Hedgehog信號(hào)通路在風(fēng)濕病中的研究進(jìn)展

高雪琴　陳菲菲　唐芳　祝波　黃穎

【摘 要】 刺猬（Hedgehog，Hh）信號(hào)是一條在脊椎動(dòng)物胚胎發(fā)育和組織調(diào)控中起重要作用的信號(hào)通路。綜述近年來(lái)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，Hh信號(hào)通路失調(diào)與風(fēng)濕病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能、影響炎癥因子、調(diào)控骨代謝等方面取得了一定成效，為該信號(hào)在風(fēng)濕病基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用方面提供一定思路。但深入研究及臨床應(yīng)用仍十分有限，期待更進(jìn)一步的研究。

【關(guān)鍵詞】 風(fēng)濕病;Hedgehog信號(hào)通路;炎癥因子;骨代謝;研究進(jìn)展

風(fēng)濕病泛指累及骨、關(guān)節(jié)及周?chē)浗M織的一類(lèi)疾病，涉及面廣，分類(lèi)繁多，發(fā)病率高，危害性大。隨著研究的不斷進(jìn)展，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)刺猬（Hedgehog，Hh）信號(hào)通路在多種風(fēng)濕病相關(guān)的炎癥因子及骨與軟骨代謝中發(fā)揮著重要作用，現(xiàn)介紹如下。

1 Hh信號(hào)通路概論

1.1 Hh信號(hào)通路成員 Hh信號(hào)通路最早在果蠅中被發(fā)現(xiàn)，包括Sonic hedgehog（SHh）、Indian hedgehog（IHh）、Desert hedgehog（DHh）等3種同源基因，分別編碼相對(duì)應(yīng)蛋白SHh、IHh和DHh，該信號(hào)通路主要由4個(gè)核心部和1種支架蛋白組成：Hh蛋白家族、跨膜受體Patched受體（Ptch1，Ptch2，以Ptch1為主）、跨膜蛋白Smoothened（Smo）、下游轉(zhuǎn)錄因子Glioma（Gli）以及支架蛋白激酶C受體1（RACK1）。正常條件下，Ptch1與Smo結(jié)合，抑制Smo活性。但當(dāng)Hh蛋白與Ptch1結(jié)合后，Ptch1對(duì)Smo的抑制作用解除，從而實(shí)現(xiàn)該通路活化，轉(zhuǎn)錄因子Gli1活化進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控下游靶基因的轉(zhuǎn)錄[1]。LI等[2]通過(guò)支架蛋白R(shí)ack1作為Hh信號(hào)的調(diào)節(jié)劑，發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有Hh信號(hào)的情況下，Rack1可介導(dǎo)磷酸化轉(zhuǎn)錄因子（Ci）蛋白水解;在Hh信號(hào)存在的條件下，Rack1則導(dǎo)致Smo脫泛素化。纖毛與Hh信號(hào)通路的主要元件皆密切相關(guān)，它是由微管支撐，存活在細(xì)胞膜上的突出結(jié)構(gòu);纖毛在Hh信號(hào)通路中扮演著重要的角色，一方面為其分子提供特定的結(jié)合閾，對(duì)它們的分布和功能起著關(guān)鍵意義，另一方面則通過(guò)調(diào)節(jié)通路中分子的濃度實(shí)現(xiàn)調(diào)控對(duì)傳入信號(hào)的反應(yīng)。最近有研究證實(shí)，纖毛中有脂質(zhì)膜成分對(duì)纖毛功能和Hh信號(hào)通路十分重要[3-4]。

1.2 Hh信號(hào)通路生物學(xué)特點(diǎn) Hh信號(hào)是一種分泌性蛋白，必須經(jīng)過(guò)自身修飾才能發(fā)揮其活性。Hh蛋白包括2個(gè)部分：N端信號(hào)結(jié)構(gòu)域和C端催化結(jié)構(gòu)域。C端催化結(jié)構(gòu)域可以構(gòu)建共價(jià)結(jié)合的膽固醇并與N端信號(hào)域結(jié)合，然后通過(guò)Skinny Hedgehog?；D(zhuǎn)移酶對(duì)N端信號(hào)域進(jìn)行半胱氨酸棕櫚酰化。SHh、Gli1是Hh信號(hào)通路的關(guān)鍵蛋白，Hh信號(hào)通路激活水平與二者呈正相關(guān)[5-6]。哺乳動(dòng)物中的3個(gè)Gli蛋白是Hh信號(hào)通路的主要效應(yīng)因子[7]，在脊椎動(dòng)物中有Gli1，Gli2，Gli3等3種亞型，其中Gli2是主要的激活因子，Gli1可能是Gli2的信號(hào)放大器，兩者在功能上可能有相似之處，Gli3為抑制因子;它們具有共同的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，即5個(gè)串聯(lián)的C2H2鋅指結(jié)構(gòu)和1個(gè)C端激活結(jié)構(gòu)域。只有Gli2和Gli3含有N端抑制結(jié)構(gòu)域。Gli1編碼一個(gè)前饋通路的激活劑來(lái)響應(yīng)該通路的激活，而Hh信號(hào)通路的激活決定了Gli1的轉(zhuǎn)錄[8]。Gli的直接功能最終決定細(xì)胞的命運(yùn)，它是對(duì)組織形態(tài)、細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活調(diào)節(jié)劑的控制。Hh信號(hào)通路的不同組分也起到正反饋或負(fù)反饋調(diào)節(jié)的作用[7]。在Hh信號(hào)通路中，SHh研究相對(duì)較多，IHh和DHh研究較少;IHh調(diào)節(jié)軟骨等組織的發(fā)育;DHh調(diào)節(jié)精子細(xì)胞的發(fā)育[5]。Hh信號(hào)通路特殊結(jié)構(gòu)鞭毛轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白80通過(guò)激活經(jīng)典的Hh-Smo-ptch1-Gli信號(hào)和抑制非經(jīng)典的Hh-Gαi-RhoA應(yīng)激纖維信號(hào)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞分化[9]。SHh在脊椎動(dòng)物中表達(dá)較DHh、IHh廣泛。

2 Hh信號(hào)通路與風(fēng)濕病

2.1 Hh信號(hào)通路與骨質(zhì)疏松 骨質(zhì)疏松（osteoporosis，OP）是一種以骨量減少和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征的代謝性骨病，易導(dǎo)致骨脆性增加和骨折[10]。早在1993年《美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)對(duì)關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性疾病的命名和分類(lèi)》已將OP歸屬于風(fēng)濕病，但由于我國(guó)風(fēng)濕病專業(yè)起步較晚，對(duì)其研究相對(duì)滯后[11]。近年來(lái)，隨著人口老齡化加劇，OP在我國(guó)的發(fā)病率呈明顯上升態(tài)勢(shì)，嚴(yán)重危害中老年人的身體健康以及生活質(zhì)量[12]。骨骼生長(zhǎng)需要骨形成和骨重塑兩個(gè)基本過(guò)程。成年人體內(nèi)的骨骼不斷歷經(jīng)著骨形成和骨吸收的動(dòng)態(tài)平衡，稱為骨重塑[13]。此外，OP的形成與破骨細(xì)胞密切相關(guān)。破骨細(xì)胞是實(shí)現(xiàn)骨吸收功能的效應(yīng)細(xì)胞。不管是破骨細(xì)胞的分化，還是破骨細(xì)胞的功能障礙將導(dǎo)致OP和多種相關(guān)性骨代謝疾病[14-15]。OP的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，研究表明，Hh信號(hào)通路在OP的發(fā)生、發(fā)展中起著十分重要的作用[9]。Hh信號(hào)通路是調(diào)控骨形成和促進(jìn)成骨分化的主要信號(hào)通路。鞭毛轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白80通過(guò)其特殊的結(jié)構(gòu)，激活經(jīng)典的Hh-Smo-Ptch1-Gli信號(hào)通路和抑制非經(jīng)典的Hh-Gαi-RhoA應(yīng)激纖維信號(hào)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞分化。Hh信號(hào)通路在胚胎發(fā)育和成年期的骨代謝中起重要作用，其中參與軟骨內(nèi)成骨過(guò)程中成骨分化調(diào)控的主要是IHh。YANG等[16]發(fā)現(xiàn)，OP中的Hh信號(hào)通路表現(xiàn)為IHh含量降低。補(bǔ)腎、活血復(fù)方能激活I(lǐng)Hh信號(hào)通路，促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收，預(yù)防骨質(zhì)疏松。鄧洋洋等[17]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，出生后Hh信號(hào)通路對(duì)于骨代謝的維持也十分重要，在成熟的成骨細(xì)胞中敲除Hh信號(hào)通路受體Ptch1后，由于分化增強(qiáng)，促進(jìn)了破骨活性的大幅提升，骨代謝平衡被打破導(dǎo)致出現(xiàn)明顯的OP表現(xiàn)。治療方面，目前臨床上常見(jiàn)的有性激素替代劑、二磷酸鹽、降鈣素、甲狀旁腺素等，但療效有限;隨著研究的不斷深入，干細(xì)胞移植也在OP的治療上取得一定成效。賈祎佳等[18]證明，Hh信號(hào)通路中的SHh可以上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和堿性成纖維生長(zhǎng)因子（bFGF）等蛋白的表達(dá)以間接增強(qiáng)SHh的成骨作用，增強(qiáng)治療效果。此外，高舉會(huì)等[19]研究發(fā)現(xiàn)，左歸丸可以影響Hh信號(hào)通路中Smo、Gli1的表達(dá)，對(duì)OP起到明顯的調(diào)控作用，表明可以通過(guò)激活Hh通路的靶基因治療OP。趙凈穎等[20-21]發(fā)現(xiàn)OP不單只受到一條信號(hào)通路的調(diào)控，Hh信號(hào)通路可與Wnt/β-連環(huán)蛋白（Wnt/β-catenin）信號(hào)通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）信號(hào)通路等協(xié)同作用，調(diào)節(jié)骨的增殖和分化。研究發(fā)現(xiàn)，Hh信號(hào)是成骨細(xì)胞分化的正向調(diào)節(jié)因子，其機(jī)制是通過(guò)抑制RNA與細(xì)胞多能性因子Msi1（MSI1）結(jié)合，進(jìn)而抑制mRNA在Wnt1的表達(dá)實(shí)現(xiàn)對(duì)抗OP的作用[22]。OP的發(fā)展和診療受到多條信號(hào)通路共同調(diào)控，研究信號(hào)通路的傳導(dǎo)過(guò)程有利于OP的診斷和治療，以尋求更多積極的防治策略。

2.2 Hh信號(hào)通路與骨關(guān)節(jié)炎 骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）涉及整個(gè)關(guān)節(jié)組織，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨的損傷，最終關(guān)節(jié)軟骨退變、纖維化、斷裂、潰爛導(dǎo)致整個(gè)關(guān)節(jié)面的損傷。IHh在骨和軟骨發(fā)育中起關(guān)鍵作用，同時(shí)能影響成骨細(xì)胞分化。OA中存在活化的Hh信號(hào)通路參與了骨與關(guān)節(jié)的破壞[23]。在膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）患者中，IHh蛋白和信使RNA的表達(dá)均高于正常組，且隨著軟骨破壞的加重，IHh蛋白和信使RNA的表達(dá)進(jìn)一步升高[24]。OA是關(guān)節(jié)軟骨的特征性改變，IHh可通過(guò)上調(diào)相關(guān)基因表達(dá)和誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞肥大促進(jìn)OA的發(fā)生發(fā)展，表明可通過(guò)抑制Hh信號(hào)的表達(dá)實(shí)現(xiàn)保護(hù)關(guān)節(jié)，緩解OA的進(jìn)展[25]。Hh配體的主要受體是Patched 1，如果不與Hh配體結(jié)合，則可抑制Hh信號(hào)途徑的活性。Ptch1對(duì)Hh通路的抑制作用是通過(guò)抑制Smo實(shí)現(xiàn)的。因此，在和Hh信號(hào)結(jié)合后，Smo擺脫了Ptch1的抑制，激活Gli的轉(zhuǎn)錄因子以進(jìn)行特定的基因表達(dá)。軟骨細(xì)胞中特定的IHh缺失降低了小鼠手術(shù)誘導(dǎo)的OA的進(jìn)展[26]。SIEKER等[27]通過(guò)具有IHh腺病毒表達(dá)的骨髓凝結(jié)物遞送至兔膝關(guān)節(jié)的軟骨缺損，證實(shí)了IHh在軟骨修復(fù)中的作用。所以，IHh是骨發(fā)育的主要調(diào)控因子之一，可通過(guò)IHh本身及甲狀旁腺激素（PTH）相關(guān)蛋白、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、纖維生長(zhǎng)因子等信號(hào)的作用調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的增殖和分化。它在軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的增殖和分化中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用[28]。因此，Hh信號(hào)的異常激活可能是OA的發(fā)病基礎(chǔ)，而Hh途徑的抑制作用則可能為OA的治療提供靶點(diǎn)，值得深入研究。

2.3 Hh信號(hào)通路與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種全身性自身免疫病，主要表現(xiàn)為滑膜關(guān)節(jié)的慢性炎癥性病變。在臨床實(shí)踐中，大多數(shù)患者起病緩慢且隱蔽，主要累及全身小關(guān)節(jié)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞、畸形，最終功能喪失，后期還可累及心臟和肺等其他系統(tǒng)[29]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLSs）參與RA滑膜軟骨損傷，在參與炎性細(xì)胞因子的釋放中起輔助作用[30]。Hh信號(hào)通路抑制劑環(huán)巴胺可調(diào)節(jié)佐劑性關(guān)節(jié)炎（AA）大鼠關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖，抑制關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡，表明Hh信號(hào)通路干預(yù)AA大鼠關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞可能具有保護(hù)RA受累關(guān)節(jié)的潛在應(yīng)用價(jià)值。FLSs是導(dǎo)致RA中滑膜炎和關(guān)節(jié)破壞的效應(yīng)細(xì)胞。部分研究表明，SHh通路在RA患者和動(dòng)物模型中處于異常激活，可通過(guò)促進(jìn)FLS過(guò)度增殖參與RA發(fā)病[31]。近來(lái)有文獻(xiàn)報(bào)道，SHh信號(hào)通路參與RA-FLSs的異常激活，抑制SHh通路會(huì)降低RA-FLSs的增殖和遷移[32]。SUN等[33]通過(guò)使用5-氮雜-2′-脫氧胞苷（5-氮雜三唑）作為DNA甲基化抑制劑，DNA甲基化可提供分子機(jī)制，甲基化水平可以通過(guò)敲低甲基CpG結(jié)合蛋白2（MeCP2）調(diào)節(jié)炎癥，從而防止炎性細(xì)胞因子的釋放。研究Ptch1基因甲基化水平介導(dǎo)的SHh信號(hào)通路在RA-FLSs中的表達(dá)可成為未來(lái)治療RA的新方向。

2.4 Hh信號(hào)通路與強(qiáng)直性脊柱炎 強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種以中軸關(guān)節(jié)受累為特征的慢性炎癥性疾病，可伴有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。本病主要累及脊柱和骶髂關(guān)節(jié)，疾病進(jìn)展到終末階段可出現(xiàn)脊柱僵硬或畸形，病理表現(xiàn)為附著點(diǎn)炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，在檢測(cè)部分AS患者血清IHh水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，AS患者血清IHh水平明顯高于RA患者和健康對(duì)照者，且經(jīng)腫瘤壞死因子α（TNF-α）拮抗劑治療后IHh表達(dá)下調(diào)，提示IHh可能參與了AS的發(fā)病過(guò)程[34]。同時(shí)，以IHh為靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)，對(duì)延緩AS的發(fā)展有很大的價(jià)值，因此Hh信號(hào)通路在AS的病理生理機(jī)制及臨床應(yīng)用中有良好的研究前景。

2.5 Hh信號(hào)通路與炎癥性腸病 炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一組病因尚未完全闡明的慢性非特異性腸道炎癥疾病。Hh信號(hào)通路在調(diào)節(jié)腸神經(jīng)、平滑肌和絨毛產(chǎn)生中起重要作用。隨著對(duì)本病與Hh信號(hào)通路關(guān)聯(lián)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，消化系統(tǒng)惡性腫瘤的產(chǎn)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移與Hh通路的異常激活關(guān)聯(lián)密切[35]。呂婷婷等[36]證實(shí)，腸道炎癥反應(yīng)中的炎癥因子包括白細(xì)胞介素1（IL-1）、IL-6、TNF-α等，能導(dǎo)致局部的炎癥和免疫紊亂，藥物干預(yù)后細(xì)胞核中的Gli1蛋白水平升高，Hh信號(hào)通路通過(guò)固有免疫和適應(yīng)性免疫降低上述炎癥水平，具有治療意義。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)IHh基因功能喪失會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重腸炎的發(fā)展與廣泛纖維化，黏膜損傷，巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞的浸潤(rùn)。當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子Gli1基因中的單核苷酸多態(tài)性易患IBD時(shí)，Hh途徑已經(jīng)與黏膜炎癥相關(guān)[37]。因此，可以證實(shí)Hh信號(hào)通路參與腸道病變的過(guò)程，但具體發(fā)生發(fā)展機(jī)制仍需要進(jìn)一步深入研究。

3 總結(jié)與展望

Hh信號(hào)通路在胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖、組織修復(fù)、骨骼發(fā)育等多種生理和病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，近年來(lái)也被越來(lái)越多地運(yùn)用于風(fēng)濕病診療的臨床及基礎(chǔ)研究當(dāng)中，主要是在該信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞功能、影響炎癥因子、調(diào)控骨代謝等方面，取得一定的成效，但深入的研究仍十分有限。針對(duì)該信號(hào)在風(fēng)濕病中的作用潛能，進(jìn)一步深入研究，將對(duì)多種風(fēng)濕病的診療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

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收稿日期：2021-09-01;修回日期：2021-10-26