復(fù)發(fā)性多軟骨炎的診治進(jìn)展

鄭仕鈺　鄭在勇　王潔　廖艷　許瓊　劉世平

【摘 要】 復(fù)發(fā)性多軟骨炎較罕見(jiàn)，是與自身免疫相關(guān)的疾病，可表現(xiàn)為全身任意軟骨及富含黏多糖組織的反復(fù)炎癥。由于復(fù)發(fā)性多軟骨炎發(fā)病早期表現(xiàn)多樣，常不典型，故易漏診、誤診。為提高診斷率，新的診斷技術(shù)和臨床體征可適當(dāng)納入現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的治療指南，未來(lái)有待制定標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。文章對(duì)復(fù)發(fā)性多軟骨炎的文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行系統(tǒng)回顧，對(duì)復(fù)發(fā)性多軟骨炎臨床特點(diǎn)、診治進(jìn)展予以綜述，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，做到早診斷、早治療，延緩病情進(jìn)展，改善患者預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 復(fù)發(fā)性多軟骨炎;臨床表現(xiàn);診斷;治療;綜述

復(fù)發(fā)性多軟骨炎（relapsing polychondritis，RP）為少見(jiàn)的免疫性疾病，可涉及所有軟骨及具有相似成分的組織，臨床癥狀多與此類(lèi)組織的反復(fù)炎癥表現(xiàn)及功能損害有關(guān)。1923年WARTENHORST首次報(bào)道本病，1960年P(guān)EARSON等報(bào)道了相似的病例，并將其命名為relapsing polychondritis[1]。由于本病的罕見(jiàn)性，目前關(guān)于RP的文獻(xiàn)多為臨床個(gè)案報(bào)道。據(jù)報(bào)道，PR的發(fā)病率為0.71/100萬(wàn)，但由于極易漏診和誤診，真實(shí)發(fā)病率可能高于此[2]。發(fā)病年齡常在30～60歲，平均發(fā)病年齡50歲，無(wú)明顯性別差異[1]。由于RP早期表現(xiàn)多樣，起病多隱匿，亦可急性起病，臨床罕見(jiàn)，且無(wú)特異性檢查可確診，極易誤診、漏診，延誤最佳治療時(shí)機(jī)，造成不可逆損害，預(yù)后較差。

1 發(fā)病機(jī)制

RP的發(fā)病機(jī)制仍不完全明確，可能與具有遺傳易感性的個(gè)體在多種理化因素如創(chuàng)傷、感染、藥物等的影響下暴露出基質(zhì)抗原，引起機(jī)體啟動(dòng)一系列針對(duì)軟骨組織、關(guān)節(jié)滑膜、腎小球及腎小管基底膜、氣管黏膜、心瓣膜、葡萄膜等組織自身免疫反應(yīng)有關(guān)[1，3-4]。遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，HLA-DR4是RP的主要危險(xiǎn)等位基因，而器官受累的嚴(yán)重程度與HLA-DR6之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系[5]。目前，RP的特異靶抗原尚不明確，Ⅱ型膠原蛋白及基質(zhì)蛋白-Ⅰ可能為其潛在靶抗原[6]。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞和體液免疫都可參與其中[7]。

2 臨床表現(xiàn)

RP可表現(xiàn)為全身任意軟骨及富含黏多糖組織的反復(fù)炎癥?；颊咂鸩‰[匿，可有發(fā)熱、體質(zhì)量減輕、乏力等非特異性全身表現(xiàn)，亦可急性起病。RP可累及耳軟骨、鼻軟骨、關(guān)節(jié)、喉或氣管/支氣管軟骨、心血管、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟和眼[4-5]，出現(xiàn)明顯的局部癥狀。①耳軟骨炎：多雙側(cè)受累，最多見(jiàn)于內(nèi)耳，耳部受累可提示本病[8]。初期耳部紅、腫、熱、痛，后期因炎癥反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致耳部塌陷畸形（以菜花耳為特征）、外耳道萎縮、聽(tīng)力受損。②鼻軟骨炎：患者可有鼻底疼痛，偶有腫脹，鼻梁脹滿(mǎn)感，偶有鼻中隔遠(yuǎn)端腫脹壓痛引起局部炎性體征。后期鼻梁塌陷，出現(xiàn)“鞍鼻”畸形。③關(guān)節(jié)病變：為RP患者的第二常見(jiàn)癥狀，關(guān)節(jié)受累主要表現(xiàn)為急性、不對(duì)稱(chēng)性、間歇性、非侵蝕性多節(jié)炎或寡關(guān)節(jié)炎，影響掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)，踝關(guān)節(jié)、手腕關(guān)節(jié)、跖趾關(guān)節(jié)和肘關(guān)節(jié)較少累及。④喉或氣管/支氣管軟骨炎：約半數(shù)患者累及氣道，早期可有咳嗽、咳痰、聲嘶、胸悶，晚期出現(xiàn)喉及氣管狹窄、塌陷、通氣障礙。由于呼吸道結(jié)構(gòu)的慢性進(jìn)行性損害，患者常并發(fā)反復(fù)呼吸道感染。因呼吸道受累的非特異性表現(xiàn)，RP患者常常被誤診為慢性支氣管炎、肺炎、哮喘等常見(jiàn)呼吸道疾病。⑤血液系統(tǒng)病變：可有貧血、血小板減少等表現(xiàn)，有相關(guān)報(bào)道認(rèn)為RP與淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征有所關(guān)聯(lián)[2，7]。⑥心血管病變：心血管并發(fā)癥被認(rèn)為是引起RP患者死亡的第二大原因，可表現(xiàn)為瓣膜性心臟病、主動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈夾層、心肌炎、心包炎和全身性血管炎。房室傳導(dǎo)阻滯為RP的主要電生理異常，而主動(dòng)脈關(guān)閉不全為最常見(jiàn)并發(fā)癥[9-10]。⑦皮膚病變：常表現(xiàn)為口瘡、四肢結(jié)節(jié)、紫癜和丘疹、瘀斑、蕁麻疹，與血管炎有關(guān)的遠(yuǎn)端潰瘍和壞死[10-12]，多不具有特異性。⑧神經(jīng)系統(tǒng)病變：癥狀通常與中樞或周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的伴發(fā)血管炎有關(guān)，可表現(xiàn)為頭痛、腦膜炎、邊緣性腦炎、腦梗死、共濟(jì)失調(diào)、癲癇等。曹曉宇等[13]對(duì)33例RP神經(jīng)系統(tǒng)病變病例進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，RP患者可同時(shí)出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，且最常見(jiàn)的受累表現(xiàn)為腦炎與缺血性卒中。⑨腎臟病變：約22%的RP患者發(fā)生腎損害，有微血尿和（或）蛋白尿、肌酐異常表現(xiàn);但活檢證實(shí)的腎病報(bào)告的只有不到10%的患者，且近年來(lái)RP腎損害的報(bào)道已下降。DION等[10]認(rèn)為，既往報(bào)道中的腎損害可能需與ANCA相關(guān)血管炎等鑒別。⑩眼部病變：可出現(xiàn)鞏膜炎、結(jié)膜炎、角膜炎、葡萄膜炎。相比高加索人，中國(guó)青少年更有可能表現(xiàn)出眼部炎癥[14]。

3 輔助檢查

紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白及嗜酸性粒細(xì)胞升高常見(jiàn)于RP急性期。據(jù)報(bào)道，RP可同時(shí)伴隨其他自身免疫病，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、ANCA相關(guān)血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎等。此時(shí)，可出現(xiàn)類(lèi)風(fēng)濕因子、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗核抗體、補(bǔ)體等相關(guān)指標(biāo)明顯異常，故檢測(cè)相關(guān)抗體具有較好的鑒別意義[15-16]。

胸部CT、纖維支氣管鏡、肺功能檢查可提供呼吸系統(tǒng)早期受累證據(jù)[17]。呼吸系統(tǒng)受累者，阻塞性通氣功能障礙為肺功能檢查主要表現(xiàn)。胸部高分辨CT可見(jiàn)氣管/支氣管管壁彌漫性增厚及鈣化、管腔狹窄、肺間質(zhì)纖維化、感染征象。纖維支氣管鏡鏡下可見(jiàn)氣管/支氣管黏膜彌漫性充血水腫和軟骨環(huán)腫脹，晚期出現(xiàn)氣道壁變軟、軟骨環(huán)消失、氣道塌陷。取受累組織活檢，早期見(jiàn)軟骨邊緣炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，后逐漸侵及軟骨細(xì)胞，致其變性、凋亡、纖維化[1，6]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，18氟脫氧葡萄糖（18F-FDG）可在炎癥組織中積累。使用18F-FDG PET/CT評(píng)估炎癥條件，可用于監(jiān)測(cè)風(fēng)濕病包括RP的疾病活動(dòng)和治療反應(yīng)[18]。RP患者的18F-FDG PET/CT主要表現(xiàn)為受累軟骨區(qū)域代謝活性增高[19]，因此，18F-FDG PET/CT有助于RP的早期診斷及定位活檢部位。亦有相關(guān)研究認(rèn)為，18F-FDG PET/CT在診斷RP氣道受累方面似乎既不敏感也不特異，且在定位活檢部位和監(jiān)測(cè)激素治療反應(yīng)方面的實(shí)用性有限[20]。王振剛等[21]基于127例年齡≤60歲的RP患者聽(tīng)力損失研究提出，與耳聲畸變發(fā)射頻段異常對(duì)應(yīng)的純音測(cè)聽(tīng)寡頻段異?？勺鳛樵缙诼?tīng)力損失的診斷指標(biāo)，故盡早行聽(tīng)力檢測(cè)有助于RP早期診斷。

4 診 斷

目前，RP需結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、組織活檢做出診斷，必要時(shí)可行診斷性治療以鑒別。目前的診斷包括Mcadam標(biāo)準(zhǔn)、Damiani標(biāo)準(zhǔn)、Michet標(biāo)準(zhǔn)等[1，22]。據(jù)蔣黎等[23]研究表明，Damiani診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感性較強(qiáng)。因患者首發(fā)癥狀多樣，且無(wú)法僅依靠特異的檢查確診，診斷延遲甚至誤診頻繁發(fā)生。我國(guó)患者誤診率高達(dá)47%，平均診斷時(shí)間延遲14.4個(gè)月[14]。英國(guó)一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，RP患者從首發(fā)癥狀發(fā)作到被診斷之間通常存在明顯的延遲，從首次報(bào)告癥狀到診斷的中位時(shí)間為1.9年，而呼吸系統(tǒng)癥狀與最長(zhǎng)的診斷延遲時(shí)間有關(guān)，中位時(shí)間為10.4年[2]。相比成人，兒童患者的診斷延遲時(shí)間更長(zhǎng)，平均為5年[7]。

DION等[24]將RP分為3型：血液型、呼吸型、輕微型。伴有骨髓增生異常歸為血液型，該型多發(fā)于年齡>55歲的男性，≥8個(gè)器官受累，與死亡相關(guān);氣道受累的患者歸為呼吸型，發(fā)病年齡多≤55歲，該型與感染及入住ICU相關(guān)，57%有肺功能異常;其余臨床表現(xiàn)類(lèi)型歸于輕微型，該型多無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，預(yù)后較好。

目前，可應(yīng)用RP活動(dòng)性指數(shù)（RPDAI）評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)及嚴(yán)重程度，預(yù)測(cè)預(yù)后。RPDAI在

2012年由27位國(guó)際專(zhuān)家經(jīng)過(guò)4輪Delphi調(diào)查篩選出27個(gè)項(xiàng)目，涉及腎臟、呼吸道、耳、心臟等器官，每個(gè)項(xiàng)目權(quán)重1～24分，最高得分265分，建議評(píng)估前先觀察28 d，該指數(shù)僅評(píng)價(jià)活動(dòng)性[25]。為進(jìn)一步評(píng)估RP不可逆的損害，2019年24位國(guó)際專(zhuān)家參與制定了損害指數(shù)（RPDAM）評(píng)估疾病損害程度，建議評(píng)估前損傷持續(xù)存在至少3個(gè)月，涉及耳鼻喉、心血管、血液系統(tǒng)等17個(gè)項(xiàng)目，優(yōu)勢(shì)在于將RP的病程及器官受累情況相結(jié)合[26]，損害指數(shù)的出現(xiàn)，可與RPDAI互為補(bǔ)充。

5 治 療

由于缺乏循證醫(yī)學(xué)治療指南，RP的治療仍屬經(jīng)驗(yàn)性[1]。治療目標(biāo)是抑制免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的炎癥損傷[5]。糖皮質(zhì)激素為RP患者主要治療用藥。秋水仙堿、氨苯砜可用于早期輕癥患者控制病情。非甾體抗炎藥用于僅累及鼻、外耳或關(guān)節(jié)的輕癥患者[5]。當(dāng)患者發(fā)生嚴(yán)重靶器官損害，包括全身性血管炎、心臟受累、眼部病變、多軟骨炎、氣道損傷等，需大劑量激素沖擊治療，迅速控制病情，后逐漸減量至維持劑量。而氣道受累患者常因并發(fā)呼吸道感染，需同時(shí)應(yīng)用抗生素控制病情。需要注意的是，長(zhǎng)期使用類(lèi)固醇控制炎癥損害過(guò)程時(shí)，應(yīng)注意使用其他藥物避免類(lèi)固醇的不良反應(yīng)。目前，已有中醫(yī)藥治療RP的相關(guān)報(bào)道[27-28]，用于RP的輔助治療。免疫抑制劑（如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等）不作為RP的常規(guī)應(yīng)用，常用于激素治療無(wú)效、治療后復(fù)發(fā)或?yàn)闇p少激素劑量而與其聯(lián)用。生物制劑正在成為對(duì)抗自身免疫性疾病包括RP的新武器，如抗腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑、利妥昔單抗等。據(jù)報(bào)道，托珠單抗可能成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的RP患者的首選用藥[29]。但由于目前應(yīng)用生物制劑治療RP病例數(shù)量較少，且治療結(jié)局不一，其安全性及有效性尚待進(jìn)一步論證。介入及外科治療往往是晚期嚴(yán)重并發(fā)癥的有效治療手段[30]。尤其是氣道、心臟瓣膜等結(jié)構(gòu)破壞時(shí)，常需要借助外科及介入治療。郭志華等[31]報(bào)道11例RP所致喉氣管狹窄采用外科干預(yù)后，拔管率達(dá)91%，最長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間7年，隨訪(fǎng)效果良好。當(dāng)患者氣道嚴(yán)重?fù)p害時(shí)，體外膜氧合（ECMO）或可成為氣道管理的有效方式[32-33]。

早期治療對(duì)于改善RP預(yù)后特別重要，這就要求臨床醫(yī)生早期識(shí)別與診斷。同時(shí)，專(zhuān)業(yè)的護(hù)理知識(shí)和基于證據(jù)的治療方法對(duì)于RP患者也是非常重要的，而這正是目前所欠缺的[34]。尤其是氣道受累時(shí)不僅需要藥物治療，還需規(guī)范的氣道管理、穩(wěn)定期的肺功能訓(xùn)練[35]。據(jù)報(bào)道，RP的主要死亡原因是RP引起的呼吸衰竭，其次是肺部感染及心血管事件[14]。DION等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與死亡相關(guān)的因素包括男性、心臟受累、血液系統(tǒng)腫瘤。近年來(lái)，由于更好的治療策略與對(duì)并發(fā)癥的管理，RP患者的生存率已從1986年的55%提高到1998年的94%[3]。在DION等[24]的一項(xiàng)大型成人單中心研究中，10年生存率為91%?？梢?jiàn)，RP早期規(guī)范治療與管理對(duì)于患者預(yù)后十分重要。

6 小 結(jié)

綜上所述，目前認(rèn)為RP主要與免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)，其具體機(jī)制尚不完全明確。RP可累及全身軟骨組織及與其有相似成分組織，臨床表現(xiàn)也與軟骨或富含黏多糖組織的炎癥損傷有關(guān)。RP的罕見(jiàn)性與臨床表現(xiàn)的變異性為臨床診治工作帶來(lái)挑戰(zhàn)，診斷延遲與誤診時(shí)有發(fā)生，導(dǎo)致疾病預(yù)后較差。近年來(lái)，隨著檢查技術(shù)的發(fā)展及對(duì)本病研究的深入，為提高診斷率，新的診斷技術(shù)和臨床體征可適當(dāng)納入現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)，提高診斷的敏感性。目前，尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的治療指南，未來(lái)有待大樣本多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供證據(jù)，制定標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。同時(shí)，由于本病的反復(fù)性、進(jìn)展性、潛在致死性的特點(diǎn)，尤其是當(dāng)患者有氣道、心臟等靶器官損害時(shí)，在患者回歸社區(qū)后，如何對(duì)患者進(jìn)行有效的健康管理與支持，仍有待進(jìn)一步探索。

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收稿日期：2022-01-04;修回日期：2022-02-22