基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘白塞病中醫(yī)證型特點(diǎn)及用藥規(guī)律研究

賀明玉　劉健　方妍妍　王帆帆　韓琦　李旭

【摘 要】目的：基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)歸納總結(jié)白塞病的證型、病機(jī)特點(diǎn)及用藥規(guī)律。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬(wàn)方（Wanfang）等數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2021年5月中醫(yī)藥治療白塞病的文獻(xiàn)，提取基本信息建立數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。結(jié)果：納入文獻(xiàn)152篇，其中100篇報(bào)告了中醫(yī)證型，142篇報(bào)告了中藥處方;常見(jiàn)證型有濕熱蘊(yùn)毒證、肝腎陰虛證、濕熱蘊(yùn)脾證等;高頻藥物有生地黃、黃芩、當(dāng)歸等，藥性多寒，藥味多苦，多歸于肝經(jīng);關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到18條二項(xiàng)關(guān)聯(lián)，5條三項(xiàng)關(guān)聯(lián);聚類分析得到3個(gè)藥物組合;復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得到藥物構(gòu)成的核心藥物群。結(jié)論：白塞病中醫(yī)證型以濕熱蘊(yùn)毒為主，病機(jī)以濕熱為基礎(chǔ)，與陰虛、血瘀關(guān)系密切，治療以苦寒之藥清熱燥濕為主，兼顧滋陰解毒與行血。

【關(guān)鍵詞】 白塞病;文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘;用藥規(guī)律;中醫(yī)證型

Research on the Characteristics of TCM Syndrome Types and Medication Rules of Behcet Disease Based on Literature Data MiningHE Ming-yu，LIU Jian，F(xiàn)ANG Yan-yan，WANG Fan-fan，HAN Qi，LI Xu

【ABSTRACT】Objective：To summarize the syndrome types，pathogenesis characteristics and medication rules of Behcet disease based on the data mining technology.Methods：Literature on the treatment of Behcet disease by traditional Chinese medicine（TCM）was retrieved by computer from the databases such as CNKI，VIP，Wanfang（from the establishment of the databases to May 2021）.The basic information was extracted and the database was established for frequency statistics，association rule analysis，cluster analysis and complex network analysis.Results：One hundred and fifty-two articles were included，of which 100 articles reported TCM syndrome types and 142 articles reported TCM prescriptions.The common syndrome types are dampness heat accumulating toxin syndrome，liver and kidney yin deficiency syndrome，dampness heat accumulating spleen syndrome，etc..The high frequency drugs include raw Dihuang（Radix Rehmanniae），Huangqin（Radix Scutellariae），and Danggui（Radix Angelicae Sinensis）.They are mostly cold and bitter，and most of them belong to the liver meridian.Association rule analysis results in eighteen binomial associations and five trinomial associations.Three drug combinations were obtained by cluster analysis.The core drug groups were obtained by complex network analysis.Conclusion：Dampness heat accumulating toxin syndrome is the main syndrome of Behcet disease，and its pathogenesis is based on dampness heat，which is closely related to yin deficiency and blood stasis.The treatment is mainly based on the bitter cold medicine of clearing heat and drying dampness，consideration is also given to nourishing yin，detoxifying and blood circulation.

【Keywords】 behcet disease;literature data mining;rule of medication;TCM syndrome type

白塞病（behcet disease，BD）是一種慢性、反復(fù)性、多系統(tǒng)損害性疾病。其主要病理改變?yōu)檠苎?，特征性臨床表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、外陰潰瘍、眼部和皮膚病變，嚴(yán)重者可累及血管、消化道等器官[1]。BD屬中醫(yī)學(xué)“狐惑病”范疇[1]，病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，有研究表明，可能與遺傳、免疫及微生物感染有關(guān)[3-4]。目前，對(duì)于BD的治療多以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主，雖有一定療效，但不良反應(yīng)較明顯[5]。中醫(yī)藥因療效顯著且不良反應(yīng)相對(duì)較小，在BD治療中越來(lái)越受重視[6]。本研究通過(guò)搜集、整理、分析中醫(yī)藥治療BD的相關(guān)文獻(xiàn)，統(tǒng)計(jì)BD中醫(yī)證型，挖掘臨床用藥規(guī)律，以期為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬(wàn)方（Wanfang）等數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2021年5月中醫(yī)藥治療BD的相關(guān)文獻(xiàn)。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，檢索詞為“白塞病”“白塞綜合征”“狐惑病”“貝赫切特病”“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”“草藥”“中草藥”。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照1989年國(guó)際診斷（分類）標(biāo)準(zhǔn)[7]：反復(fù)口腔潰瘍，1年內(nèi)反復(fù)發(fā)作至少3次，并伴以下任意2項(xiàng)者，可確診為本病。①反復(fù)外陰潰瘍;②眼病變;③皮膚病變;④針刺反應(yīng)陽(yáng)性。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②以中醫(yī)藥為主要治療方法;③處方藥物組成完整或提及中醫(yī)證型;④重復(fù)發(fā)表而內(nèi)容相似者，選擇論述較全面的1篇錄入。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①理論探討及綜述類文獻(xiàn);②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究;③藥物組成不完整的文獻(xiàn);④重復(fù)文獻(xiàn)或重復(fù)研究。

1.5 文獻(xiàn)篩選 利用NoteExpress 3.2.0.7103進(jìn)行查重與排重。閱讀摘要，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行初篩;通過(guò)閱讀全文進(jìn)行二次篩選。

1.6 數(shù)據(jù)處理與分析

1.6.1 數(shù)據(jù)處理 參考《中醫(yī)診斷學(xué)》[8]和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]對(duì)納入文獻(xiàn)提及的中醫(yī)證型進(jìn)行統(tǒng)一化處理，如“瘀血阻滯證”“瘀血阻絡(luò)證”統(tǒng)一為“瘀血阻滯證”。根據(jù)《中藥學(xué)》[10]和2015版《中華人民共和國(guó)藥典》[11]對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，如“云苓”規(guī)范為“茯苓”，“廣陳皮”規(guī)范為“陳皮”等。

1.6.2 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析 ①采用Excel 2019統(tǒng)計(jì)文獻(xiàn)數(shù)量、中醫(yī)證型、用藥頻次（根據(jù)四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行分類）。②采用SPSS Clementine Client 11.1進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，用Apriori算法建模，設(shè)定最小支持度為15%，最小置信度為60%，提升度>1，獲得潛在藥物配伍。③使用SPSS statistics 21.0進(jìn)行高頻藥物聚類分析，挖掘藥物分類組合規(guī)律。④使用Liquorice軟件1.0運(yùn)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法，獲得核心藥物群，繪制復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)基本情況 共獲得文獻(xiàn)1923篇，經(jīng)篩選后最終納入152篇。其中，報(bào)告中醫(yī)證型的文獻(xiàn)142篇，報(bào)告中藥治療的文獻(xiàn)100篇。具體檢索及篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)中醫(yī)證型統(tǒng)計(jì) 100篇涉及中醫(yī)證型的文獻(xiàn)共報(bào)告證型16個(gè)，排名前3的證型分別為濕熱蘊(yùn)毒證、肝腎陰虛證、濕熱蘊(yùn)脾證。見(jiàn)圖2。

2.3 納入文獻(xiàn)藥物分析

2.3.1 中藥頻次分析 中藥治療BD相關(guān)文獻(xiàn)共涉及228味中藥，使用總頻次為2163次。使用頻次最多的是生地黃，在中藥治療BD的142篇文獻(xiàn)中出現(xiàn)89次，占62.68%。使用頻率≥30%的高頻中藥共12味。見(jiàn)表1。

2.3.2 中藥功效分析 根據(jù)《中藥學(xué)》對(duì)出現(xiàn)的中藥按照主要功效進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，228味中藥主要?dú)w類于清熱藥、補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥等17大類，其中出現(xiàn)頻次最多的前3類分別是清熱藥755次（35.60%）、補(bǔ)虛藥558次（26.31%）及利水滲濕藥213次（10.04%）。見(jiàn)表2。

2.3.3 中藥四氣、五味與歸經(jīng)分析 根據(jù)《中藥學(xué)》對(duì)出現(xiàn)的228味中藥按照四氣、五味及歸經(jīng)進(jìn)行分類與統(tǒng)計(jì)。中藥四氣分布第1位為寒（1184次），五味分布第1位是苦（1174次），歸經(jīng)第1位是肝經(jīng)（1030次）。見(jiàn)圖3至圖5。

2.4 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 采用SPSS clemen-tine Client 11.1對(duì)高頻藥物（頻率≥10%）進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最小支持度為15%，最小置信度為60%，得到二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則18條，見(jiàn)表3，三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則5條，見(jiàn)表4。

2.5 高頻藥物聚類分析 運(yùn)用 SPSS statistics 21.0 對(duì)使用頻率在30%以上的12味高頻藥物進(jìn)行聚類分析。見(jiàn)圖6。取類間距離15，按功效對(duì)藥物進(jìn)行組合、分類。見(jiàn)表5。

2.6 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析獲得核心藥物群。見(jiàn)表6、圖7。

3 討 論

BD中醫(yī)稱之為狐惑病，是由濕熱毒邪內(nèi)蘊(yùn)，循經(jīng)上攻下注或痹阻經(jīng)絡(luò)引起的以口、眼、咽、外陰潰爛等為主要表現(xiàn)的疾病[12]。關(guān)于狐惑病的描述，最早見(jiàn)于《傷寒雜病論》“狐惑之為病，狀如傷寒……蝕于喉為惑，蝕于陰為狐”。感染傷寒后，表邪不得外解，郁閉不出，營(yíng)衛(wèi)不暢，遂發(fā)為“狐惑”，病程纏綿，經(jīng)久不愈，每因飲食、情志等因素誘發(fā)，日久損及臟腑。

3.1 BD病機(jī)以濕熱為基礎(chǔ)，與陰虛、血瘀關(guān)系密切 證型統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，文獻(xiàn)報(bào)道證型以濕熱為主者居多，包括濕熱蘊(yùn)毒、濕熱蘊(yùn)脾、肝膽濕熱等證型。文獻(xiàn)數(shù)量顯示出濕熱的重要地位及研究者對(duì)濕熱的重視。BD內(nèi)因?yàn)轶w質(zhì)、飲食、情志等導(dǎo)致脾氣虧虛，不能運(yùn)化水液，水濕停聚，日久化熱生蟲(chóng)毒，腐蝕機(jī)體;外因?yàn)闈駸嶂扒謹(jǐn)_機(jī)體，或濕邪侵襲，蘊(yùn)久化熱，熱灼血絡(luò)，血滯成瘀，濕熱與瘀血互結(jié)，日久化生膿腫而發(fā)病。濕性黏滯導(dǎo)致BD癥狀反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈。日久灼傷陰精，而致本虛標(biāo)實(shí)之證。其病機(jī)主要為濕熱內(nèi)蘊(yùn)、毒滯血瘀，病機(jī)之根本在于脾虛濕盛。

3.2 BD用藥以苦寒為主，清熱利濕 對(duì)治療BD藥物性味分析可見(jiàn)，寒、苦、甘味藥物使用較多?？嗄転a、能燥、能堅(jiān)，可清瀉火熱、燥濕堅(jiān)陰，利水而不傷陰。寒性的苦味藥如梔子、黃芩可以清熱瀉火;又如黃連、黃柏，用于濕熱之證，謂之苦寒燥濕。甘者能補(bǔ)、能和、能緩，既可補(bǔ)益脾胃，增強(qiáng)脾之運(yùn)化水濕之功，又可緩急止痛，調(diào)和諸藥以解毒。從歸經(jīng)來(lái)看，所用藥物主要?dú)w肝經(jīng)、肺經(jīng)以及脾經(jīng)。肝主疏泄，開(kāi)竅于目，調(diào)暢氣機(jī)。若平素情志郁怒，久則傷肝，致使肝失疏泄，氣機(jī)不暢日久郁滯化火，消灼津液，故可見(jiàn)目瘍、目赤等癥[13]。肺主通調(diào)水道，與脾、腎相合，共同參與調(diào)節(jié)津液代謝。若肺之宣降功能失常，則水液代謝失司，停聚于內(nèi)。脾主運(yùn)化水濕，脾胃損傷，脾失健運(yùn)，水濕失于運(yùn)化，停聚于內(nèi)，日久化熱，濕熱內(nèi)蘊(yùn)而致胃氣不和，出現(xiàn)狐惑病癥中的“不欲飲食，惡聞食臭”。BD病機(jī)主要為濕熱內(nèi)蘊(yùn)、毒滯血瘀，病機(jī)之根本在于脾虛濕盛。故治療時(shí)以清熱利濕、解毒殺蟲(chóng)為主，同時(shí)輔以化瘀排膿、健脾除濕。故用藥多選苦寒之品，并少佐甘溫之品，以防寒涼敗胃。

在關(guān)聯(lián)規(guī)則分析挖掘出的藥對(duì)藥組中發(fā)現(xiàn)，生地黃與其他藥物有較高的關(guān)聯(lián)度，常相須為用。既有功效接近、相輔相成的組合，如生地黃-玄參、生地黃-牡丹皮、生地黃-赤芍（清熱涼血），生地黃-知母、生地黃-梔子（清熱燥濕）、生地黃-澤瀉（清熱利水滲濕），又有性質(zhì)、功效相異，配合使用卻能達(dá)到同一治療目的的藥物組合，如生地黃-白芍（清熱涼血與養(yǎng)血斂陰并用），生地黃-柴胡-黃芩（清熱涼血、燥濕與解表退熱并用）。

通過(guò)觀察聚類分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，C1以茯苓、澤瀉為主，茯苓味淡滲濕，利水不傷正;澤瀉甘寒，清利濕熱。BD濕熱內(nèi)蘊(yùn)日久，化生蟲(chóng)毒，阻滯脈絡(luò)，黃柏清熱燥濕，赤芍、牡丹皮和金銀花為清熱解毒涼血之常用組合。C2之土茯苓利濕祛熱，長(zhǎng)于解毒除濕，又能通利關(guān)節(jié)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，土茯苓所含的黃酮對(duì)金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌等有較強(qiáng)的抑制作用[14]，含有的落新婦苷對(duì)免疫反應(yīng)有一定的抑制作用[15];此外，土茯苓可通過(guò)調(diào)節(jié)HPA軸代謝提高機(jī)體分泌皮質(zhì)醇，從而抑制炎癥過(guò)度反應(yīng)[16]。黃芪甘溫益氣，既可托毒排膿生肌治潰瘍瘡口久不愈合，又可溫補(bǔ)脾胃防寒涼藥物損傷脾胃。C3黃芩、黃連清熱燥濕解毒，瀉上、中二焦之火。通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析挖掘出的核心處方以清熱燥濕、涼血解毒為主，兼益氣養(yǎng)血活血、利水滲濕，與關(guān)聯(lián)分析結(jié)果和聚類分析結(jié)果相互印證。

綜上所述，通過(guò)對(duì)中醫(yī)藥治療BD的文獻(xiàn)分析與數(shù)據(jù)挖掘可以發(fā)現(xiàn)，本病常見(jiàn)證型為濕熱蘊(yùn)毒、肝腎陰虛、濕熱蘊(yùn)脾等，病機(jī)以濕熱為基礎(chǔ)，與陰虛、血瘀關(guān)系密切。在治療時(shí)常常圍繞病機(jī)辨證用藥，以苦寒藥物為主，清熱燥濕、解毒殺蟲(chóng)，同時(shí)輔以化瘀排膿、健脾除濕以增其功。

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收稿日期：2022-02-08;修回日期：2022-03-26