中西醫(yī)治療卵巢儲(chǔ)備功能下降型不孕癥的研究進(jìn)展

解小慧，劉鵬飛，張 兵，劉金星

(1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250000;2. 山東省中醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250000)

卵巢儲(chǔ)備功能下降(decreased ovarian reserve，DOR)指卵巢內(nèi)卵母細(xì)胞的數(shù)量減少和(或)質(zhì)量下降，常伴有不孕[1]，不孕癥在我國(guó)育齡期夫婦中占12.5%[2]，隨著近年女性社會(huì)壓力及卵巢破壞等因素增加，卵巢儲(chǔ)備功能下降型不孕癥的發(fā)病率顯著增高，嚴(yán)重影響患者身心健康及家庭幸?！，F(xiàn)將近年來(lái)卵巢儲(chǔ)備功能下降型不孕癥中西醫(yī)的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床提高妊娠率、避免卵巢功能衰竭提供一定參考。

1 中醫(yī)病因病機(jī)

根據(jù)臨床表現(xiàn)，本病屬于中醫(yī)學(xué)“不孕癥”“月經(jīng)后期”“月經(jīng)過(guò)少”等范疇?！吨T病源候論·婦人雜病諸候》中對(duì)不孕癥的病因病機(jī)進(jìn)行了詳細(xì)論述：“婦人挾疾無(wú)子，皆由勞傷血?dú)猓錈岵徽{(diào)，而受風(fēng)寒客于子宮，致使胞內(nèi)生病，或月經(jīng)澀閉，或崩血帶下，致陰陽(yáng)之氣不和，經(jīng)血之行乖候，故無(wú)子也?！标愂胯I《石室秘錄·論子嗣》云：“女不能生子者有十病。十病維何？一胎胞冷，二脾胃寒，三帶脈急，四肝氣郁，五痰氣盛，六相火旺，七腎水衰，八督任病，九膀胱氣化不行，十氣血虛而不能攝?！睔v代醫(yī)家認(rèn)為本病不外虛實(shí)兩端，虛者多為腎虛、血虛、脾虛，實(shí)者以血瘀、痰濁、肝郁為主。

1.1腎氣不足，精血虧虛 腎藏精，為先天之本，乃真精之所在，腎中精氣的盛衰主宰人體的生長(zhǎng)發(fā)育和生殖，女性月經(jīng)及妊娠的根本在于腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸的正常。若先天稟賦不足，或房事不節(jié)，或久病大病等均可致腎虛，影響沖任二脈通盛，致月經(jīng)失調(diào)或不孕發(fā)生。吳克明教授認(rèn)為腎氣不足，精血虧虛為本病的核心病機(jī)，腎精虧損、生化乏源可致卵泡發(fā)育障礙[3]，正如《圣濟(jì)總錄》所言：“婦人所以無(wú)子，由于沖任不足，腎氣虛寒故也”。羅頌平教授認(rèn)為腎精虧虛為本病致病之本，沖任失調(diào)、胞宮胞脈失養(yǎng)為病理狀態(tài)[4]。

1.2腎虛肝郁 女子以肝為先天，肝藏血，主疏泄，性喜條達(dá)惡抑郁，且肝腎為子母之臟，婦人若素性憂(yōu)郁，或七情內(nèi)傷致肝失調(diào)達(dá)，可子病及母累及腎臟，肝腎藏泄失常，影響卵巢儲(chǔ)備功能出現(xiàn)不孕。金哲教授結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為腎虛肝郁為該病的主要病機(jī)[5]。

1.3脾腎兩虛 脾為后天之本，氣血生化之源，運(yùn)化水谷精微以充養(yǎng)五臟六腑，若脾氣虧虛則氣血生化乏源，無(wú)力運(yùn)化水谷，故而先天之精失于后天之精充養(yǎng)，致沖任失養(yǎng)，血海不盈，生殖能力下降。秦月好教授認(rèn)為“腎精不足，脾氣虧虛”為該病的核心病機(jī)[6]。

1.4心腎不交 心為君主之官，臟腑之主，主宰腎精的發(fā)育及子宮的藏泄，若情志內(nèi)傷，或勞神煩心過(guò)度，可耗傷心血，虛及心陰，心火偏旺于上，無(wú)法下滋腎水，則腎水不實(shí)，血海不充，故無(wú)能有子。夏桂成教授提出“心(腦)-腎-子宮軸”學(xué)說(shuō)，認(rèn)為心腎不交為諸多婦科病癥的致病因素[7-8]。

1.5腎虛血瘀 韓冰教授認(rèn)為本病以腎虛為本，常伴有血瘀，正如《葉氏醫(yī)案存真》所言：“久發(fā)、頻發(fā)之恙，必傷及絡(luò)，絡(luò)乃聚血之所，久病必瘀閉。”亦可因腎氣虛弱，運(yùn)血無(wú)力而氣虛血瘀；感受寒冷之邪，或腎陽(yáng)不足，失于溫煦而寒凝血瘀；情志失調(diào)，肝氣郁結(jié)而氣滯血瘀[9]。

1.6心脾兩虛 《景岳全書(shū)·婦人規(guī)》云：“凡欲念不隨，深思積郁，心脾氣結(jié)，致傷沖任之源，而腎氣日消，輕則或早或遲，重則漸成枯閉。”脾虛則氣血生化乏源，沖任胞宮失于濡養(yǎng)，胞脈者屬心而絡(luò)胞中，心脾兩傷可影響月經(jīng)正常來(lái)潮，日久不能攝精凝孕?？导训萚10]認(rèn)為心脾兩虛是本病的重要因素。

2 中醫(yī)藥治療

2.1辨證治療

2.1.1腎虛型 韓冰教授采用補(bǔ)腎調(diào)沖法治療本病，以平衡腎中陰陽(yáng)，調(diào)暢沖任，自擬補(bǔ)腎調(diào)沖方[11]，鐘慧虹等[12]以該方為基礎(chǔ)方治療本病40例，對(duì)照組予DHEA口服治療，結(jié)果顯示，經(jīng)治療后，觀察組的雙側(cè)卵巢AFC數(shù)量較對(duì)照組明顯增加，AMH、INHB水平顯著高于對(duì)照組，E2、FSH、LH、孕酮水平顯著低于對(duì)照組。雖補(bǔ)腎為治療的關(guān)鍵，但切勿忽略平衡腎中陰陽(yáng)，重視陰中求陽(yáng)、陽(yáng)中求陰，忌盲目單用大量補(bǔ)陰藥或補(bǔ)陽(yáng)藥，正如《景岳全書(shū)》云：“故善補(bǔ)陽(yáng)者，必于陰中求陽(yáng)，則陽(yáng)得陰助，而生化無(wú)窮；善補(bǔ)陰者，必于陽(yáng)中求陰，則陰得陽(yáng)升，而泉源不竭，補(bǔ)腎中陰陽(yáng)，尤應(yīng)如此?！?/p>

2.1.2腎虛肝郁型 臨床可見(jiàn)腰骶酸痛、頭暈耳鳴、性欲減退、心情郁悶不舒或煩亂、乳房脹痛等癥狀。楊冬梅等[13]以右歸丸合逍遙散為基礎(chǔ)方治療56例卵巢儲(chǔ)備功能下降型不孕癥患者，總有效率為83.9%，在促排卵、提高妊娠率、改善性激素水平等方面具有較好的療效。中醫(yī)認(rèn)為腎藏精，主生殖，肝藏血，主疏泄，精血同源，當(dāng)肝腎同調(diào)，全方使腎陽(yáng)得充，肝氣條達(dá)，胞脈暢通，藏瀉有序，整體調(diào)節(jié)改善卵巢功能。逍遙散源自《太平惠民和劑局方》，為治療肝郁脾虛經(jīng)典方劑，有研究表明，逍遙散有助于改善卵巢微循環(huán)，調(diào)節(jié)血清免疫球蛋白水平，促進(jìn)卵巢功能的恢復(fù)[14]。

2.1.3脾腎虛弱型 羅頌平教授擅用壽胎丸合四君子湯加減補(bǔ)腎健脾治療本病[15]。羅教授認(rèn)為阿膠滋膩，為防其阻礙脾胃運(yùn)化之效，壽胎丸中多去阿膠，方中菟絲子既可補(bǔ)腎陽(yáng)又滋腎陰，溫而不燥，補(bǔ)而不滯，桑寄生、續(xù)斷補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨。羅教授在補(bǔ)腎的同時(shí)，健脾益氣而兼顧后天之本，將四君子湯中人參改為黨參且重用，方中黨參補(bǔ)脾肺之氣，益氣生津，白術(shù)、茯苓健脾燥濕，助益氣之功，炙甘草益氣和中，調(diào)和諸藥。整方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，腎脾同補(bǔ)，為羅教授調(diào)經(jīng)、助孕、安胎治療過(guò)程中的基礎(chǔ)方?，F(xiàn)代研究指出，減味壽胎丸可以恢復(fù)和改善卵巢功能[16]。

2.1.4腎虛血瘀型 劉晶晶等[17]選用右歸丸對(duì)98例本病腎虛血瘀型患者進(jìn)行治療觀察，總有效率為89.7%，患者激素水平與卵泡數(shù)量明顯改善。右歸丸出自明代醫(yī)家張介賓《景岳全書(shū)》，熟地黃補(bǔ)五臟真陰而不滯，山茱萸補(bǔ)精固陰，山藥補(bǔ)益脾陰，亦能固精，當(dāng)歸、菟絲子、枸杞子補(bǔ)益精血，附子、肉桂、鹿角膠、杜仲溫壯命門(mén)，整方陰中求陽(yáng)，溫補(bǔ)腎陽(yáng)，純補(bǔ)不瀉?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，右歸丸能改善下丘腦-垂體-性腺軸功能，調(diào)控大鼠中雌激素、雄激素水平，促進(jìn)卵泡發(fā)育及排出，在生殖、抗衰老等方面具有樂(lè)觀的藥用價(jià)值[18]。李祥云教授在補(bǔ)腎的同時(shí)結(jié)合活血化瘀，使新血復(fù)生，氣血通暢以濡養(yǎng)卵巢，自擬補(bǔ)腎活血方(淫羊藿、菟絲子、肉蓯蓉、熟地黃、枸杞子、當(dāng)歸、雞血藤、香附)治療本病，經(jīng)期酌加活血調(diào)經(jīng)藥促進(jìn)淤血下行，卵巢功能較差者加鹿角膠等血肉有情之品填補(bǔ)精血[19]。

2.1.5分型論治 夏桂成教授認(rèn)為本病前提在于“腎”，發(fā)作時(shí)在“心”，將其分為陰虛心火證、心火陽(yáng)虛證、夾痰證、夾瘀證四型[20]。陰虛心火證治以滋陰補(bǔ)腎、寧心安神，方選經(jīng)驗(yàn)方清心滋腎湯(鉤藤、蓮子心、黃連、青龍齒、合歡皮、茯苓神、懷牛膝、炙龜甲、太子參、淮山藥、山萸肉)；心火陽(yáng)虛證治以清心安神、健脾助陽(yáng)，方選經(jīng)驗(yàn)方清心健脾湯(鉤藤、蓮子心、青龍齒、茯苓神、黨參、炒白術(shù)、廣木香、砂仁、炒川續(xù)斷、炮干姜)；夾痰證治以清心安神、化痰理氣，方選清心滋腎湯合越鞠二陳湯；夾瘀證治以清心滋腎，化瘀通絡(luò)，方選清心滋腎湯合血府逐瘀湯。

2.2人工周期療法 中藥人工周期療法是根據(jù)中醫(yī)“腎氣-天癸-沖任-胞宮”理論為指導(dǎo)，結(jié)合月經(jīng)周期，并根據(jù)機(jī)體臟腑陰陽(yáng)消長(zhǎng)總結(jié)出來(lái)的周期序貫療法[21]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，補(bǔ)腎活血周期療法能夠改善下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)節(jié)功能，誘發(fā)排卵及促進(jìn)黃體發(fā)育，其在治療卵巢儲(chǔ)備功能下降型不孕癥中具有較好的療效[22]。

陳旦平治療本病以補(bǔ)腎為主，運(yùn)用育腎助孕調(diào)周法循時(shí)治療，陳教授認(rèn)為經(jīng)后期血?？仗摚庨L(zhǎng)陽(yáng)消，自擬育腎方(丹參、當(dāng)歸、生地黃、熟地黃、香附、鱉甲、仙茅、公丁香、石楠葉、淫羊藿、牡丹皮、女貞子、茯苓、菟絲子、路路通)滋陰養(yǎng)血，補(bǔ)腎通絡(luò)，促進(jìn)卵泡發(fā)育；經(jīng)間期腎陰充盛，重陰轉(zhuǎn)陽(yáng)，為種子之時(shí)，自擬溫腎方(丹參、當(dāng)歸、生地黃、熟地黃、鹿角霜、香附、巴戟天、仙茅、石楠葉、淫羊藿、菟絲子、女貞子)補(bǔ)腎活血，促進(jìn)排卵；經(jīng)前期陽(yáng)長(zhǎng)陰消，陰陽(yáng)俱盛，自擬溫腎方加紫石英溫腎助陽(yáng)；行經(jīng)期重陽(yáng)必陰，以桃紅四物湯加減祛瘀調(diào)經(jīng)，使血中重陽(yáng)下泄，促進(jìn)新生[23]。陳慧儂認(rèn)為本病以腎陰虛為本，治療應(yīng)遵循月經(jīng)周期中陰陽(yáng)變化，經(jīng)后期需借助腎氣蓄積陰血，用左歸丸加減滋腎益陰養(yǎng)血；經(jīng)間期以活血通絡(luò)促其排卵；經(jīng)前期補(bǔ)腎助陽(yáng)維持陽(yáng)長(zhǎng)，以健黃體；行經(jīng)期養(yǎng)血活血，使經(jīng)行通暢，血海滿(mǎn)盈而溢瀉[24]。張旭賓等[25]根據(jù)中醫(yī)陰陽(yáng)平衡失調(diào)的理論，卵泡期用左歸丸合四物湯加味(當(dāng)歸、白芍、熟地黃、香附、鹿角膠、菟絲子、山藥、山茱萸、枸杞子、龜板、丹參、補(bǔ)骨脂)補(bǔ)腎養(yǎng)血，填補(bǔ)血海之空虛；黃體期用右歸丸加味(熟地黃、當(dāng)歸、鹿角膠、山藥、山茱萸、枸杞子、巴戟天、菟絲子、杜仲、桑寄生、覆盆子)補(bǔ)腎溫陽(yáng)，總有效率達(dá)75.76%，內(nèi)分泌激素水平得到改善。陳學(xué)奇等[26]整理總結(jié)了多年臨床經(jīng)驗(yàn)，治療本病月經(jīng)期選用陳氏大延胡索散加減(當(dāng)歸、川芎、白芍、丹參、香附、延胡索、枳殼、艾葉、絲瓜絡(luò)、澤蘭、益母草、炒蒲黃)活血化瘀，引血下行；經(jīng)前期用黃芪四物湯加減(黃芪、當(dāng)歸、川芎、白芍、生地黃、女貞子、淫羊藿、紫石英、鹿角霜、莪術(shù)、大血藤、香附)調(diào)和腎中陰陽(yáng)，佐以溫陽(yáng)行氣活血之品，使沖任調(diào)達(dá)，促進(jìn)排卵；經(jīng)后期用左歸飲、右歸飲加減(熟地黃、白芍、當(dāng)歸、龜板、女貞子、菟絲子、山茱萸、紫河車(chē)、杜仲、仙靈脾)益腎填精固沖，使腎氣充而血海盈。夏桂成按月經(jīng)周期治療本病，行經(jīng)期以活血調(diào)經(jīng)為主，多用加減五味調(diào)經(jīng)湯(當(dāng)歸、赤芍、香附、延胡索、烏藥、艾葉、莪術(shù)、石打穿、益母草、紅藤、五靈脂、川牛膝、吳茱萸、甘草)排出陳舊濁瘀，亦可加入利濕祛濁之品助經(jīng)血中的濁物排出體外；夏教授將經(jīng)后期分為初、中、末三期，經(jīng)后初期重在降火，經(jīng)后中期當(dāng)以滋陰養(yǎng)血為主，助陽(yáng)為輔，經(jīng)后末期陰陽(yáng)并補(bǔ)，根據(jù)三期特點(diǎn)，常以滋陰奠基湯(炙鱉甲、炙龜板、淮山藥、山茱萸、熟地黃、茯苓、川續(xù)斷、丹參、赤芍、白芍、炒白術(shù)、五靈脂)為基礎(chǔ)方進(jìn)行加減；經(jīng)間期夏教授自擬經(jīng)驗(yàn)方補(bǔ)腎促排卵湯(丹參、赤芍、白芍、淮山藥、山茱萸、熟地黃、茯苓、川續(xù)斷、菟絲子、五靈脂、制香附、紫石英)補(bǔ)腎調(diào)理陰陽(yáng)，重在轉(zhuǎn)化，視情況進(jìn)行辨證加減；經(jīng)前期常用毓麟珠加減(當(dāng)歸、白芍、山藥、山茱萸、丹參、枸杞子、川續(xù)斷、杜仲、菟絲子、鹿角霜、玫瑰花、炙黃芪)補(bǔ)腎助陽(yáng)，兼顧心肝脾，佐以理氣，為行經(jīng)或受孕做準(zhǔn)備[27]。

2.3中醫(yī)外治法治療 中醫(yī)外治可增強(qiáng)局部刺激，有利于女性生殖系統(tǒng)血液循環(huán)及新陳代謝，改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境[28]，加之其簡(jiǎn)單易行的特點(diǎn)，在臨床治療中應(yīng)用較廣。梁菁等[29]以中藥滋腎育胎丸聯(lián)合耳穴壓豆治療卵巢儲(chǔ)備功能下降患者50例，中藥組采用滋腎育胎丸治療，西藥組采用人工周期治療，總有效率分別為96%，82%，80%，成功妊娠率分別為92%，76%，74%。楊福霞等[30]使用“調(diào)經(jīng)促孕十三針”針?lè)ㄖ委熉殉矁?chǔ)備功能下降患者32例，總有效率為90.6%，妊娠率為15.6%，研究結(jié)果顯示，調(diào)經(jīng)促孕針?lè)山档虵SH、FSH/LH水平，提高E2水平，增加AFC數(shù)量，提高卵巢儲(chǔ)備功能。馮曉玲等[31]予電針聯(lián)合育陰丸治療21例肝腎陰虛型卵巢儲(chǔ)備功能下降患者，對(duì)照組予安慰針聯(lián)合育陰丸，治療組的總有效率90%，對(duì)照組為75%，結(jié)果表明電針聯(lián)合中藥育陰丸有助于提高患者的排卵率及妊娠率。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療本病多采用個(gè)體化的激素替代療法(HRT)結(jié)合促排卵、脫氫表雄酮(DHEA)、生長(zhǎng)激素(GH)、輔酶Q10、輔助生殖技術(shù)等，患者經(jīng)治療后激素水平及卵泡發(fā)育情況改善明顯，但遠(yuǎn)期用藥安全性有待研究。中西醫(yī)結(jié)合治療將中醫(yī)與西醫(yī)的優(yōu)勢(shì)相互融合，縮短中醫(yī)治療周期，減輕西醫(yī)治療的不良反應(yīng)，是當(dāng)今臨床治療趨勢(shì)。張新穎[32]采用中藥歸腎丸加減(黨參、巴戟天、菟絲子、丹參、玉竹、女貞子、枸杞子、白芍、熟地、炙甘草、柴胡、當(dāng)歸)聯(lián)合補(bǔ)佳樂(lè)、黃體酮膠丸治療本病患者30例，總有效率為86.67%，排卵率和妊娠率分別為53.33%，36.67%，性激素各項(xiàng)指標(biāo)明顯改善，結(jié)果顯示，與西醫(yī)單獨(dú)治療相比，中西醫(yī)聯(lián)合治療提高了臨床治療效果。王帶林等[33]通過(guò)臨床觀察得出：自擬補(bǔ)腎通絡(luò)方(紫河車(chē)粉、菟絲子、熟地黃、石斛、覆盆子、淫羊藿、路路通、當(dāng)歸、川芎、香附、山藥、雞血藤、黃精、桑葚、丹參)聯(lián)合“戊酸雌二醇+黃體酮”治療本病患者30例，總有效率為96.7%，妊娠率為40%，二者聯(lián)合起到增效作用，顯著提高受孕概率。

4 心理、生活指導(dǎo)

《金貴要略》言：“千般災(zāi)難，不越三條?！逼渲袕?qiáng)調(diào)喜、怒、憂(yōu)、思、悲、恐、驚七種情志損傷機(jī)體致病。陳旦平在治療本病時(shí)非常重視情志因素，多隨證予玫瑰花、柴胡、川黃連以清心疏肝，并加以交泰丸緩解患者不良情緒[23]。韓晶[34]將182例本病患者分為對(duì)照組、研究組，對(duì)照組予常規(guī)治療，研究組加予入院護(hù)理、心理護(hù)理、健康指導(dǎo)，研究組患者懷孕率、卵泡數(shù)量增加率、FSH值下降率分別為65%，68%，81%，明顯高于對(duì)照組。Koo等[35]研究表明，對(duì)卵巢儲(chǔ)備量低且沒(méi)有任何不育因素的年輕患者應(yīng)考慮指導(dǎo)定時(shí)同房等保守治療。

5 討論與展望

目前多種治療卵巢儲(chǔ)備功能下降型不孕癥的方案各有利弊，西醫(yī)治療見(jiàn)效快，癥狀改善明顯，但存在局限性，藥物不良反應(yīng)多；中醫(yī)在整體觀念和辨證論治思想的指導(dǎo)下，傳承古代醫(yī)家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合實(shí)際情況，三因制宜，多以補(bǔ)腎活血為主，基于月經(jīng)周期分期論治，急則治其標(biāo)，緩則治其本，且不良反應(yīng)少，復(fù)發(fā)率低，但存在見(jiàn)效慢、煎藥過(guò)程復(fù)雜致患者醫(yī)從性差的缺點(diǎn)。

中西醫(yī)結(jié)合治療可各取所長(zhǎng)，獲得更好的療效，如今已被多數(shù)學(xué)者認(rèn)同與推崇，具有廣闊前景。但中西醫(yī)結(jié)合辨治多以醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)為主，缺乏客觀性，用藥組合、劑量缺乏統(tǒng)一性；針對(duì)中西醫(yī)治療本病的臨床研究多以總結(jié)醫(yī)家個(gè)人經(jīng)驗(yàn)為主，臨床研究樣本量較小，缺少科學(xué)的數(shù)據(jù)分析。因此在今后的研究中，應(yīng)擴(kuò)大樣本量，充分運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)及手段，深入作用機(jī)制研究，為臨床治療標(biāo)準(zhǔn)化提供指導(dǎo)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。