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    鞍葉羊蹄甲對三叉神經(jīng)痛模型大鼠的鎮(zhèn)痛作用

    2022-07-22 09:09:16陳亞男劉漢福肖朝江姜北沈磊
    中成藥 2022年6期
    關(guān)鍵詞:羊蹄甲施萬三叉神經(jīng)痛

    陳亞男劉漢福肖朝江姜北沈磊

    (1.大理大學(xué)藥物研究所,云南 大理671000; 2.大理大學(xué)藥學(xué)院,云南 大理671000)

    神經(jīng)病理性疼痛屬于慢性疼痛的一種,其全球發(fā)病率約為5%[1],神經(jīng)病理性疼痛患者多伴有睡眠障礙、焦慮、抑郁等癥狀,從而導(dǎo)致生活質(zhì)量嚴(yán)重下降[2]。目前治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物臨床療效不明確,副作用較多,且缺乏針對性,因此有必要尋找有效治療神經(jīng)病理性疼痛,且副作用小的藥物。治療神經(jīng)病理性疼痛的中藥不良反應(yīng)低且多為抗炎鎮(zhèn)痛類藥物。鞍葉羊蹄甲Bauhinia brachycarpaBenth 屬于豆科羊蹄甲屬植物,分布于四川、云南、甘肅、湖北等地,其民間用藥大都與炎癥有關(guān),如彝族用藥記載其根、葉治療風(fēng)濕疼痛,跌打損傷;白族用藥記載其根用于安神、止痛、散結(jié)、筋骨疼痛[3]。本課題組前期對鞍葉羊蹄甲的抗炎鎮(zhèn)痛活性進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)鞍葉羊蹄甲總提物可抑制醋酸誘導(dǎo)的外周炎性疼痛,并減少熱板引起的中樞性疼痛[4]。因此本實(shí)驗(yàn)擬建立三叉神經(jīng)痛模型,探討鞍葉羊蹄甲對大鼠的鎮(zhèn)痛作用和可能機(jī)制,為開發(fā)鞍葉羊蹄甲的藥用價(jià)值提供理論依據(jù)。

    1 材料

    1.1 動物 SD 大鼠,SPF級,雄性,體質(zhì)量180~220 g,購自湖南斯萊克景達(dá)實(shí)驗(yàn)動物有限公司,實(shí)驗(yàn)動物生產(chǎn)許可證號SCKY(湘)2019-0004。動物實(shí)驗(yàn)完全依照大理大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會及大理大學(xué)藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物管理委員會的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行。

    1.2 試劑與藥物 鞍葉羊蹄甲于2019 年8 月采自云南大理漾濞縣,由大理大學(xué)藥學(xué)院張德全教授鑒定為豆科羊蹄甲屬植物鞍葉羊蹄甲Bauhinia brachycarpaBenth??R西平(江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司,批號2005241)。TNF-α、PGE2、SP ELISA 試劑盒(南京建成生物工程研究所有限公司,批號20201128、20201128、2020122)。水合氯醛(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司,批號Q/12HB 4218-2017)。

    1.3 儀器 4-0 鉻制羊腸線(上海浦東金環(huán)醫(yī)療用品股份有限公司);RE-5205 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠);Von Frey 疼痛測試棒(美國DanMic Global 公司);Varioskan LUX 功能酶標(biāo)儀(美國賽默飛世爾科技公司);BX53 型生物顯微鏡(日本奧林巴斯公司);0408-2 型臺式低速離心機(jī)[上海醫(yī)療器械(集團(tuán))有限公司]。

    2 方法

    2.1 鞍葉羊蹄甲提取物制備 取鞍葉羊蹄甲干燥地上部分19.5 kg,粉碎后用95%乙醇冷浸提取5次,每次24 h,過濾后合并濾液,用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓回收乙醇后得總浸膏1 878.5 g,用水分散、溶解,經(jīng)過凍干,最后得到凍干粉1 519.5 g。使用時(shí)用0.5% CMC-Na 溶液將凍干粉稀釋至相應(yīng)劑量。實(shí)驗(yàn)用劑量根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定。

    2.2 動物分組、造模及給藥 實(shí)驗(yàn)前適應(yīng)性訓(xùn)練大鼠,用Von Frey 疼痛測試棒連續(xù)刺激大鼠兩側(cè)須墊部3次,每次間隔時(shí)間30 s,直至大鼠對刺激反應(yīng)轉(zhuǎn)為平靜狀態(tài),連續(xù)3 d。選取3 d 痛閾值均大于15 g 的大鼠共48只,隨機(jī)分為假手術(shù)組和手術(shù)組。手術(shù)組大鼠建立三叉神經(jīng)痛模型[5],具體為腹腔注射10%水合氯醛(4 mL/kg)麻醉大鼠,仰臥位固定后,于口腔內(nèi)左側(cè)軟腭第1 個(gè)皺褶水平,做1 個(gè)長約1 cm 切口暴露眶下神經(jīng),依次用2 根4-0 鉻制羊腸線結(jié)扎眶下神經(jīng)(2 根線相距約2 mm),結(jié)扎松緊度要求僅改變神經(jīng)直徑而不影響神經(jīng)血液循環(huán),縫合傷口完成模型;假手術(shù)組只暴露眶下神經(jīng)不結(jié)扎。將造模成功的大鼠隨機(jī)分為5組,分別為模型組、卡馬西平組(陽性對照,150 mg/kg)和鞍葉羊蹄甲高、中、低劑量組(500、250、125 mg/kg)。手術(shù)第14 天開始灌胃給予相應(yīng)藥物,假手術(shù)組、模型組灌胃給予0.5% CMC-Na,給藥容量均為1.5 mL/kg,每天給藥1次,連續(xù)14 d,整個(gè)實(shí)驗(yàn)周期共28 d。

    2.3 指標(biāo)檢測

    2.3.1 機(jī)械痛閾值 各組大鼠均于手術(shù)前、手術(shù)當(dāng)天、手術(shù)后測定痛閾值。在疼痛行為學(xué)測試前,將大鼠放置于網(wǎng)狀金屬籠子里,適應(yīng)周圍環(huán)境10 min。用Von Frey 疼痛測試棒對大鼠的手術(shù)同側(cè)須墊部進(jìn)行刺激,刺激從0.008 g開始逐漸增加,3 次/側(cè),每次刺激連續(xù)2下,每次刺激至少間隔30 s,直到出現(xiàn)陽性反應(yīng),記錄所采用的刺激強(qiáng)度。大鼠在最大刺激強(qiáng)度26 g 時(shí)仍未出現(xiàn)陽性反應(yīng),則將痛閾值記為26 g,上述刺激連續(xù)測定3次,每次間隔10 min,取3 次測定的平均值為大鼠三叉神經(jīng)痛閾值。大鼠陽性反應(yīng)包括退縮反應(yīng),表現(xiàn)為刺激時(shí)頭部退縮,有時(shí)伴有刺激同側(cè)面部的洗臉行為;逃跑或攻擊行為,表現(xiàn)為避免繼續(xù)接觸刺激物,身體移動遠(yuǎn)離刺激物或主動咬抓刺激物;非對稱性的洗臉,表現(xiàn)為對側(cè)面部至少大于3 次的不間斷性洗臉行為。

    2.3.2 血清中TNF-α、PGE2、SP 水平 末次給藥后禁食24 h,10%水合氯醛麻醉大鼠,腹主動脈取血,室溫放置20 min,2 000 r/min 離心20 min 取血清。ELISA 試劑盒檢測血清TNF-α、PGE2和SP 水平。

    2.3.3 眶下神經(jīng)組織病理學(xué)觀察 取血后暴露心臟,注射生理鹽水進(jìn)行心臟灌流,直至右心耳流出清亮生理鹽水,再從心臟注入4%多聚甲醛固定組織,然后暴露眶下神經(jīng),切取包含縮窄環(huán)在內(nèi)約長0.5 cm 的眶下神經(jīng)組織,放入4%多聚甲醛中固定。常規(guī)脫水、包埋、進(jìn)行HE 染色,觀察組織病理學(xué)變化。根據(jù)施萬細(xì)胞的數(shù)量對眶下神經(jīng)組織病理變化進(jìn)行分析,每張病理切片選擇施萬細(xì)胞數(shù)量較多的6 條神經(jīng)纖維,計(jì)數(shù)每條纖維中3 cm×3 cm 正方形區(qū)域內(nèi)的施萬細(xì)胞核數(shù)量,統(tǒng)計(jì)6 條纖維總的細(xì)胞核數(shù)目記為該切片所含細(xì)胞數(shù)。

    2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過SPSS 20.0 軟件進(jìn)行處理,計(jì)量資料以()表示,多組間比較采用單因素方差分析(Oneway ANOVA),組間差異采用LSD 檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    3 結(jié)果

    3.1 鞍葉羊蹄甲對三叉神經(jīng)痛大鼠機(jī)械痛閾值的影響 如表1 所示,與假手術(shù)組比較,模型組大鼠的機(jī)械痛閾值先升高,并于術(shù)后第8 天開始下降,術(shù)后第14 天手術(shù)各組大鼠的機(jī)械痛閾值下降至最低值(P<0.01)。術(shù)后第14 天開始給藥,給藥14 d后,與模型組比較,卡馬西平和鞍葉羊蹄甲高劑量組均能增加三叉神經(jīng)痛大鼠的機(jī)械痛閾值(P<0.05,P<0.01)。

    表1 鞍葉羊蹄甲對三叉神經(jīng)痛大鼠機(jī)械痛閾值的影響(, n=8)

    表1 鞍葉羊蹄甲對三叉神經(jīng)痛大鼠機(jī)械痛閾值的影響(, n=8)

    注:與假手術(shù)組比較,##P<0.01;與模型組比較,*P<0.05,**P<0.01。

    3.2 鞍葉羊蹄甲對三叉神經(jīng)痛大鼠血清中TNF-α、PGE2、SP 水平的影響 如表2 所示,與假手術(shù)組比較,模型組大鼠血清中TNF-α、PGE2、SP 水平均升高(P<0.01);與模型組比較,卡馬西平和鞍葉羊蹄甲高、中劑量均能降低血清中TNF-α、PGE2水平(P<0.05,P<0.01),鞍葉羊蹄甲中劑量降低血清中SP 水平(P<0.01)。

    表2 鞍葉羊蹄甲對三叉神經(jīng)痛大鼠血清中TNF-α、PGE2、SP 水平的影響(, n=8)

    表2 鞍葉羊蹄甲對三叉神經(jīng)痛大鼠血清中TNF-α、PGE2、SP 水平的影響(, n=8)

    注:與假手術(shù)組比較,##P<0.01;與模型組比較,*P<0.05,**P<0.01。

    3.3 鞍葉羊蹄甲對三叉神經(jīng)痛大鼠眶下神經(jīng)組織病理學(xué)改變的影響 如圖1 所示,假手術(shù)組大鼠眶下神經(jīng)纖維分布均勻,施萬細(xì)胞核呈紫色,未見病理變化;模型組大鼠眶下,神經(jīng)纖維排列紊亂,施萬細(xì)胞增生,神經(jīng)變性;各劑量鞍葉羊蹄甲與卡馬西平均能不同程度的改善神經(jīng)纖維變性,減輕炎癥反應(yīng)。如表3 所示,與假手術(shù)組比較,模型組大鼠眶下神經(jīng)組織中施萬細(xì)胞數(shù)量增加(P<0.01);與模型組比較,各給藥組施萬細(xì)胞數(shù)量均減少(P<0.01),說明鞍葉羊蹄甲可抑制施萬細(xì)胞增生。

    圖1 鞍葉羊蹄甲對三叉神經(jīng)痛大鼠眶下神經(jīng)病理組織學(xué)的影響(×400)

    表3 鞍葉羊蹄甲對三叉神經(jīng)痛大鼠眶下神經(jīng)組織施萬細(xì)胞數(shù)目的影響(, n=8)

    表3 鞍葉羊蹄甲對三叉神經(jīng)痛大鼠眶下神經(jīng)組織施萬細(xì)胞數(shù)目的影響(, n=8)

    注:與假手術(shù)組比較,##P<0.01;與模型組比較,**P<0.01。

    4 討論

    神經(jīng)病理性疼痛為神經(jīng)系統(tǒng)損傷或功能障礙引起的疼痛,其發(fā)生機(jī)制分為中樞敏化、外周敏化以及中樞下行抑制性調(diào)控改變。對于神經(jīng)病理性疼痛的治療是非特異性的,目前治療的一線藥物有抗驚厥藥[6]、三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性NA 和5-HT 再攝取抑制藥,但是這些藥物普遍具有療效不明確,缺乏針對性或長期使用伴有嚴(yán)重副作用和成癮性等問題。

    治療神經(jīng)病理性疼痛的中藥不良反應(yīng)低,且大多為抗炎鎮(zhèn)痛類藥物。本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明鞍葉羊蹄甲可提高三叉神經(jīng)痛大鼠的機(jī)械痛閾值,其機(jī)制可能與抑制神經(jīng)病理性疼痛中產(chǎn)生的過多炎癥因子有關(guān)。有研究表明,人類神經(jīng)組織中炎癥細(xì)胞聚集和炎癥因子過度表達(dá)的嚴(yán)重程度與神經(jīng)病理性疼痛的程度有關(guān)。大量炎癥介質(zhì)的釋放不僅會誘導(dǎo)和維持中樞敏化,還會進(jìn)一步的促進(jìn)外周敏化[7]。TNF-α廣泛存在于包括神經(jīng)組織在內(nèi)的各種組織中,在神經(jīng)病理性疼痛模型中,TNF-α 在激活其他信號通路方面起著主導(dǎo)作用[8]。SP 是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì),屬速激肽族,由感覺神經(jīng)元產(chǎn)生,當(dāng)傷害性刺激激活感覺神經(jīng)元時(shí),SP 會在外周神經(jīng)組織以及脊髓中釋放,會促進(jìn)痛覺過敏的產(chǎn)生,從而介導(dǎo)疼痛信號傳遞[9-11]。PGE2對周圍組織和脊髓中的疼痛信號有很大的影響,并且參與了神經(jīng)病理性疼痛的誘導(dǎo)與維持[12]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,鞍葉羊蹄甲高、中劑量均能降低三叉神經(jīng)痛模型大鼠血清中TNF-α、PGE2、SP 水平,尤其是中劑量效果最好,并優(yōu)于陽性藥卡馬西平,表明鞍葉羊蹄甲可通過抑制過度表達(dá)的炎癥因子,對三叉神經(jīng)痛大鼠產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

    施萬細(xì)胞是周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。激活的施萬細(xì)胞和巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是神經(jīng)損傷早期產(chǎn)生TNF 的關(guān)鍵。施萬細(xì)胞的TRPA1 激活后誘導(dǎo)并維持巨噬細(xì)胞對受損神經(jīng)的浸潤,從而維持機(jī)械痛覺的超敏狀態(tài)[13]。在神經(jīng)損傷的條件下,激活的施萬細(xì)胞能產(chǎn)生生長因子、細(xì)胞因子和趨化因子等大分子,又能產(chǎn)生活性小分子(如ATP),這些炎癥因子在神經(jīng)病理性疼痛中均起到了關(guān)鍵作用[14]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,鞍葉羊蹄甲能降低眶下神經(jīng)組織中的施萬細(xì)胞數(shù)量,表明鞍葉羊蹄甲可抑制施萬細(xì)胞增生來降低神經(jīng)病理性疼痛中產(chǎn)生的炎癥因子。

    綜上所述,鞍葉羊蹄甲對于神經(jīng)病理性疼痛具有鎮(zhèn)痛作用,其機(jī)制可能與抑制炎癥因子的產(chǎn)生有關(guān)。下一步本課題組將針對相關(guān)的炎癥級聯(lián)反應(yīng),繼續(xù)探討鞍葉羊蹄甲對神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制。

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