富血小板血漿治療腰椎間盤退行性變的研究現(xiàn)狀和前景展望

韋永安　李波　張強(qiáng)　汪杰　李新志

【摘 要】 腰痛是致殘的重要原因，腰痛的預(yù)防和治療是未來研究的重要方向。椎間盤退行性變是腰痛的重要因素之一。富血小板血漿（PRP）是從自體血提取處理的血小板濃縮物，內(nèi)含多種生長因子，廣泛應(yīng)用于組織再生和修復(fù)。現(xiàn)有的體外實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，PRP可有效促進(jìn)椎間盤細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成，抑制椎間盤退行性變;臨床研究則表明，PRP可有效緩解腰痛。但目前的臨床研究樣本量偏小，證據(jù)質(zhì)量等級相對不高，尚無PRP修復(fù)椎間盤缺損的臨床研究，可進(jìn)行更大規(guī)模、更大范圍的臨床應(yīng)用的探索。

【關(guān)鍵詞】 椎間盤退行性變;腰痛;富血小板血漿;生長因子;綜述

腰痛是臨床最常見的健康問題之一。HOY等[1]分析了1980年至2009年發(fā)表的來自全球54個國家的165項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)腰痛的時點(diǎn)患病率為（11.9±2.0）%，（23.2±2.9）%的患者在既往1個月內(nèi)發(fā)生過腰痛。2015年的全球疾病負(fù)擔(dān)報告[2]也表明，腰痛的時點(diǎn)患病率為7.5%。腰痛可發(fā)生于各年齡段人群，但在中年人和青少年中發(fā)病率最高，因而社會影響巨大，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重，其傷殘調(diào)整壽命年（DALYs）高居全球疾病負(fù)擔(dān)疾病譜首位[3]。

既往認(rèn)為，腰痛病因不明，85%為非特異性腰痛。但近年的研究表明，腰痛和椎間盤退行性變（intervertebral disc degeneration，IDD）密切相關(guān)[4-6]。典型的IDD生物學(xué)改變表現(xiàn)為髓核細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)合成減少，纖維環(huán)撕裂[7]。由于椎間盤缺乏血液供應(yīng)，椎間盤發(fā)生退變后自我修復(fù)能力低下。目前，腰痛的治療手段主要包括臥床休息、非甾體抗炎藥對癥治療、物理治療、局部注射、射頻消融、手術(shù)切除責(zé)任椎間盤并行脊柱融合等，但尚無延緩IDD、改變疾病進(jìn)程的治療方案。近年的研究表明，富血小板血漿（PRP）有望抑制椎間盤退變，延緩疾病進(jìn)程。故本文擬通過文獻(xiàn)回顧對PRP治療IDD的現(xiàn)狀進(jìn)行匯總分析。

1 PRP簡介

PRP是通過離心的方法從自體血提取處理的血小板濃縮物。血小板可釋放超過3000種的活性蛋白，血小板內(nèi)含3種分泌顆粒：α顆粒，致密顆粒和溶酶體。α顆粒是儲存分泌蛋白的主要顆粒，主要為黏附蛋白、凝集因子及其抑制劑、纖溶因子及其抑制劑、蛋白酶/抗蛋白酶、生長因子、有絲分裂因子、趨化因子、細(xì)胞因子、抗菌蛋白等。溶酶體內(nèi)含蛋白酶，如組織蛋白酶、彈性蛋白酶、磷酸酶、糖苷酶。生理?xiàng)l件下，血小板主要起止血作用。血管損傷時，血小板發(fā)生黏附和聚集，形成血小板凝塊，同時血小板激活，促進(jìn)纖維蛋白凝塊形成，并釋放凝血因子，發(fā)揮止血作用。此外，血小板還可釋放生長因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和再血管化，加速上皮再生，促進(jìn)愈合。

2 PRP的組分及生物學(xué)效應(yīng)

EHRENFEST等[8]提出了較為公認(rèn)的PRP分類方法，根據(jù)PRP中白細(xì)胞和纖維蛋白的含量，將其分為4類：純富血小板血漿（P-PRP），其中白細(xì)胞和纖維蛋白含量較低;富白細(xì)胞和血小板血漿（L-PRP），其中白細(xì)胞含量較高，纖維蛋白含量較低;純富血小板纖維蛋白（P-PRF），其中白細(xì)胞含量較低，纖維蛋白含量較高;富白細(xì)胞和血小板纖維蛋白（L-PRF），其中白細(xì)胞和纖維蛋白含量均較高。DELONG等[9]則根據(jù)血小板的數(shù)量、血小板激活狀態(tài)和白細(xì)胞數(shù)量提出了PAW分類系統(tǒng)。

近年來，PRP被廣泛應(yīng)用于組織再生和組織修復(fù)，尤其是在運(yùn)動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，即使是對肌腱、韌帶、軟骨等愈合潛能低下的組織，PRP也具有一定的臨床作用[10-11]。來自10個隨機(jī)對照研究共1069例膝骨關(guān)節(jié)炎患者的薈萃分析表明，在疼痛緩解和功能改善方面，PRP注射顯著優(yōu)于安慰劑和透明質(zhì)酸[12]。PRP的組織修復(fù)作用與其內(nèi)的多種因子密切相關(guān)，包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1、血小板源性生長因子（PDGF）、表皮生長因子（EGF）、干細(xì)胞源性生長因子（HGF）、胰島素樣生長因子（IGF）-1、堿性成纖維生長因子（bFGF）、結(jié)締組織生長因子（CTGF）等[13]。這些細(xì)胞因子可促進(jìn)干細(xì)胞分化，促進(jìn)組織細(xì)胞增殖和細(xì)胞基質(zhì)合成。血小板還可釋放各種趨化因子和趨化因子受體，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，避免白細(xì)胞過度募集。

3 PRP的活化

PRP的活化是影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的重要因素之一。PRP活化后，可釋放含有大量生長因子的α顆粒。體外實(shí)驗(yàn)中，需要特別注意進(jìn)行PRP的激活，并使用可溶解生長因子的介質(zhì)進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，以確保PRP釋放的生長因子能有效發(fā)揮作用。較為推薦的激活方法是進(jìn)行反復(fù)的凍融（不少于6次）[14]，因?yàn)樵摷夹g(shù)不需添加其他的激活物。動物研究或臨床研究中可進(jìn)行內(nèi)源性激活或外源性激活，常用的方法包括添加氯化鈣、凝血酶，或反復(fù)的凍融，或使其暴露于膠原。PRP體內(nèi)注射后常因?yàn)榻佑|膠原而激活，但激活程度難以控制，不同個體差異較大[15]。

4 PRP治療IDD

近年來，有學(xué)者嘗試探索PRP治療IDD的可能性。來自體外實(shí)驗(yàn)的證據(jù)表明，PRP可有效促進(jìn)髓核細(xì)胞增殖、纖維環(huán)細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成，抑制細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)，進(jìn)而修復(fù)椎間盤和緩解癥狀[14]。動物實(shí)驗(yàn)則表明，PRP可有效恢復(fù)小鼠、大鼠和兔子等動物的椎間盤高度，減少組織學(xué)退變，磁共振T2信號恢復(fù)[16]。NAGAE等[17]首次報道了PRP抑制IDD的有效性。采用髓核摘除的兔子作為動物模型，以水凝膠作為PRP的載體，進(jìn)行椎間盤內(nèi)注射，發(fā)現(xiàn)PRP可增加蛋白聚糖合成，恢復(fù)髓核細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，延緩椎間盤退變。值得注意的是，無載體的PRP椎間盤內(nèi)注射未能抑制IDD，提示需要有效防止PRP流失并控制PRP的釋放才能達(dá)到療效。

基于這些有利的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，有學(xué)者開始把PRP應(yīng)用于臨床實(shí)踐。最早在2011年，AKEDA等[18]納入6例盤源性腰痛患者，進(jìn)行責(zé)任椎間盤的PRP盤內(nèi)注射，并進(jìn)行6個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)患者的疼痛評分顯著改善，且未觀察到不良反應(yīng)。LEVI等[19]納入22例盤源性腰痛患者，進(jìn)行前瞻性的臨床觀察，在6個月隨訪時，47%的患者疼痛緩解超過50%。HUSSEIN等[20]進(jìn)行了目前為止最大規(guī)模的臨床觀察，納入104例慢性腰痛患者，進(jìn)行每周1次共6次的盤內(nèi)注射PRP，結(jié)果總有效率為71.2%，未觀察到相關(guān)并發(fā)癥。同在2016年，TUAKLI-WOSORNU等[21]報道首個隨機(jī)對照研究，以2∶1的比例分配治療組和對照組患者，隨訪時間為1年，發(fā)現(xiàn)治療組的臨床療效顯著優(yōu)于對照組。該研究為PRP治療IDD提供了較高級別的臨床證據(jù)。更高級別的證據(jù)來自最新發(fā)表的陽性對照研究。BISE等[22]進(jìn)行了前瞻性的非隨機(jī)對照研究，以1∶1的比例納入了60例患者，隨訪時間為6周，發(fā)現(xiàn)硬膜外PRP注射的臨床結(jié)果與硬膜外激素注射類似，未觀察到相關(guān)的并發(fā)癥。RUIZ-LOPEZ等[23]進(jìn)行了類似的隨機(jī)對照研究，以1∶1的比例納入50例患者，隨訪時間為6個月，發(fā)現(xiàn)在1個月時，硬膜外激素注射的效果較好，且在3個月和6個月時硬膜外PRP注射的效果更優(yōu)。

5 小結(jié)與展望

目前，支持PRP的臨床證據(jù)數(shù)量相對較少，研究納入的樣本量偏小，證據(jù)質(zhì)量等級相對不高。但現(xiàn)有的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究表明，PRP可有效抑制IDD;臨床研究表明，PRP注射可有效改善腰痛。今后，可進(jìn)行更大規(guī)模、更大范圍的臨床應(yīng)用探索，具體方向包括觀察PRP對IDD的作用，納入更多的患者進(jìn)行臨床觀察，探索PRP的最佳組分和注射方式等。

目前，尚無探索PRP修復(fù)纖維環(huán)缺損的臨床研究。臨床上，腰椎間盤突出癥所致的腰腿痛臨床發(fā)病極為廣泛，且其中相當(dāng)一部分患者需接受手術(shù)治療。椎間孔鏡技術(shù)作為治療腰椎間盤突出癥的新技術(shù)，具有創(chuàng)傷小、出血少、術(shù)后恢復(fù)快、患者心理負(fù)擔(dān)小且易于接受等優(yōu)點(diǎn)，但其復(fù)發(fā)率相對較高[24]。PARK等[25]分析1900例患者，報道其復(fù)發(fā)率為11.0%，其中一個原因是手術(shù)治療后椎間盤的纖維環(huán)缺損持續(xù)存在，纖維環(huán)破裂口較難愈合，瘢痕愈合強(qiáng)度欠佳。因此，未來PRP的重要研究方向之一是在孔鏡手術(shù)后進(jìn)行PRP注射，觀察PRP能否有助于修復(fù)纖維環(huán)的缺損，降低腰椎間盤突出的復(fù)發(fā)率。

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收稿日期：2022-02-05;修回日期：2022-03-26