強(qiáng)脊補(bǔ)腎湯聯(lián)合西藥治療強(qiáng)直性脊柱炎療效及對(duì)血清IL-23、IL-17、Th17/Treg的影響

劉芳宏,王 濤,曹向輝,韓志杰,商振國(guó),孫建威

(1. 華北醫(yī)療健康集團(tuán)峰峰總醫(yī)院,河北 邯鄲 056200;2. 邯鋼醫(yī)院,河北 邯鄲 056001)

脊柱炎也稱為脊柱關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病，是一種主要累及脊柱及外周關(guān)節(jié)、韌帶和肌腱的慢性炎癥性風(fēng)濕病。強(qiáng)直性脊柱炎(AS)是脊柱炎的一種，作為一種慢性進(jìn)行性脊柱炎癥，AS屬于多基因遺傳病，其發(fā)病也可能與一些細(xì)菌感染有關(guān)[1-2]。AS病變主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱關(guān)節(jié)、椎旁軟組織和周圍關(guān)節(jié)，患者主要表現(xiàn)為腰痛、膝痛和踝痛，可伴有晨僵及臀部、肩部、外周關(guān)節(jié)和手指/腳趾的炎癥。此外，部分患者還伴有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，如急性前葡萄膜炎和炎癥性腸病(IBD)[3-4]。由于AS發(fā)病隱匿，初期無(wú)明顯癥狀，但隨著病程遷移，致殘率隨之升高，且由于該病病程漫長(zhǎng)，預(yù)后較差，故嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前臨床上針對(duì)AS的治療藥物主要有非甾體類抗炎藥物、免疫抑制劑等，雖取得一定療效，但長(zhǎng)期服用易引起不良反應(yīng)[5-6]。近年來(lái)中醫(yī)對(duì)AS的理論研究較為深入且臨床治療效果較為顯著，有望成為AS治療的新方向[7]。基于此，本研究觀察了西醫(yī)治療同時(shí)加用強(qiáng)脊補(bǔ)腎湯治療AS的療效，并從免疫炎癥角度探討了其可能作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《強(qiáng)直性脊柱炎診斷及治療指南》[8]且根據(jù)X射線、CT、MRI等影像學(xué)確診。②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]，辨證為腎虛寒濕證。主癥為腰膝沉重冷痛，晨僵，活動(dòng)受限，畏冷肢涼；次癥為四肢不溫，疲倦乏力，面色淡白無(wú)華，尿少便溏；舌脈：舌紅、苔白膩，脈濡緩。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合中西醫(yī)AS診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡20～68歲；③滿足藥物治療適應(yīng)證，且無(wú)藥物過敏史；④基線資料和隨訪資料完善。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①嚴(yán)重肝腎功能不全者；②對(duì)研究藥物過敏者；③精神障礙或血液系統(tǒng)疾病者；④認(rèn)知功能障礙者；⑤伴有其他風(fēng)濕類疾病者；⑥不能配合治療或基線資料、隨訪資料不全者。

1.4一般資料 選取2020年3月—2021年3月在華北醫(yī)療健康集團(tuán)峰峰總醫(yī)院治療的84例AS患者，隨機(jī)分為2組：對(duì)照組42例，男23例，女19例；年齡22～65(34.6±3.5)歲；病程2～10(6.26±1.25)年；分期：早期16例，中期20例，晚期6例。研究組42例，男22例，女20例；年齡20～68(35.5±2.6)歲；病程1～12(5.96±1.22)年；分期：早期14例，中期23例，晚期5例。2組患者年齡、性別、病程等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究符合有關(guān)學(xué)術(shù)和倫理道德規(guī)范。

1.5治療方法 對(duì)照組口服美洛昔康分散片(江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010108，規(guī)格：7.5 mg/片)，開始用量為15 mg/次，1次/d，疼痛緩解后7.5 mg/次，1次/d；口服柳氮磺吡啶片(上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020557，規(guī)格：0.25 g/片)，1.0 g/次，2次/d。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服強(qiáng)脊補(bǔ)腎湯，組方：川續(xù)斷30 g、桑寄生30 g、骨碎補(bǔ)30 g、補(bǔ)骨脂20 g、金毛狗脊30 g、鹿銜草15 g、菟絲子20 g、川牛膝15 g、炒薏苡仁30 g、知母10 g、當(dāng)歸12 g、制沒藥10 g、川芎20 g、威靈仙20 g、獨(dú)活10 g、甘草6 g。水煎，每天1劑，早晚溫服。2組均連續(xù)治療12周。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1中醫(yī)癥狀積分 治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]，根據(jù)主、次癥輕重分別記0，2，4，6分和0，1，2，3分，分?jǐn)?shù)越高表示癥狀越重。

1.6.2巴氏強(qiáng)直性脊柱炎活動(dòng)指數(shù)(BASDAI)評(píng)分BASDAI量表由疲乏、中軸及外周關(guān)節(jié)疼痛、晨僵和肌腱端痛等組成，總分50分，評(píng)分越高表示脊柱炎活動(dòng)性越高。

1.6.3巴氏功能活動(dòng)指數(shù)(BASFI) BASFI量表由穿衣、站立、上樓梯、彎腰、體力活動(dòng)、家務(wù)等組成，總分 0～100分，評(píng)分越高表示脊柱功能越差。

1.6.4免疫炎癥指標(biāo) 2組患者分別于治療前后清晨空腹靜脈采血5 mL，經(jīng)3 500 r/min離心分離血清，采用ELISA法檢測(cè)血清中白細(xì)胞介素-23(IL-23)、白細(xì)胞介素-17(IL-17)水平，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)輔助性17細(xì)胞(Th17)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)百分比。

1.6.5臨床療效 治療12周后，參照文獻(xiàn)[10]擬定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。顯效：臨床癥狀顯著改善，BASDAI、BASFI改善>50%；有效：臨床癥狀部分改善，BASDAI、BASFI改善20%～50%；無(wú)效：癥狀未見明顯改善甚至加重，BASDAI、BASFI改善<20%?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6.6不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)2組患者治療期間惡心、嘔吐、腹瀉、肝腎功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療后，2組患者中醫(yī)癥狀總積分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且研究組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組強(qiáng)直性脊柱炎患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.22組治療前后 BASDAI、BASFI評(píng)分比較 治療后2組患者BASDAI、BASFI評(píng)分均明顯降低(P均<0.05)，且研究組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組強(qiáng)直性脊柱炎患者治療前后BASDAI、BASFI評(píng)分比較分)

2.32組治療前后血清IL-23、IL-17水平比較治療后，2組患者血清IL-23、IL-17水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且研究組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組強(qiáng)直性脊柱炎患者治療前后血清IL-23、IL-17水平比較

2.42組治療前后Th17、Treg細(xì)胞比率比較 治療后，2組患者Th17細(xì)胞比率均較治療前明顯降低(P均<0.05)，Treg細(xì)胞比率均較治療前明顯升高(P均<0.05)，且研究組上述指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組強(qiáng)直性脊柱炎患者治療前后Th17、Treg細(xì)胞比率比較

2.52組臨床療效比較 治療12周后，研究組總有效率為90.5%(38/42)，對(duì)照組為73.8%(31/42)，研究組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組強(qiáng)直性脊柱炎患者治療12周后臨床療效比較

2.62組患者安全性評(píng)價(jià) 對(duì)照組出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀2例，研究組出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀1例，2組患者在治療期間均未發(fā)生其他嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。

3 討 論

AS是一種慢性免疫介導(dǎo)的炎癥性關(guān)節(jié)炎，其通常發(fā)生于30歲左右的男性，主要影響中軸骨骼和骶髂關(guān)節(jié)。AS的典型特征是骨形成與骨吸收共存，研究發(fā)現(xiàn)IL-23/17炎癥軸是AS發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可直接誘導(dǎo)成骨細(xì)胞生成，導(dǎo)致骨強(qiáng)直[11]。促炎細(xì)胞因子IL-17、IL-23主要由Th17細(xì)胞、樹突細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生，這些細(xì)胞因子在AS中高度表達(dá)，并且與向成熟成骨細(xì)胞的快速分化有關(guān)[12]。人類Th17細(xì)胞的分化可能由IL-23、TGF-β和IL-1β等炎癥細(xì)胞因子觸發(fā)，分化的免疫細(xì)胞進(jìn)一步生成IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-26。研究證實(shí)IL-23/IL-17通路功能障礙與包括銀屑病、炎癥性腸病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和脊柱關(guān)節(jié)病等在內(nèi)的多種人類免疫疾病密切相關(guān)[13]。此外，最新研究表明通過阻斷IL-23/IL-17通路可有效治療AS，有望成為靶向治療AS的新途徑。在AS中，分化的T淋巴細(xì)胞可以產(chǎn)生IL-17，然后觸發(fā)破骨細(xì)胞活化，從而抑制骨再生。此外，淋巴細(xì)胞在暴露于IL-23時(shí)可以產(chǎn)生IL-22以刺激骨增殖。這個(gè)過程可以解釋AS患者骨侵蝕和骨形成并存的原因[14]。Treg細(xì)胞與Th1、Th17等效應(yīng)細(xì)胞之間的相互作用對(duì)于維持有效免疫效應(yīng)與病理?yè)p傷之間的平衡非常重要。Th17/Treg失衡已被證明與AS在內(nèi)的多種自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)[15]。

AS可歸屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，多因腎虛陽(yáng)氣不足或寒濕外邪侵腎所致[16]。強(qiáng)脊補(bǔ)腎湯方中續(xù)斷甘溫助陽(yáng)，辛以散瘀，兼有補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)健壯骨、通利血脈之功?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)續(xù)斷具有促進(jìn)骨損傷愈合的作用，水煎液對(duì)骨損傷愈合有促進(jìn)作用，且隨劑量增加作用增強(qiáng)，總皂苷是其促進(jìn)骨損傷愈合作用的活性成分[17]。桑寄生祛風(fēng)濕、補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，與續(xù)斷配伍，可增強(qiáng)補(bǔ)益肝腎的作用。骨碎補(bǔ)苦溫入腎，能溫補(bǔ)腎陽(yáng)，強(qiáng)筋健骨，藥理研究發(fā)現(xiàn)骨碎補(bǔ)能促進(jìn)骨鈣吸收，提高血鈣磷水平，有利于骨折愈合，延緩骨細(xì)胞變性；此外，骨碎補(bǔ)雙氫黃酮苷有明顯的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用[18-19]。補(bǔ)骨脂辛苦大溫，補(bǔ)腎壯陽(yáng)，溫脾止瀉，與骨碎補(bǔ)配伍，共奏補(bǔ)腎活血之功。菟絲子長(zhǎng)于補(bǔ)肝腎，固沖任，與補(bǔ)骨脂配伍，可增強(qiáng)補(bǔ)腎固精的作用。金毛狗脊苦溫能溫散風(fēng)寒濕邪，甘溫以補(bǔ)肝腎、強(qiáng)腰膝、堅(jiān)筋骨，能行能補(bǔ)，對(duì)肝腎不足，兼有風(fēng)寒濕邪之腰痛脊強(qiáng)、不能俯仰者最為適宜。鹿銜草味苦能燥，味甘能補(bǔ)，既能祛風(fēng)濕，又能入肝腎而強(qiáng)筋骨，與骨碎補(bǔ)合用，有補(bǔ)腎、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕之功，能促進(jìn)機(jī)體代謝，抑制退行性病變。川續(xù)斷、桑寄生、補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、菟絲子、金毛狗脊、鹿銜草合用補(bǔ)益肝腎、壯督通督為君藥。川牛膝善于活血通絡(luò)、祛風(fēng)濕、利關(guān)節(jié)。炒薏苡仁性偏平和，長(zhǎng)于健脾止瀉、解毒散結(jié)。沒藥苦泄，以活血散瘀為要，長(zhǎng)于散瘀，破泄力勝，善治各種瘀血阻滯之痛癥，如跌打損傷。沒藥長(zhǎng)于活血散瘀止痛；延胡索善于活血行氣止痛，兩藥伍用，活血散瘀、行氣止痛功效顯著。川芎其性善散，又走肝經(jīng)，為氣中之血藥，可活血行氣止痛，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其可加速骨折局部血腫的吸收，促進(jìn)骨痂形成[20]。獨(dú)活辛香走竄，能除伏風(fēng)、勝濕氣、通經(jīng)絡(luò)、止疼痛、益腎而壯筋骨，適用于肝腎不足或風(fēng)濕侵襲經(jīng)絡(luò)之腰膝酸痛、關(guān)節(jié)屈伸不利。威靈仙辛散善走，性溫通利，能通行十二經(jīng)，可祛風(fēng)濕，通經(jīng)達(dá)絡(luò)，與骨碎補(bǔ)配伍，祛風(fēng)濕、止痹痛效增。沒藥、川芎、川牛膝、炒薏苡仁、獨(dú)活、威靈仙合用祛風(fēng)散寒除濕力強(qiáng)，共為臣藥。知母味苦甘而性寒質(zhì)潤(rùn)，兼入腎經(jīng)而能滋腎陰、瀉腎火、退骨蒸，用治陰虛火旺所致骨蒸潮熱。當(dāng)歸長(zhǎng)于養(yǎng)血柔肝、行血止痛。甘草益氣補(bǔ)中，緩急止痛，調(diào)和藥性。當(dāng)歸、知母、甘草合用可防止以上諸藥辛燥耗傷津液陰血，共為佐藥。諸藥合用，共奏補(bǔ)益肝腎、活血通督之功效。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組患者中醫(yī)癥狀積分、BASDAI評(píng)分、BASFI評(píng)分及血清IL-23、IL-17水平和Th17細(xì)胞比率均明顯低于對(duì)照組，Treg細(xì)胞比率和治療總有效率明顯高于對(duì)照組。提示相較于單一療法，強(qiáng)脊補(bǔ)腎湯聯(lián)合常規(guī)西藥可更有效地緩解AS患者臨床癥狀，提高患者活動(dòng)功能，作用機(jī)制可能與抑制IL-23/IL-17炎癥軸激活，調(diào)節(jié)患者Th17/Treg免疫失衡有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。