī)藥治療肝硬化合并SMVT的療效提供了臨床證據(jù)，也拓展了抗肝纖維化在肝硬化并發(fā)癥中的治療范圍。但本研究病例數(shù)偏少，且為回顧性研究，仍需前瞻性、大樣本的研究進一步驗證。

倫理學聲明：本研究方案于2021年3月經(jīng)由首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會審批，批號：DTZZLX-202103。所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻聲明：馮穎負責分析數(shù)據(jù)、撰寫論文；時克負責實施研究并參與修改論文；張曉華、楊莉負責收集病例、患者隨訪工作、參考文獻整理與圖表修改；王憲波負責研究設計及審閱、修改論文。