地黃飲子對(duì)多系統(tǒng)萎縮、阿爾茨海默病及帕金森病異病同治機(jī)制初探

薛 靜，趙 迪，王麗曄，李楠楠，王 葉，李 茜，趙倩煜，王雨晴，陳志剛

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029;2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078)

多系統(tǒng)萎縮(MSA)是一種中老年神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，呈進(jìn)行性、散發(fā)性，臨床表現(xiàn)以帕金森癥、小腦性共濟(jì)失調(diào)、自主神經(jīng)功能衰竭和錐體束征的組合為特征，根據(jù)其癥狀側(cè)重不同，主要分為帕金森型(MSA-P)和小腦型(MSA-C)。阿爾茨海默病(AD)是一種起病隱匿，以進(jìn)行性記憶、認(rèn)知功能障礙及精神行為改變?yōu)樘卣鞯纳窠?jīng)系統(tǒng)變性疾病。帕金森病(PD)是腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元減少引起的以靜止性震動(dòng)、運(yùn)動(dòng)緩慢、步態(tài)不穩(wěn)和肌強(qiáng)直等為表現(xiàn)的神經(jīng)變性病，多見(jiàn)于中老年人，發(fā)病進(jìn)展相對(duì)緩慢。這三種疾病在起病形式、臨床表現(xiàn)、病理基礎(chǔ)等方面各有偏重，但在疾病性質(zhì)、中醫(yī)病機(jī)、治療方面有共同之處。臨床研究發(fā)現(xiàn)，地黃飲子加減方不僅能有效改善MSA患者的夜尿次數(shù)及尿失禁評(píng)分、睡眠障礙、泌汗障礙、皮膚冷感覺(jué)障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀；還能提高M(jìn)SA患者的生存質(zhì)量，延緩疾病的進(jìn)展[1]。一項(xiàng)臨床研究納入MSA患者43例，PD患者25例，結(jié)果顯示地黃飲子加減方使MSA患者的MSA-NMSS總分、PD患者的UPDRS部分積分在治療后下降；MSA和PD患者的二便障礙、睡眠障礙、流涎等癥狀均有改善[2]。研究發(fā)現(xiàn)，地黃飲子對(duì)AD患者的認(rèn)知能力及生活自理能力有較好的療效，在改善中醫(yī)證候方面優(yōu)于西藥治療，故本方對(duì)MSA、AD、PD均有療效[3]。本文以腦髓理論為基礎(chǔ)，論述地黃飲子治療MSA、AD、PD的中醫(yī)理論根據(jù)；從3種疾病共同的病理基礎(chǔ)出發(fā)闡述溫腎健腦方的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)作用機(jī)制，并對(duì)地黃飲子治療MSA、AD、PD的未來(lái)研究提出思考與展望。

1 腦髓理論是地黃飲子治療PD、MSA、AD的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

腦髓理論是中醫(yī)學(xué)研究腦與髓的生理、病理、形態(tài)及其內(nèi)與臟腑經(jīng)絡(luò)、外與自然環(huán)境相互關(guān)系的總結(jié)。腦髓具有主運(yùn)動(dòng)、言語(yǔ)、思維、五志、記憶等功能。PD、MSA、AD多為中老年患者，腎氣不足，或飲食不節(jié)，或勞逸、情志所傷，腎虛髓虧，腦髓失其濡養(yǎng)，元神無(wú)以依附，五神失于統(tǒng)攝，則出現(xiàn)言語(yǔ)、思維、記憶等障礙，表現(xiàn)為呆傻愚笨等癥狀。元神之機(jī)為七竅之司，五官是精靈之窗；若腦髓功能異常，元神失其所主，則見(jiàn)廉泉無(wú)以輸布津液，前后二陰、鬼門(mén)等排泄異常。

MSA中醫(yī)無(wú)統(tǒng)一病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)可分屬于“喑痱”“骨繇”“痿證”“顫證”等范疇；陳志剛教授認(rèn)為“腎虛髓減”為其發(fā)病的病機(jī)，腎藏精而主骨生髓，腦為髓海，若腎精虧虛，腦髓失去充養(yǎng)，則見(jiàn)呆傻愚笨、頭暈等癥；腎為做強(qiáng)之官，腎氣不足則筋骨失養(yǎng)，可見(jiàn)行走不穩(wěn)等癥[4]。近年來(lái)，腦髓理論也被學(xué)者用于闡釋AD的中醫(yī)病機(jī)中，本病在中醫(yī)屬于“癡呆”范疇，其病機(jī)認(rèn)為是腎精衰枯，髓海失充。癡呆多由年老體虛，氣血津液運(yùn)行失常，導(dǎo)致神機(jī)失運(yùn)、心神失養(yǎng)、髓海不足、腦絡(luò)不暢，引發(fā)本病；肝脾腎虧虛，氣血運(yùn)化失常出現(xiàn)痰濁、瘀血失于疏泄，閉阻腦絡(luò)、蒙蔽腦竅而表現(xiàn)為癡呆[5]。 PD在中醫(yī)屬于“顫證”范疇，國(guó)醫(yī)大師任繼學(xué)等提出關(guān)于顫證發(fā)病的腦髓理論，旨在說(shuō)明顫證是由于年老、先天稟賦不足、腦髓失養(yǎng)致虛，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩，思維、記憶障礙；或情志不調(diào)而氣逆上沖，飲食不節(jié)釀生痰濕，積久生熱、風(fēng)、瘀等，伏邪于腦髓致?lián)p，表現(xiàn)為肢體震顫。任繼學(xué)教授認(rèn)為顫證的病位在腦髓，以腦髓虛為本，兼有風(fēng)、火、痰、瘀實(shí)邪致病因素，為本虛標(biāo)實(shí)證[6]。

地黃飲子載于金代劉河間的《宣明論方》，由熟地黃、肉蓯蓉、巴戟天、附子、山茱萸、石斛、五味子、官桂、石菖蒲、白茯苓、遠(yuǎn)志、麥門(mén)冬組成，主治腎陰陽(yáng)俱虛、精血不足，腦髓失養(yǎng)之喑痱、顫證、癡呆等病[7]。方中熟地黃為主藥，用量較輕，取其輕清之氣，升降出入，迅達(dá)肢體經(jīng)絡(luò)，以交陰陽(yáng)?！吧蠚獠蛔悖X為之苦傾，目為之苦?！斌w現(xiàn)了清陽(yáng)之氣上升是腦髓生成的必要條件。本方所治疾病的病機(jī)為“腎虛髓減”，即腎陰陽(yáng)兩虛，腦髓失養(yǎng)而導(dǎo)致的臟腑功能失調(diào)。針對(duì)MSA病機(jī)中的腎精虧虛，腦髓失養(yǎng)，PD病機(jī)中的腦髓失養(yǎng)，痰、風(fēng)、瘀等邪氣伏邪于腦髓，以及AD病機(jī)中的腎精衰枯、髓海失聰?shù)牟±磉^(guò)程；地黃飲子既能補(bǔ)腎氣不足引起的肢體活動(dòng)不利，腦竅失養(yǎng)引起的智力障礙，又能補(bǔ)脾胃清陽(yáng)之氣，醒腦開(kāi)竅。腦髓無(wú)伏邪所阻則氣血通暢，腦神充養(yǎng)，神機(jī)統(tǒng)攝肢體以正?；顒?dòng)，膀胱正常氣化失司，故MSA、PD患者神志漸清，肢體運(yùn)動(dòng)、二便異常減輕，AD患者的認(rèn)知功能有所改善。腦絡(luò)通暢，頭得氣血所養(yǎng)，不榮則痛的病理狀態(tài)得以改善，故患者的頭昏、頭暈癥狀緩解。MSA、AD、PD雖為不同疾病，但都具有“腎虛髓減”共同的病機(jī)。具有“腎陰陽(yáng)雙補(bǔ)”作用的地黃飲子是針對(duì)“腎虛髓減”病機(jī)的有效方劑，故對(duì)MSA、AD、PD都具有治療作用，這與中醫(yī)理論中的“異病同治”理論相符合。

2 地黃飲子對(duì)MSA、AD、PD相同病理基礎(chǔ)的作用效應(yīng)

2.1抑制炎癥反應(yīng) 國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，MSA患者的腦內(nèi)存在炎癥狀態(tài)，可能與疾病的神經(jīng)生理原因有關(guān)，在它的病理過(guò)程中有大量激活的小膠質(zhì)細(xì)胞(少突膠質(zhì)細(xì)胞)參與，并產(chǎn)生和釋放一些潛在的有毒產(chǎn)物，如α-syn的錯(cuò)誤折疊等引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生[8-9]。有證據(jù)顯示[10]，MSA患者的腦脊液和腦實(shí)質(zhì)中的促炎細(xì)胞因子會(huì)增加；通過(guò)尸檢發(fā)現(xiàn)，多系統(tǒng)萎縮患者腦組織中的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)增生。在AD的病理過(guò)程中，一方面炎性反應(yīng)可促進(jìn) β 淀粉樣蛋白(amyloid-β，Aβ)的異常沉積，導(dǎo)致神經(jīng)元丟失、老年斑形成及認(rèn)知障礙；另一方面，異常沉積的Aβ可作為炎性介質(zhì)誘導(dǎo)炎性反應(yīng)的發(fā)生。阿爾茨海默病患者腦內(nèi)Aβ沉積越多，炎性反應(yīng)就越明顯。因?yàn)殡S著中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化，小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的Toll樣受體水平增加，并與淀粉樣蛋白相結(jié)合，激活小膠質(zhì)細(xì)胞活化腫瘤壞死因子-κB，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL-6)等炎性因子基因的轉(zhuǎn)錄，出現(xiàn)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致組織損傷[11]。在PD的病理過(guò)程中，黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中，小膠質(zhì)細(xì)胞受外界刺激損傷，出現(xiàn)形態(tài)顯著改變，產(chǎn)生并釋放大量的炎性因子如IL-6、IL-1β、TNF-α等，并快速移動(dòng)到受損部位，參與組織損傷修復(fù)及疾病的神經(jīng)炎癥反應(yīng)中[12-13]，進(jìn)而導(dǎo)致局部組織產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。另有研究對(duì)MSA患者和PD患者慢性炎性過(guò)程中細(xì)胞因子濃度進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)PD患者炎性因子IL-7和TNF-β的濃度較高，MSA患者的T細(xì)胞因子水平總體較低，而PD患者的血清細(xì)胞因子水平稍高。兩種疾病的IL-4、IL-15、IL-2和IL-9因子濃度的變化率較正常人顯著加快[14]。

地黃飲子在MSA、AD、PD這3種疾病的病理過(guò)程中起到炎癥抑制的作用。IL-1是炎癥免疫反應(yīng)的初始調(diào)控因子，可誘導(dǎo)機(jī)體的防御和炎性反應(yīng)[15]。在MSA患者和MSA轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型中存在炎癥反應(yīng)[16]， TNF-α 是一種對(duì)腫瘤有特異性殺傷力的細(xì)胞因子，具有廣泛生物學(xué)效應(yīng)，主要參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)，可作用其他炎性細(xì)胞或蛋白表達(dá)，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)[17]。地黃飲子通過(guò)干預(yù)AD 模型大鼠，能夠下調(diào)海馬神經(jīng)元IL-1β和TNF-α的過(guò)表達(dá)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化與增生，減少Aβ的異常沉積同時(shí)減輕炎性反應(yīng)對(duì)海馬神經(jīng)元的損傷[18]。地黃飲子通過(guò)調(diào)控下丘腦-垂體-腎上腺軸功能，干預(yù)帕金森大鼠模型，能夠使PD組大鼠的脂褐素、單胺氧化酶含量減少，黑質(zhì)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元增多，使小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的炎性因子減少，進(jìn)而減輕局部組織的炎癥反應(yīng)[19]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，地黃飲子干預(yù)AD組和PD組后，發(fā)現(xiàn)AD組海馬CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞層數(shù)有所增加，細(xì)胞空泡樣變性改善；PD組黑質(zhì)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)目較服用地黃飲子前有所增加，膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目較前減少[20]。

2.2抗氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激在MSA、AD、PD腦神經(jīng)元的病變過(guò)程中占有重要地位；當(dāng)氧化應(yīng)激發(fā)生時(shí)，過(guò)量的自由基會(huì)引起脂質(zhì)、核酸及蛋白質(zhì)的過(guò)氧化，導(dǎo)致線粒體膜的結(jié)構(gòu)破壞、核酸鏈斷裂、細(xì)胞崩解等，最終出現(xiàn)神經(jīng)元的變性死亡[21]。在MSA方面，α-突觸核蛋白在少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)堆積、變性，使神經(jīng)元髓鞘變性脫失，激活小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，出現(xiàn)神經(jīng)元的變性死亡[22]。在AD方面，小膠質(zhì)細(xì)胞受Aβ刺激后產(chǎn)生活性氧，能促進(jìn)核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB激活，增強(qiáng)Caspase-3酶的活性，最終引起神經(jīng)元的變性死亡[23]。在PD方面，多巴胺在自身氧化或降解的過(guò)程中，能釋放并產(chǎn)生大量的活性氧引起脂類(lèi)、DNA、蛋白質(zhì)的過(guò)氧化，從而加劇多巴胺能神經(jīng)元的損傷[24]。

地黃飲子具有抗氧化應(yīng)激作用。在MSA方面，腦內(nèi)α-突觸核蛋白的沉積及炎癥反應(yīng)形成毒性環(huán)路，相互影響發(fā)生氧化應(yīng)激，損傷神經(jīng)元的生理功能。地黃飲子中五味子的有效成分五味子醇乙素有豐富的二苯并環(huán)辛二烯，作用于靶向轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1，減少細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷和凋亡[25]。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)可清除自由基及過(guò)氧化物，T-SOD在機(jī)體的抗氧化與氧化平衡中占有重要地位，而脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)生的丙二醛與磷脂、蛋白質(zhì)結(jié)合，較易損傷細(xì)胞膜，最終引起神經(jīng)功能障礙。有研究顯示，熟地黃可提高D-半乳糖衰老模型大鼠腦組織SOD活性，減少β- 半乳糖苷酶活性表達(dá)和過(guò)氧化脂含量，提高腦組織的抗氧化能力，減緩腦細(xì)胞衰老進(jìn)程[26]。Wang等[27]研究地黃及活性成分，發(fā)現(xiàn)梓醇中的環(huán)烯醚萜苷的抗氧化等特性能對(duì)抗氧化應(yīng)激效應(yīng)，提高神經(jīng)元保護(hù)能力。在AD方面，地黃飲子通過(guò)調(diào)節(jié)AD大鼠CREB/PCG-1α信號(hào)通路，提高線粒體功能及機(jī)體的抗氧化酶活性，以改善大鼠的記憶和認(rèn)知障礙[28]。此外，地黃飲子中遠(yuǎn)志的有效成分：遠(yuǎn)志皂苷+β-細(xì)辛醚通過(guò)抑制AD小鼠ROS產(chǎn)生機(jī)制，增強(qiáng)Akt表達(dá)，降低GSK -3β活化，達(dá)到在海馬神經(jīng)元氧化應(yīng)激損害中的保護(hù)作用[29]。地黃飲子能夠抑制pp65，減少細(xì)胞炎性因子TNF-α和IL-1的釋放，減輕海馬及皮質(zhì)神經(jīng)元的損傷，以提高AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[30]。在PD方面，有研究顯示地黃飲子中的多種中藥成分可拮抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，其中淫羊藿苷可降低PD中ROS含量，減少活性氧對(duì)脂類(lèi)、蛋白質(zhì)的過(guò)氧化，減輕氧化應(yīng)激損傷，以實(shí)現(xiàn)DA神經(jīng)元的保護(hù)作用，從而延緩PD進(jìn)程[31]。有關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用地黃飲子干預(yù)后，PD和AD動(dòng)物腦組織中單胺氧化酶和脂褐素含量顯著降低，說(shuō)明地黃飲子可以調(diào)控大鼠下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能，提高腦組織抗氧化能力并抑制其老化[32]。

2.3神經(jīng)元的保護(hù)作用 MSA、AD和PD雖具有不同的病理過(guò)程，但最終會(huì)引起腦神經(jīng)元的損傷。多系統(tǒng)萎縮一方面可因少突膠質(zhì)細(xì)胞變性，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷死亡；另一方面，可因神經(jīng)元本身的α-synuclein異常聚集，影響神經(jīng)細(xì)胞，最終使神經(jīng)元損傷甚至死亡。PA的主要病理特征為海馬區(qū)出現(xiàn)Aβ沉積和tau 蛋白過(guò)度磷酸化，使神經(jīng)元纖維纏結(jié)甚至神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。PD的發(fā)病可因神經(jīng)系統(tǒng)老化或α-synuclein基因突變，通過(guò)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等機(jī)制，導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量變性、丟失而發(fā)為此病。

地黃飲子具有神經(jīng)元保護(hù)作用。在MSA方面，血脂中的膽固醇是神經(jīng)髓鞘的重要組成部分，它通過(guò)參與輔酶Q10的代謝過(guò)程，減緩神經(jīng)細(xì)胞的凋亡速度；此外，它通過(guò)影響脂筏結(jié)構(gòu)，降低α-突觸核蛋白的異常堆積[33]。地黃飲子中的石菖蒲、茯苓、遠(yuǎn)志能夠調(diào)節(jié)人體的血脂水平和改善MSA患者的認(rèn)知功能[34]。研究發(fā)現(xiàn)，在MSA疾病發(fā)生時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)會(huì)出現(xiàn)異常[35]。石菖蒲根莖中的主要活性成分細(xì)辛腦能在動(dòng)物模型上分泌和表達(dá)星形膠質(zhì)細(xì)胞中的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，如GDNF、BDNF等，以發(fā)揮保護(hù)腦神經(jīng)元的作用。在AD方面，腦內(nèi)Aβ毒性蛋白的沉積影響神經(jīng)元的正常功能。地黃飲子能夠減輕β淀粉樣蛋白(Aβ)1-42對(duì)線粒體的損傷，提高SH-SY5Y細(xì)胞的存活率，抑制細(xì)胞凋亡，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用，以防止PA的發(fā)生或進(jìn)展[36-37]。在AD的發(fā)展過(guò)程中，腦內(nèi)神經(jīng)元會(huì)出現(xiàn)不同程度的損傷和凋亡。海馬是學(xué)習(xí)記憶的重要部位，該部位神經(jīng)細(xì)胞損傷，則引發(fā)記憶、學(xué)習(xí)能力的下降。研究發(fā)現(xiàn)，地黃飲子一方面能減輕模型大鼠海馬區(qū)病理?yè)p傷，抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，以有效提高AD 模型大鼠的記憶與學(xué)習(xí)能力；另一方面，通過(guò)抑制炎性通路p38-NF-κB的活性，提高快速老化小鼠的抗氧化能力與海馬組織中乙酰膽堿的表達(dá)，減少Aβ在海馬區(qū)的沉積等[38]。另有研究發(fā)現(xiàn)，地黃飲子通過(guò)抑制能量代謝障礙引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶蛋白GRP78表達(dá)量降低，抑制UPR通路ATF4/CHOP的激活，從而促進(jìn)凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2和Bax的表達(dá)，降低小鼠的神經(jīng)元損害，由此減輕AD小鼠早期能量代謝障礙，從而緩解AD癥狀[39]。在PD方面，地黃飲子對(duì)多巴胺神經(jīng)元有保護(hù)作用[40]。γ-氨基丁酸(GABA)受體和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體屬于興奮性氨基酸，過(guò)度激活后會(huì)引起神經(jīng)元損傷。研究發(fā)現(xiàn)熟地黃干預(yù)治療PD大鼠模型后，腦內(nèi)興奮性氨基酸產(chǎn)生的毒性會(huì)降低，從而能緩解PD的異動(dòng)癥狀[41]。管花肉蓯蓉通過(guò)影響PD模型小鼠GDNF來(lái)抑制細(xì)胞凋亡，從而對(duì)多巴胺能神經(jīng)元起到保護(hù)作用[42]。此外，復(fù)方地黃方通過(guò)提高PD模型大鼠紋狀體內(nèi)GDNF的表達(dá)，抑制多巴胺神經(jīng)元的損傷及凋亡，從而減少左旋多巴的毒性反應(yīng)[43]。地黃飲子還可以減少多巴胺的降解，提高黑質(zhì)區(qū)受損細(xì)胞的修復(fù)力，增加DA神經(jīng)元數(shù)目，進(jìn)而改善帕金森癥狀[19]。

2.4調(diào)節(jié)泛素-蛋白酶體系統(tǒng) 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system, UPS)與MSA、AD和PD等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生有著密切的關(guān)系，它的主要功能是參與細(xì)胞內(nèi)聚集或異常折疊蛋白質(zhì)的降解，維持細(xì)胞內(nèi)正常的新陳代謝。在這個(gè)過(guò)程中，首先是泛素對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行標(biāo)記，通過(guò)20S蛋白酶體復(fù)合物進(jìn)行選擇性地識(shí)別、降解有異常折疊或聚集蛋白質(zhì)，完成細(xì)胞或人體代謝的自我修復(fù)[44]。在多系統(tǒng)萎縮患者病理學(xué)機(jī)制中，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)有異常沉積的神經(jīng)毒性蛋白，即α-syn，它能影響神經(jīng)的傳導(dǎo)，引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的損傷甚至死亡。UPS可有效降解細(xì)胞內(nèi)發(fā)生錯(cuò)誤折疊、異常聚集的α-syn，在MSA的疾病過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)由泛素(Ub)和相關(guān)酶及蛋白質(zhì)底物構(gòu)成，張瑞鋒等[45]通過(guò)對(duì)13例患者進(jìn)行皮膚采樣活檢，其中健康組(8例)和MSA組(5例)，觀察 Ub及α-syn指標(biāo)及表達(dá)的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MSA組患者皮膚采樣中Ub及α-syn兩個(gè)指標(biāo)的表達(dá)水平較健康對(duì)照組有所上升，說(shuō)明UPS的調(diào)控功能參與多系統(tǒng)萎縮的病理過(guò)程。在阿爾茨海默病中，aβ沉積和Tau蛋白過(guò)度磷酸化是其病理特點(diǎn)，tau蛋白過(guò)渡磷酸化會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neur ofibrillary tangles,NFT)。泛素C末端水解酶L1(UCH-L1)作為去泛素化酶的重要成員，與NFT的數(shù)量呈反比，它能減少Tau 蛋白過(guò)度磷酸化，進(jìn)而緩解NFT的過(guò)量產(chǎn)生，在UPS過(guò)程中發(fā)揮著維持泛素單體水平的重要作用[20，46]。在PD方面，機(jī)體功能的衰老引發(fā)會(huì)使UPS的調(diào)控功能缺陷，Parkin蛋白、UCH-L1、a-syn蛋白的異常折疊，最終導(dǎo)致帕金森病的發(fā)生[47]。

地黃飲子能夠改善UPS功能缺陷。通過(guò)動(dòng)物行為學(xué)發(fā)現(xiàn)，具有補(bǔ)腎填精療效的地黃飲子通過(guò)提高機(jī)體的衰老功能，調(diào)節(jié)UPS功能缺陷，減少a-syn蛋白的異常折疊、aβ沉積、Tau 蛋白過(guò)度磷酸化以降低AD、PD、MSA退行性疾病的發(fā)生率[20]。帕金森病中的UCH-L1和Parkin蛋白能反映UPS的功能狀態(tài)，顏靜等[48]通過(guò)對(duì)小鼠模型進(jìn)行藥物干預(yù)(熟地、山茱萸組成的抗帕顆粒)，結(jié)果顯示該中藥方能夠影響UPS功能提高UCH-1的蛋白量，阻斷帕金森模型小鼠黑質(zhì)紋狀體部位中毒性蛋白α-syn 的異常聚集，降低PD的發(fā)病率。孔明望[49]將70只大鼠隨機(jī)分為健康組、假手術(shù)組、中藥組等7組，運(yùn)用補(bǔ)腎化痰法干預(yù)AD模型大鼠，結(jié)果顯示該方法通過(guò)提高AD模型大鼠皮質(zhì)區(qū)與海馬區(qū)中泛素、泛素激活酶、泛素結(jié)合酶的蛋白含量，增強(qiáng)UPS功能調(diào)節(jié)，加速神經(jīng)毒性蛋白的降解，減少NFT形成，最終減輕AD模型大鼠腦組織中的病理?yè)p傷，提高AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，從而緩解疾病的發(fā)生。

3 小結(jié)與展望

地黃飲子湯治療MSA、AD、PD這3種疾病有效的原因可以從祖國(guó)醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)兩方面解釋。在祖國(guó)醫(yī)學(xué)方面，基于腦髓理論分析MSA、AD、PD，三者都以“腎虛髓減”為核心病機(jī)，因此具有滋腎陰、補(bǔ)腎陽(yáng)、填精益髓治法的地黃飲子是以腦髓理論為指導(dǎo)的有效方劑，故地黃飲子對(duì)MSA、AD、PD具有異病同治的作用；在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方面，有效抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、腦神經(jīng)元損傷、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)缺陷是地黃飲子治療MSA、AD、PD的共同機(jī)制。

“腎虛髓減”以腦髓理論為基礎(chǔ)，是MSA、AD、PD的核心病機(jī)。在“腎虛髓減”病機(jī)的理解方面，“腎虛”是MSA、AD、PD發(fā)病的前提，這3種疾病以中老年起病，先天稟賦不足、腎精虧虛，表現(xiàn)為神經(jīng)元的老化，更易損害調(diào)節(jié)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，誘發(fā)炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)?！八铚p”是MSA、AD、PD發(fā)病的共同病理基礎(chǔ)。而“髓減腦消”可認(rèn)為與發(fā)病中神經(jīng)元變性壞死，神經(jīng)元大量丟失有關(guān)。在3種疾病的病理過(guò)程中，能夠刺激炎性因子的釋放，發(fā)生炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷；此外，過(guò)量的自由基會(huì)引起脂質(zhì)、蛋白質(zhì)等的過(guò)氧化，發(fā)生線粒體膜的結(jié)構(gòu)破壞、細(xì)胞崩解等氧化應(yīng)激反應(yīng)，UPS功能缺陷，最終出現(xiàn)神經(jīng)元的變性死亡。

目前，地黃飲子治療MSA、AD、PD這3種疾病，尤其是對(duì)MSA的整體調(diào)節(jié)的作用機(jī)制及作用效應(yīng)等藥動(dòng)學(xué)、藥理學(xué)研究不完善，仍需進(jìn)一步研究。從理論上探討，地黃飲子具有治療多種神經(jīng)退行性病變的可行性，目前尚有待于深入發(fā)掘其臨床療效。相信隨著對(duì)地黃飲子的深入研究，其將成為指導(dǎo)臨床治療MSA、AD、PD的重要方劑，為這類(lèi)難治性疾病提供異病同治的治療思路。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。