卡格列凈致正常血糖性糖尿病酮癥酸中毒1例

洪波 魏麗紅

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（sodiumdependent glucose transporter 2,SGLT-2）抑制劑是常見口服降糖藥，通過促進(jìn)尿糖排泄和抑制脂肪組織的形成來減輕患者體重，提高其胰島素敏感性[1]。目前應(yīng)用于臨床的SGLT-2抑制劑口服藥物有達(dá)格列凈、卡格列凈和恩格列凈等，但服用SGLT-2抑制劑后出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒（diabetic keto acidosis,DKA）的報(bào)道逐漸增多[2-6]。本文報(bào)道1例2型糖尿病患者服用卡格列凈后出現(xiàn)正常血糖性糖尿病酮癥酸中毒（euglycemic diabetic keto acidosis,euDKA）并伴有低血鉀及腸梗阻，以供同行參考。

患者男，39歲。因“反復(fù)口干多飲3年，惡心、嘔吐3 d”于2021年3月10日收入杭州市臨安區(qū)中醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療。既往有2型糖尿病病史3年，無高血壓、冠心病、痛風(fēng)、腎病、腦部疾病、支氣管炎等重大疾病史。平時(shí)口服二甲雙胍（500 mg，2次/d。上海衡山藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H31021359），近1年聯(lián)合使用利拉魯肽針[1.2 mg，1次/d，皮下注射；諾和諾德（中國）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20160037]控制血糖。FPG7.0～9.0 mmol/L，餐后 2 h血糖偶有10.0～13.0 mmol/L，BMI 32 kg/m2。患者 5 d 前測FPG11.9 mmol/L，來本院就診，門診加用卡格列凈（美國楊森奧托有限責(zé)任公司，注冊證號：H20170375），100 mg，1次/d，余用藥同前。加藥后第3天出現(xiàn)不適，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、乏力、口干、頭暈、少尿、腹脹、肛門排氣減少、大便減少。遂于2021年3月10日來本院急診，入院時(shí)血壓 160/82 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），脈 搏 110次/min，呼吸20次/min，體溫36.8℃。肺部聽診正常，腹部膨隆，質(zhì)軟，腸鳴音減弱。入院時(shí)血?dú)夥治鍪荆貉猵H 7.203，陰離子間隙31.2 mmol/L，血酮體6.7 mmol/L；血常規(guī)示：WBC 11.8×109/L，中性粒細(xì)胞 86.3%，Hb 130 g/L，PLT 173×1012/L，ESR 12 mm/h。血清生化檢查示：葡萄糖4.1 mmol/L，血尿素氮11.7 mmol/L，肌酐 46 mmol/L，白蛋白38.6 g/L，TC 5.97 mmol/L，鈣 2.15 mmol/L，磷 0.78 mmol/L，尿酸 404 mmol/L，血鉀2.8 mmol/L，CRP 54 mg/L；糖 化 血 紅 蛋 白 7.1%；空腹胰島素 29.3 pmol/L（參考范圍17.80～173.00 pmol/L）；空腹 C 肽 1.38 mg/L（參考范圍 1.1～4.4 μg/L）。鏡檢尿液分析示：尿酮體+++，尿蛋白與肌酐比值16.84 mmol/L。腹部X線立位片及腹部CT示：彌漫性麻痹性腸梗阻。心電圖正常。MRI未見明顯異常。診斷：2型糖尿病，DKA，低鉀血癥，腸梗阻?；颊呷朐汉蠼o予禁食、停用口服降糖藥，胃腸減壓，石蠟油灌胃，使用經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素（頭孢曲松）治療，同時(shí)進(jìn)行補(bǔ)液和全腸外營養(yǎng)治療。住院第4天，患者肛門排氣增加，少量排便，負(fù)壓引流器內(nèi)無明顯引流液，復(fù)查腹部X線立位片及腹部CT未見明顯腸梗阻征象。復(fù)查血鉀正常，改用全流質(zhì)飲食。住院第7天，改用半流質(zhì)飲食，住院第9天，飲食趨于正常；因血糖明顯升高，血?dú)夥治?、血酮、尿酮正常，恢?fù)二甲雙胍及卡格列凈片口服降糖；服藥第3天再次出現(xiàn)惡心、嘔吐，測血酮5.7 mmol/L，尿酮體++，血pH 7.214，陰離子間隙30.8 mmol/L，隨機(jī)血糖6.5 mmol/L。再次停用卡格列凈及二甲雙胍，2 d后患者癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有所改善；后續(xù)未使用卡格列凈，以上癥狀未復(fù)發(fā)。于2021年3月28日出院，出院診斷為：2型糖尿病，euDKA，低鉀血癥，腸梗阻，肥胖癥。接受胰島素（地特胰島素/門冬胰島素）和二甲雙胍治療糖尿病。出院后1周及1個(gè)月隨訪2次，患者病情平穩(wěn)，未再發(fā)生euDKA。

討論SGLT-2是一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可促進(jìn)腎臟近端小管S1段中約90%的葡萄糖再吸收。SGLT-2抑制劑抑制SGLT-2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，阻止葡萄糖再吸收，并通過排泄尿糖降低血糖水平[7]。酮酸通過鈉耦合單羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium coupling monocarboxylate transpoeter,SMCT）2重吸收，然后通過基底膜中的SMCT-1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白離開腎小管細(xì)胞[8]。在S1段腎小管細(xì)胞頂膜中，與SMCT-2共表達(dá)的是尿酸根陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1，它與酮酸或乳酸交換后重新吸收過濾后的尿酸根。SGLT-2抑制劑具有多種臨床獲益，包括通過降低內(nèi)臟和皮下脂肪改善胰島素敏感性、降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)、減少低血糖發(fā)作等。DKA是糖尿病嚴(yán)重的急性并發(fā)癥，由嚴(yán)重的胰島素缺乏引起。在2型糖尿病患者中，DKA通常與應(yīng)激相關(guān)，如感染、手術(shù)、成人隱匿性自身免疫性糖尿病、胰島素給藥遺漏或中斷、胰島素劑量不當(dāng)、低碳水化合物飲食、急性胰腺炎和脫水等[9]。euDKA是一種不常見的糖尿病酮癥酸中毒，其特征是代謝性酸中毒（血pH＜7.3），血清碳酸氫鹽水平降低（＜15 mmol/L）和相對較低的血糖水平（＜11.11 mmol/L）。目前公認(rèn)的SGLT-2抑制劑導(dǎo)致euDKA的機(jī)制為SGLT-2抑制劑降低血糖水平，減少胰腺β細(xì)胞分泌內(nèi)源性胰島素，同時(shí)直接刺激胰腺α細(xì)胞，導(dǎo)致血漿胰高血糖素濃度增加并促進(jìn)肝酮生成。SGLT-2抑制劑還會增加腎小管中乙酰乙酸的重吸收，從而增加血液酮體水平[10]。據(jù)報(bào)道，與達(dá)格列凈相關(guān)的DKA的發(fā)病率為 ＜0.1%[11]，euDKA的發(fā)生與SGLT-2抑制劑給藥的劑量或持續(xù)時(shí)間關(guān)系的報(bào)道鮮見。但臨床發(fā)現(xiàn)，一些患者會有嚴(yán)重的低血鉀及高鈉血癥；這是由于持續(xù)滲透性利尿和繼發(fā)性醛固酮增多導(dǎo)致尿鉀流失，血容量降低[12]，急性高鈉血癥則導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞嚴(yán)重脫水[12-13]，引起精神狀態(tài)改變和嗜睡等。

本例患者，血糖＜11.11 mmol/L，動(dòng)脈血pH＜7.3，陰離子間隙＞30.0 mmol/L，血酮5.7～6.7 mmol/L，尿酮體+++；主訴為口干、腹脹、惡心、嘔吐和乏力。在彌漫性麻痹性腸梗阻緩解后，恢復(fù)二甲雙胍和卡格列凈口服降糖藥，euDKA再次發(fā)生。SGLT-2抑制劑和二甲雙胍的聯(lián)合治療不被認(rèn)為是euDKA的風(fēng)險(xiǎn)因素[14]。然而本例患者使用利拉魯肽可能發(fā)生胃腸蠕動(dòng)緩慢、進(jìn)食量減少而導(dǎo)致低血鉀繼發(fā)彌漫性麻痹性腸梗阻；而腸梗阻又常伴有厭食、惡心和嘔吐，可造成熱量或碳水化合物的攝入減少，因此可降低胰島素分泌，并促進(jìn)兒茶酚胺、皮質(zhì)醇、胰高血糖素和生長激素等反調(diào)節(jié)激素的釋放[15]。伴隨的血清反調(diào)節(jié)激素水平升高會促進(jìn)尿糖流失，導(dǎo)致血糖正常。血漿胰高血糖素濃度增加也會導(dǎo)致游離脂肪酸氧化和酮體生成[16]?？赡艿臋C(jī)制是與SGLT-2抑制劑使用相結(jié)合使糖尿病患者更容易發(fā)生euDKA，使用卡格列凈可能會導(dǎo)致明顯的euDKA。臨床如懷疑euDKA，應(yīng)排除導(dǎo)致高陰離子間隙代謝性酸中毒的其他因素，如乳酸中毒、甲醇或乙二醇中毒、藥物濫用和少尿性腎衰竭[17]。本例患者使用利拉魯肽后出現(xiàn)飲食減少及其他消化道癥狀，很容易被誤診為饑餓性酮癥酸中毒，但結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，如動(dòng)脈血pH升高和血清碳酸氫鹽水平降低等則可排除。

與SGLT-2抑制劑相關(guān)的euDKA的治療與常規(guī)DKA相似，臨床上除了立即停用SGLT-2抑制劑外，建議靜脈補(bǔ)液、補(bǔ)充胰島素，并糾正電解質(zhì)紊亂，直到血清陰離子間隙恢復(fù)正常。急性疾病，如彌漫性麻痹性腸梗阻以及糖尿病患者的飲食限制或禁食，可能是SGLT-2抑制劑相關(guān)euDKA發(fā)生的潛在易感因素。因此，對于有這些臨床癥狀的糖尿病患者，應(yīng)考慮及時(shí)停用SGLT-2抑制劑。euDKA改善后，再次服用SGLT-2抑制劑時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。如本例患者第2次使用卡格列凈雖然無利拉魯肽干擾，但由于個(gè)體差異，脂肪代謝與酮體生成之間可能存在一定關(guān)系，導(dǎo)致再次發(fā)生euDKA，應(yīng)引起臨床醫(yī)生重視。