多重抗神經(jīng)元抗體陽性的自身免疫性腦炎2例

謝國民 陳潔

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis,AE）是一類非感染性且與中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)和胞膜上特異性抗體密切相關(guān)的自身免疫性疾病，可發(fā)生于任何年齡段，呈急性或亞急性起病，以癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙及精神癥狀為主要臨床表現(xiàn)。近年來，AE成為神經(jīng)免疫學(xué)方向關(guān)注的熱點(diǎn)問題[1]。越來越多的AE患者因抗神經(jīng)元抗體譜系的擴(kuò)展被確診。AE的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，導(dǎo)致臨床診療難度增加，需引起臨床重視，尤其是多重抗神經(jīng)元抗體陽性的AE。本文報(bào)告2例如下。

例1男，15歲。因“發(fā)熱15 d，意識模糊、四肢抽動10 d”于2020年10月9日收治于寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院?；純?5 d前突發(fā)高熱，體溫39.8℃，伴咽痛，10 d前出現(xiàn)意識模糊，煩躁不安，有打人傾向，偶發(fā)四肢抽動，急送至當(dāng)?shù)鼐癫≡?，診斷為“精神異?！笔罩稳朐?，給予奧氮平片（商品名：再普樂，美國禮來公司，批號：H20020004）等抗精神病藥物治療，但上述癥狀加重，遂轉(zhuǎn)至我院進(jìn)一步診治。入院體檢：體溫38℃，意識模糊，體檢欠合作，腦神經(jīng)檢查陰性，四肢抽搐、肌張力增高，雙上肢肌力5級，雙側(cè)巴氏征可疑陽性。實(shí)驗(yàn)室檢查：血WBC 13.1×109/L，中性粒細(xì)胞79.6%，淋巴細(xì)胞12.0%，肌酸激酶（creatine kinase,CK）3 277 U/L。入院第2天首次腰椎穿刺壓力為250 mm H2O，治療18 d后復(fù)查為155 mmH2O，腦脊液常規(guī)生化檢查未見異常，自身免疫抗體：抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）抗體、抗代謝型谷氨酸受體5（metabotropic glutamate receptor5,mGluR5）抗體檢測2次均陽性。顱腦MR平掃+增強(qiáng)檢查未見異常。24 h視頻腦電圖檢查提示腦電波高度異常，廣泛δ波、δ刷，符合AE腦電圖表現(xiàn)，α節(jié)律出現(xiàn)（圖1）。胸部CT檢查提示兩肺炎癥及慢性炎性纖維灶（兩肺下葉為主）。臨床診斷：AE。入院后考慮難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，隨即轉(zhuǎn)入ICU，在動態(tài)腦電圖監(jiān)測下根據(jù)癲癇放電情況適時(shí)調(diào)整多種抗癲癇、鎮(zhèn)靜藥物種類及劑量，經(jīng)靜脈注射人免疫球蛋白（商品名：人免疫球蛋白pH4，貴州泰邦生物制品有限公司，批號：S20023034）、甲潑尼龍琥珀酸鈉（商品名：甲強(qiáng)龍，比利時(shí)輝瑞制藥公司，批號：H20170199）行免疫沖擊治療后發(fā)熱好轉(zhuǎn)。其中靜脈注射人免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1共2個療程（5 d為1個療程，間隔1個月）。入院第7天因四肢抽搐控制不佳給予利妥昔單抗（商品名：美羅華，瑞士Roche公司 Pharma AG，批號：S20170002）靜脈注射治療，600 mg/d，每周1次，共2個療程。經(jīng)上述免疫治療及對癥支持治療后患者意識轉(zhuǎn)清，抽搐停止，能言語，逐漸能翻身、坐起到站立。入院1個月患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39.5℃，并出現(xiàn)全身斑丘疹、口唇黏膜腫脹破潰，考慮免疫功能低下合并真菌感染，給予卡柏芬凈（商品名：科賽斯，德國 Merck Sharp&Dohme Ltd，批號：H20171218）等抗真菌治療。2020年11月28日上述癥狀均好轉(zhuǎn)出院。

圖1 例1患者24 h視頻腦電圖檢查提示腦電波高度異常，廣泛δ波、δ刷（實(shí)線線段），α節(jié)律出現(xiàn)（虛線線段）

例2男，69歲。因“腹脹伴便秘9 d”于2020年6月10日收住入院。入院體檢：神志清，腹部膨隆，觸診柔軟，無壓痛反跳痛，未及包塊。全腹部CT平掃見肝及右腎低密度影，囊腫可能。腸腔積氣伴大量內(nèi)容物。入院診斷為慢性不全性腸梗阻。入院后完善相關(guān)檢查，測血鈉116.7mmol/L、血糖2.5 mmol/L，均提示危急值，予糾正血糖、水電解質(zhì)紊亂，護(hù)胃，腸外營養(yǎng)，胃腸減壓等治療。入院第15天全身麻醉下行腹腔鏡全結(jié)腸切除術(shù)+回腸造瘺術(shù)，術(shù)中診斷：（1）慢性不全性腸梗阻；（2）全結(jié)腸冗長癥。入院第25天血生化檢查提示有較嚴(yán)重的低鈉血癥、低血糖、低蛋白血癥，予以補(bǔ)鈉、補(bǔ)糖、補(bǔ)白蛋白等對癥支持治療后好轉(zhuǎn)。同時(shí)患者出現(xiàn)發(fā)作性意識模糊、肢體抽搐、精神異常、四肢麻木、下肢無力等，考慮癲癇，給予常規(guī)抗癲癇藥物治療但效果差。進(jìn)一步頭顱MR平掃提示雙側(cè)側(cè)腦室旁及額頂葉腦白質(zhì)多發(fā)缺血灶。腦電圖示中度廣泛腦功能異常。入院第31天肌電圖檢查提示雙側(cè)下肢腓總神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)波幅降低。入院第35天腦脊液檢查顯示抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋 白 1（leucine-rich glioma inactivated protein 1,LGI1）抗體 IgG陽性 1∶10，抗接觸 蛋 白 2（contactin-associated protein 2,CASPR2）抗體 IgG 陽性 1∶100。診斷為AE、莫旺綜合征。予靜脈注射人免疫球蛋白與甲潑尼龍琥珀酸鈉（批號等資料均與例1相同）等治療后癲癇及精神癥狀緩解，下肢無力好轉(zhuǎn)，于2020年8月28日出院。

討論AE是一種涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫介導(dǎo)性疾病。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，呈急性或亞急性起病，從相對輕微或隱匿性的認(rèn)知功能損害發(fā)展為較復(fù)雜的伴有難治性癲癇發(fā)作的腦病[2]。

AE相關(guān)抗體根據(jù)其所針對的抗原成分不同基本上可分為兩大類：一類為抗神經(jīng)元表面受體的自身抗體，包括抗NMDAR抗體、抗LGI1抗體、抗CASPR2抗體、抗mGluR5抗體等，其中以抗NMDAR抗體最為常見；另一類為抗神經(jīng)元內(nèi)抗原的抗體，包括經(jīng)典的副腫瘤神經(jīng)綜合征抗體，如抗Hu、Yo、Ri抗體等[3]。不同的抗體類型其臨床特點(diǎn)有所差異，可單獨(dú)或同時(shí)存在，當(dāng)多重自身抗體存在時(shí)，臨床表現(xiàn)將更復(fù)雜，導(dǎo)致臨床綜合征變異或疊加。

本文2例患者中，例1為少年男性，急性起病，以發(fā)熱、意識模糊、精神障礙、四肢抽動為主要臨床表現(xiàn)。腦脊液檢測抗NMDAR抗體、mGluR5抗體陽性，較單一抗NMDAR抗體陽性相比，臨床癥狀更嚴(yán)重，表現(xiàn)為難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)[4]，在動態(tài)腦電圖監(jiān)測下調(diào)整多種抗癲癇及鎮(zhèn)靜藥物，結(jié)合免疫治療后好轉(zhuǎn)。例2為老年男性，以腹脹、便秘起病，慢性不全性腸梗阻術(shù)后出現(xiàn)發(fā)作性意識模糊、肢體抽搐、精神異常、肢體麻木無力、頑固性低鈉血癥等。腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)抗LGI1抗體、抗CASPR2抗體陽性。腦電圖及肌電圖均有異常，提示同時(shí)累及中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。該患者除了表現(xiàn)為AE的幾大主征外，同時(shí)表現(xiàn)為抗LGI1抗體陽性腦炎特征性的低鈉血癥，以及抗CASPR2抗體陽性所特有的肌肉抽搐、精神異常等。LGI1與CASPR2均屬于電壓門控鉀離子通道相關(guān)蛋白，LGI1主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，CASPR2主要分布于周圍神經(jīng)，患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)與周圍神經(jīng)系統(tǒng)同時(shí)受累，即表現(xiàn)為莫旺綜合征[5]。

表現(xiàn)為難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的例1患者，給予多種抗癲癇藥物及鎮(zhèn)靜藥物控制不佳，故于動態(tài)腦電圖監(jiān)測下釋放藥物，有效控制了癲癇，避免造成永久性腦損害，為患者的良好預(yù)后奠定了基礎(chǔ)，值得臨床推廣應(yīng)用。2例患者均給予靜脈注射人免疫球蛋白與激素沖擊治療，其中例2患者癲癇及精神癥狀緩解明顯，例1患兒加用利妥昔單抗治療后癥狀改善，但同時(shí)也出現(xiàn)免疫功能低下伴真菌感染，經(jīng)抗真菌治療后得以控制。

多重抗神經(jīng)元抗體陽性的AE目前與單一抗體陽性的AE患者治療方法一致，均以丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素和血漿置換為一線治療，可酌情加用免疫抑制劑、利妥昔單抗等，并結(jié)合患者實(shí)際情況，合并腫瘤時(shí)選擇手術(shù)切除或者放化療[6]，以期改善預(yù)后及降低復(fù)發(fā)率[7]。