類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物研究進(jìn)展

張紅月　齊慶　高明利

【摘 要】 骨質(zhì)疏松是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常見的合并癥，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者繼發(fā)骨質(zhì)疏松的概率是正常人的2倍，骨重塑失衡導(dǎo)致骨吸收增加而骨形成減少，早期表現(xiàn)為局部或區(qū)域性骨丟失，隨著病情進(jìn)展骨量進(jìn)行性降低，晚期可出現(xiàn)全身性骨質(zhì)疏松。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物包括骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物，在骨代謝過程中被釋放至骨微環(huán)境，最終可從血液或尿液中檢出，反映體內(nèi)骨轉(zhuǎn)換狀況。與骨密度相比，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物能更加敏感地反映類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期的骨質(zhì)破壞，預(yù)測(cè)發(fā)生骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)，還有利于更早的評(píng)估藥物療效。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;骨質(zhì)疏松;骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物;骨形成標(biāo)志物;骨吸收標(biāo)志物;研究進(jìn)展

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以滑膜炎為基本病理改變的全身性自身免疫性疾病。其關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥可以促進(jìn)關(guān)節(jié)周圍血管翳的形成和破骨細(xì)胞的大量分化，進(jìn)而侵蝕關(guān)節(jié)軟骨、骨及周圍組織，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞和殘疾[1]。RA是繼發(fā)骨質(zhì)疏松（osteoporosis，OP）的主要疾病之一，既可引起局部骨組織微結(jié)構(gòu)的破壞，也可導(dǎo)致全身骨量降低和骨脆性增加[2]。RA早期即可出現(xiàn)破骨細(xì)胞活化，打破正常骨代謝中骨吸收和骨形成的動(dòng)態(tài)平衡，造成骨丟失。評(píng)估骨代謝情況，及早應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松藥物能夠積極預(yù)防和延緩OP的發(fā)生;但長(zhǎng)期觀察發(fā)現(xiàn)患者的依從性較差，使得RA合并OP和OP骨折的發(fā)病率升高[3]。骨代謝標(biāo)志物是可從患者血液、尿液中檢出的，反應(yīng)骨代謝狀態(tài)的相關(guān)物質(zhì)，對(duì)RA骨質(zhì)破壞敏感度高。其中骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（BTMs）包括骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物，能更加特異地反映成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性以及骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)[4]?，F(xiàn)對(duì)RA合并OP的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物綜述如下。

1 骨形成標(biāo)志物

1.1 堿性磷酸酶、骨特異性堿性磷酸酶 血清堿性磷酸酶（ALP）主要來源于骨骼和肝臟。骨骼受損，成骨細(xì)胞活動(dòng)增加并將其分泌的ALP釋放入血，可使血清ALP升高[5]。血清骨特異性堿性磷酸酶（BALP）是ALP的同工酶，比ALP特異性高，可以直接反映成骨細(xì)胞的活性和功能，是反應(yīng)骨代謝微小變化的靈敏指標(biāo)。TAN等[6]將87例RA患者（包括48例RA-OP患者和39例RA-非OP患者）與204例非RA患者進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)RA患者的BALP水平明顯高于非RA組，且RA合并OP患者的BALP水平顯著高于未合并OP者。血清BALP水平與DAS28呈正相關(guān)，可以作為評(píng)估RA疾病活動(dòng)的參考依據(jù)，并提示RA的疾病活動(dòng)度與OP關(guān)系密切[7]。

1.2 骨鈣素 骨鈣素是骨形成過程中由成骨細(xì)胞合成分泌的一種特異性非膠質(zhì)蛋白，不僅在骨生長(zhǎng)和骨代謝過程中起到關(guān)鍵作用，還可通過調(diào)控體內(nèi)免疫影響RA的發(fā)生與發(fā)展過程[8]。近年來生物學(xué)研究普遍認(rèn)為，骨鈣素是一種骨源性激素[9]，其作用更加廣泛，能夠參與全身代謝、生殖與認(rèn)知的調(diào)節(jié)[10]。血清骨鈣素易于測(cè)量，與骨中骨鈣素呈正相關(guān)，可用來評(píng)估成骨細(xì)胞活性，直接反映骨形成速率。王文嬌等[11]比較RA合并OP與原發(fā)性O(shè)P患者的血清骨鈣素水平，發(fā)現(xiàn)在骨密度大致相同的條件下，RA合并OP患者的血清骨鈣素水平比原發(fā)性O(shè)P患者高，屬高轉(zhuǎn)換型。李旭艷等[12]研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，RA患者的骨鈣素水平顯著升高。RA合并OP患者骨鈣素略高于未合并OP者，差異不顯著，但從一定程度上說明RA合并OP患者的骨質(zhì)流失更嚴(yán)重。糖皮質(zhì)激素作為RA治療的常用藥物可以抑制骨鈣素的表達(dá)[13]。TADA等[14]研究發(fā)現(xiàn)，血清骨鈣素水平與RA疾病活動(dòng)無關(guān)，但對(duì)于應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療且病情控制穩(wěn)定的RA患者，在一年內(nèi)逐步減少糖皮質(zhì)激素的用量，能使血清骨鈣素升高進(jìn)而改善骨代謝。

1.3 Ⅰ型前膠原羧基末端肽、Ⅰ型前膠原氨基末端肽 Ⅰ型膠原蛋白在人體內(nèi)分布廣泛，主要分布于皮膚、骨、角膜和肌腱等處，是骨細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，其含量、結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性的改變可直接影響骨的結(jié)構(gòu)和骨生物力學(xué)特征[15]。前膠原是膠原的基本單位，在成骨細(xì)胞內(nèi)合成后分泌到胞外基質(zhì)中，被內(nèi)切肽酶切除Ⅰ型前膠原羧基末端肽（PICP）和Ⅰ型前膠原氨基末端肽（PINP）形成原膠原，最終互相交聯(lián)形成骨膠原纖維。PICP和PINP在體內(nèi)由肝臟代謝，故可受肝臟疾病的影響。PINP與骨組織的特異性強(qiáng)，靈敏度高，且不受激素的影響，目前研究更加廣泛[16]。SUN等[17]根據(jù)骨密度將285例RA患者分為正常組、骨質(zhì)減少組和骨質(zhì)疏松組，發(fā)現(xiàn)從正常組到骨質(zhì)疏松組，PINP依次減低，表明RA合并OP患者的骨形成和骨修復(fù)作用明顯減弱。徐曉作等[18]測(cè)定96例絕經(jīng)后女性RA患者的前臂骨密度和骨代謝指標(biāo)，結(jié)果顯示血清PINP水平與骨密度呈正相關(guān)，并認(rèn)為PINP是絕經(jīng)后女性RA患者繼發(fā)OP的保護(hù)性因素。ONO等[19]認(rèn)為，RA合并OP患者在使用特立帕肽治療的過程中，PINP的早期變化可以很好地預(yù)測(cè)治療后的骨強(qiáng)度和骨礦物質(zhì)密度。PINP還可以用于OP骨折的預(yù)測(cè)和評(píng)估[20]。

1.4 骨保護(hù)素 骨保護(hù)素（OPG）是屬于腫瘤壞死因子受體超家族的一種細(xì)胞因子，由成骨細(xì)胞分泌，能抑制破骨細(xì)胞分化，增加骨密度。OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)是破骨細(xì)胞分化過程中重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路，RANKL又稱為破骨細(xì)胞分化因子，可促進(jìn)破骨細(xì)胞分化成熟，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性并抑制其凋亡。OPG通過與破骨細(xì)胞膜上的RANK競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RANKL，抑制破骨細(xì)胞的分化和活化，減少骨吸收[21]。RA患者血清和滑膜中的RANKL水平明顯升高[22]。血清RANK、RANKL高水平表達(dá)和OPG的低水平表達(dá)是導(dǎo)致RA早期骨關(guān)節(jié)損害的重要因素[23]。黎春華等[24]研究發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療后，RA患者血清OPG和RANKL水平下降，OPG/RANKL比值升高，提示艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤的治療抑制了骨破壞，OPG水平雖出現(xiàn)反饋性下降，但OPG的護(hù)骨作用強(qiáng)于RANKL對(duì)骨的破壞作用。HAMAR等[25]為研究JAK抑制劑托法替尼對(duì)RA骨代謝的影響，對(duì)30例RA患者進(jìn)行了為期一年的前瞻性研究，結(jié)果顯示，一年后患者的骨密度沒有明顯變化，血清OPG、骨鈣素水平升高，CTX和RANKL水平降低，托法替尼有效抑制了破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，改善了骨轉(zhuǎn)換平衡，預(yù)防了全身骨丟失。RA患者體內(nèi)的IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等炎癥因子水平升高，可刺激生成RANKL，抑制OPG的產(chǎn)生，影響骨形成和吸收平衡，最終導(dǎo)致OP的發(fā)生[26]。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-34通過誘導(dǎo)IL-17的產(chǎn)生，在RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成中起到重要作用，抑制了OPG的表達(dá)，可能是治療RA患者骨質(zhì)破壞的新靶點(diǎn)[27]。

2 骨吸收標(biāo)志物

2.1 抗酒石酸酸性磷酸酶 抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）因其具有抵抗酒石酸抑制的作用而得名，是血中6種酸性磷酸酶同工酶之一，又稱5型酸性磷酸酶（TRACP5）。TRACP5有2個(gè)亞型，分別為5a和5b，兩者在人體血清中含量幾乎相等。TRACP5a可在唾液酸酶的作用下轉(zhuǎn)化為TRACP5b，兩者在RA患者血清中均較健康人高;但目前研究認(rèn)為，TRACP5a是慢性炎癥的標(biāo)志，可能與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)[28]。TRACP5b主要由破骨細(xì)胞分泌，與骨侵蝕有關(guān)，能夠反映破骨細(xì)胞的數(shù)目和骨破壞程度。RA患者的前臂骨密度與腰椎、髖骨骨密度呈正相關(guān)，可以輔助篩查RA患者是否合并中軸OP[29]。TOMIZAWA等[30]為了確定可以預(yù)測(cè)RA患者腰椎、股骨遠(yuǎn)端和前臂遠(yuǎn)端骨密度改變的標(biāo)志物，招募了379例RA患者進(jìn)行前瞻性研究，最終分析了214例患者的骨密度和血、尿中生化標(biāo)志物的變化，結(jié)果表明血清TRACP5b是前臂遠(yuǎn)端骨密度變化的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，腰椎和股骨遠(yuǎn)端骨密度的預(yù)測(cè)指標(biāo)分別是血清同型半胱氨酸和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體。骨吸收亢進(jìn)可使骨形成指標(biāo)代償性增加，進(jìn)而提高骨轉(zhuǎn)化率。龐琳娜等[31]選取120例RA患者研究不同疾病活動(dòng)度下骨代謝指標(biāo)的變化，根據(jù)RA疾病活動(dòng)度分為輕度、中度、重度3組。結(jié)果顯示，患者血清骨鈣素、BALP、TRACP5b和骨橋蛋白水平與DAS28呈正相關(guān)，且從輕度至重度組水平依次升高。陳文軍[32]發(fā)現(xiàn)在老年OP患者中，發(fā)生骨折患者的血清骨鈣素、BALP和TRACP5b水平均明顯高于未發(fā)生骨折者，且與骨密度呈負(fù)相關(guān)，定期檢測(cè)骨鈣素、BALP以及TRACP5b可以用來評(píng)估OP患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。ARIZA等[33]發(fā)現(xiàn)，布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑替拉魯替尼能夠減低RANKL誘導(dǎo)的骨丟失小鼠血清TRACP5b和尿液CTX水平，有效抑制骨吸收，調(diào)節(jié)骨代謝，故認(rèn)為替拉魯替尼對(duì)RA和OP等骨丟失疾病有治療價(jià)值。

2.2 吡啶啉和脫氧吡啶啉 吡啶啉（Pyr/PYD）和脫氧吡啶啉（D-Pyr/DPD）是可在尿液中被檢測(cè)到的骨代謝過程中骨膠原降解的產(chǎn)物，是軟骨和骨骼中主要的膠原交聯(lián)物。PYD和DPD的骨特異性強(qiáng)，可先于骨密度發(fā)生變化，靈敏度高，是評(píng)價(jià)骨吸收的良好指標(biāo)[34]。研究發(fā)現(xiàn)，RA和其他骨丟失疾病如原發(fā)性O(shè)P和腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者尿液中的PYD和DPD水平均較健康人高，而尿PYD/DPD比值在RA患者中表現(xiàn)為升高，在原發(fā)性O(shè)P和腫瘤骨轉(zhuǎn)移中表現(xiàn)為無明顯變化或降低。高疾病活動(dòng)度的RA骨丟失更加嚴(yán)重，所以活動(dòng)期患者的尿PYD、DPD水平較非活動(dòng)期患者升高更加明顯。改善病情抗風(fēng)濕藥可以使尿PYD、DPD濃度下降，監(jiān)測(cè)RA患者尿液中的PYD和DPD有助于衡量RA治療藥物的早期療效[35-37]。OP骨折患者尿液PYD及DPD濃度的變化，能夠動(dòng)態(tài)評(píng)估骨折愈合過程[38]。近期，MATARDIAH等[39]研究發(fā)現(xiàn)，RA患者的血清PYD和尿PYD一樣高于健康人，認(rèn)為血清PYD是有效反映及預(yù)測(cè)RA關(guān)節(jié)侵蝕的生物標(biāo)記，但與RA疾病活動(dòng)度沒有明顯相關(guān)性。

2.3 Ⅰ型膠原C-末端肽交聯(lián)、Ⅰ型膠原N-末端肽交聯(lián) Ⅰ型膠原C-末端肽交聯(lián)（CTX）和Ⅰ型膠原N-末端肽交聯(lián)（NTX）存在于成熟的Ⅰ型膠原中，在骨膠原溶解時(shí)被分解釋放。CTX有3種不同形式，α-CTX、β-CTX和被基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）加工后形成的CTX-MMP，其中β-CTX主要來源于骨組織。β-CTX和PINP是國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)（IOF）推薦使用評(píng)估骨代謝的兩個(gè)骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)[40]。骨Ⅰ型膠原的NTX為α2亞型，其他組織Ⅰ型膠原的NTX為α1亞型。房德玉[41]認(rèn)為，CTX和NTX在RA患者發(fā)生OP的過程中發(fā)揮著作用。RA合并OP患者的骨密度減低，骨吸收明顯增加，導(dǎo)致血清CTX和NTX水平顯著升高。RA患者的炎癥反應(yīng)也是造成骨吸收增加的因素。安晉宇等[42]發(fā)現(xiàn)，在38例男性RA患者中，血清CTX水平均高于健康人，骨量正常患者的DAS28-ESR和CTX水平低于骨量減少和OP患者，提示CTX可以預(yù)測(cè)RA的疾病活動(dòng)。雙膦酸鹽是目前臨床廣泛應(yīng)用的治療OP的一線用藥。雙膦酸鹽通過特異性結(jié)合骨骼中的羥磷灰石，抑制破骨細(xì)胞功能抑制骨吸收，減少骨量丟失。在對(duì)第三代雙膦酸鹽藥物的研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿侖膦酸鈉和伊班膦酸鈉治療后患者血清CTX和NTX水平下降較應(yīng)用利塞膦酸鈉者明顯[43]。

3 小 結(jié)

隨著RA病程的延長(zhǎng)，致殘率和繼發(fā)OP的發(fā)生率升高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，長(zhǎng)期的藥物治療也給患者帶來經(jīng)濟(jì)壓力。目前常用的骨密度測(cè)量方法多數(shù)具有一定的輻射劑量，且價(jià)格較高，患者的接受度低。臨床檢測(cè)技術(shù)的提高，使BTMs得到更廣泛的應(yīng)用，彌補(bǔ)了骨密度檢測(cè)的不足，隨著研究的不斷深入，有望在RA合并OP的診治中發(fā)揮更大的價(jià)值。但應(yīng)注意更年期狀態(tài)、RA骨侵蝕和疾病活動(dòng)以及RA和OP的中西藥物治療，均可以使BTMs水平發(fā)生變化，應(yīng)結(jié)合患者的具體情況，對(duì)BTMs的變化進(jìn)行綜合考量。

參考文獻(xiàn)

[1] 沈浮，鄺高艷，楊卓，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎差異表達(dá)基因的免疫浸潤(rùn)機(jī)制及潛在中藥治療預(yù)測(cè)[J].中國(guó)組織工程研究，2021，25（14）：2183-2191.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).2018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南[J].中華內(nèi)科雜志，2018，57（4）：242-251.

[3] KIM SJ，CHO YJ，LEE DW.Patients' first-year adherence to different anti-osteoporotic therapy after hip fract-ures[J].Injury，2021，52（6）：1506-1510.

[4] ADAMI G，SAAG KG.Osteoporosis Pathophysiology，Epidemiology，and Screening in Rheumatoid Arthritis[J].Current Rheumatology Reports，2019，21（7）：34.

[5] 于莉.骨代謝標(biāo)志物實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥治療中的意義[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2015，4（2）：18-21.

[6] TAN LI-MING，LONG TING-TING，GUAN XIAO-LIN，et al.Diagnostic Value of Vitamin D Status and Bone Turnover Markers in Rheumatoid Arthritis Complicated by Osteoporosis[J].Ann Clin Lab Sci，2018，48（2）：197-204.

[7] 王鑫，俞鐘明，孫佳穎.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎不同疾病活動(dòng)度下骨代謝指標(biāo)的變化[J].浙江醫(yī)學(xué)，2018，40（22）：2462-2465，2469.

[8] 劉威，王海榮，李雪.骨鈣素與風(fēng)濕免疫疾病的關(guān)系研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2020，26（20）：4022-4026.

[9] KARSENTY G.Update on the biology of osteocal-cin[J].Endocr Pract，2017，23（10）：1270-1274.

[10] ZOCH MEREDITH L，CLEMENS THOMAS L，RIDDLE RYAN C.New insights into the biology of osteocalcin[J].Bone，2016（82）：42-49.

[11] 王文嬌，王亮，馬遠(yuǎn)征，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松的老年患者骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物水平的研究[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2015，21（12）：1441-1444.

[12] 李旭艷，董紅宇.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者骨代謝變化臨床研究[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與健康研究電子雜志，2018，2（16）：142，144.

[13] SHOJI S，SUZUKI A，CONRADO DJ，et al.Dissociated Agonist of Glucocorticoid Receptor or Prednisone for Active Rheumatoid Arthritis：Effects on P1NP and Osteocalcin Pharmacodynamics[J].CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol，2017，6（7）：439-448.

[14] TADA M，INUI K，SUGIOKA Y，et al.Reducing glucocorticoid dosage improves serum osteocalcin in patients with rheumatoid arthritis-results from the TOMORROW study[J].Osteoporos Int，2016，27（2）：729-735.

[15] 梁文娜，葉蕻芝，廖凌虹，等.Ⅰ型膠原蛋白對(duì)骨礦化機(jī)制的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2012，32（17）：3840-3842.

[16] 張萌萌，張秀珍，鄧偉民，等.骨代謝生化指標(biāo)臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2020）[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2020，26（6）：781-796.

[17] SUN Y，HONG L，GAO C.The association among 14-3-3η protein，inflammation，bone remodeling and osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis[J].Pak J Med Sci，2020，36（5）：872-876.

[18] 徐曉作，朱小春.前臂骨密度與骨代謝指標(biāo)對(duì)絕經(jīng)后女性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松的診斷價(jià)值[J].溫州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，50（3）：241-244.

[19] ONO K，OHASHI S，OKA H，et al.Evaluations of daily teriparatide using finite-element analysis over 12 months in rheumatoid arthritis patients[J].J Bone Miner Metab，2021，39（2）：270-277.

[20] 譚銳，孟倩，張曼.骨質(zhì)疏松性骨折與骨代謝標(biāo)志物相關(guān)性分析[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2020，27（10）：1654-1658.

[21] 劉繼中，紀(jì)宗玲，陳蘇民.OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)與骨破壞性疾病[J].生物工程學(xué)報(bào)，2003，19（6）：655-660.

[22] 張廣輝，張超，郭占非.通痹湯治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床療效及對(duì)血清骨保護(hù)素和關(guān)節(jié)液中炎癥因子的影響[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2020，9（5）：22-25.

[23] 李賀偉，王勇，魏優(yōu)秀，等.血清MMP-3、RANK、RANKL、OPG水平診斷早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)損傷的價(jià)值[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2017，16（20）：2026-2030.

[24] 黎春華，黃文輝.艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎對(duì)外周血核因子κB受體活化因子配體和護(hù)骨因子的影響[J].中國(guó)藥物與臨床，2020，20（18）：2981-2983.

[25] HAMAR A，SZEKANECZ Z，PUSZTAI A，et al.Effects of one-year tofacitinib therapy on bone metabolism in rheumatoid arthritis[J].Osteoporos Int，2021，32（8）：1621-1629.

[26] 楊二麗，李向紅，麗晶，等.艾拉莫德對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的治療作用及相關(guān)機(jī)制[J].廣東醫(yī)學(xué)，2020，41（22）：2293-2297.

[27] CUI MY，LI X，LEI YM，et al.Effects of IL-34 on the secretion of RANKL/OPG by fibroblast-like synoviocytes and peripheral blood mononuclear cells in rheumatoid arthritis[J].Eur Cytokine Netw，2019，30（2）：67-73.

[28] JANCKILA AJ，NEUSTADT DH，YAM LT.Significance of serum TRACP in rheumatoid arthritis[J].J Bone Miner Res，2008，23（8）：1287-1295.

[29] 王昱，鄧雪蓉，耿研，等.女性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者前臂骨密度測(cè)定在診斷骨質(zhì)疏松中的應(yīng)用價(jià)值及影響因素分析[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2018，24（1）：52-58.

[30] TOMIZAWA T，ITO H，MURATA K，et al.Distinct biomarkers for different bones in osteoporosis with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res Ther，2019，21（1）：174.

[31] 龐琳娜，孫聰慧.不同疾病活動(dòng)度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨流失量及骨代謝指標(biāo)研究[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2020，5（7）：35-36.

[32] 陳文軍.老年骨質(zhì)疏松性骨折患者血清BGP、BALP、TRACP-5b表達(dá)的價(jià)值研究[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2018，39（15）：1870-1872.

[33] ARIZA Y，MURATA M，UEDA Y，et al.Bruton's tyrosine kinase（Btk）inhibitor tirabrutinib suppresses osteoclastic bone resorption[J].Bone Reports，2019，15（10）：100201.

[34] 闕文君，馮正平.骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物的研究進(jìn)展[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2014，20（5）：575-579.

[35] 肖征宇，陳肅標(biāo)，謝素華.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎尿脫氧吡啶啉測(cè)定的臨床意義[J].中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2005，15（6）：687-688.

[36] MOLENAAR ET，LEMS WF，DIJKMANS BAC，et al.Levels of markers of bone resorption are moderately increased in patients with inactive rheumatoid arthritis[J].Rheumatology，2000，39（7）：742-744.

[37] 詹志偉，山本逸雄，森田陸司.尿吡啶啉/脫氧吡啶啉比值在骨量丟失疾病中的臨床意義[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2002，27（7）：288-289.

[38] 劉訓(xùn)志，何澄，姬廣林，等.PYD/DPD、IGF-1、sclerostin在骨質(zhì)疏松性骨折的表達(dá)變化及臨床意義[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2017，23（34）：140-141.

[39] MATARDIAH NHAM，RAJALINGHAM S，SAZLIYANA SS，et al.Serum Pyridinoline is Associated With Radiographic Joint Erosions in Rheumatoid Arthritis[J].Arch Rheumatol，2019，34（4）：387-394.

[40] BHATTOA HP，CAVALIER E，EASTELL R，et al.Analytical considerations and plans to standardize or harmonize assays for the reference bone turnover markers PINP and β-CTX in blood[J].Clin Chim Acta，2020（515）：16-20.

[41] 房德玉.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者骨密度及骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物水平變化分析[J].國(guó)際免疫學(xué)雜志，2018，41（3）：296-299.

[42] 安晉宇，文會(huì)龍，高立波，等.男性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨量減低的相關(guān)研究[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2020，26（8）：1163-1166，1179.

[43] FONTALIS A，EASTELL R.The challenge of long-term adherence：The role of bone turnover markers in monitoring bisphosphonate treatment of osteoporosis[J].Bone，2020（136）：115336.

收稿日期：2021-08-27;修回日期：2021-10-13