載藥微球栓塞治療膀胱癌伴出血16 例

吳偉達(dá)， 彭建揚(yáng)， 翁志成， 周?chē)?guó)輝， 林元鎮(zhèn)

膀胱癌的發(fā)病率位列全球惡性腫瘤疾病第十位， 居我國(guó)泌尿生殖系腫瘤的首位［1］。 血尿是膀胱癌患者最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，80%～90%患者以間歇性、無(wú)痛性全程肉眼血尿?yàn)槭装l(fā)癥狀就診，特別是晚期膀胱癌（T2～T4 期）常出現(xiàn)反復(fù)且頑固性血尿。此類(lèi)患者以往首選膀胱癌根治術(shù)， 但手術(shù)創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多、容易復(fù)發(fā)，且術(shù)后生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，使得手術(shù)切除面臨著巨大的挑戰(zhàn)［2］。TACE 治療已成為控制膀胱癌伴出血的重要治療手段，通過(guò)普通栓塞劑治療膀胱癌的短期止血有效率可達(dá)到75%～100%［3］，單純經(jīng)導(dǎo)管灌注化療短期內(nèi)總體有效率約為60%［4］。 孫昊等［5］報(bào)告介入治療后完全緩解+部分緩解（CR+PR）可達(dá)90%以上，這可能與其選擇的病例以T2 期患者為主有關(guān)。 為提高膀胱腫瘤控制效果， 一般需在每療程間隔3 周～3 個(gè)月再次進(jìn)行介入手術(shù)治療［5-7］，反復(fù)多次介入治療增加了患者經(jīng)濟(jì)和思想負(fù)擔(dān)，且多次插管治療易出現(xiàn)膀胱動(dòng)脈損傷。 載藥微球經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（DEB-TACE）兼具栓塞及化療雙重效果，在實(shí)體瘤栓塞中得到廣泛應(yīng)用及良好效果。 本中心自2017 年5 月以來(lái)，嘗試應(yīng)用DEB-TACE 栓塞膀胱動(dòng)脈治療晚期膀胱癌伴出血，觀察其療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 患者來(lái)源和臨床資料

自2017 年12 月至2020 年12 月， 將16 例確診為膀胱癌合并血尿并成功行DEB-TACE 患者納入本研究。 16 例中男14 例，女2 例，年齡53～88 歲。所有患者均因肉眼血尿就診， 出血時(shí)間3 d～1 個(gè)月，術(shù)前均經(jīng)膀胱鏡明確病理診斷。 患者介入治療前均無(wú)全身化療、盆腔放療或中藥治療史。 術(shù)前均行盆腔MR 或CT 平掃+增強(qiáng)檢查，并簽署知情同意書(shū)。 患者基線資料見(jiàn)表1。

表1 16 例患者基線資料

1.2 介入手術(shù)過(guò)程

腹股溝消毒鋪巾， 2%利多卡因局部麻醉后，采用改良Seldinger 技術(shù)穿刺股動(dòng)脈， 置入5 F 動(dòng)脈鞘， DSA 機(jī)透視下， 由導(dǎo)絲引入4 F Cobra 導(dǎo)管或4 F Robert 子宮動(dòng)脈導(dǎo)管分別超選擇插入雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈前干， 經(jīng)造影確認(rèn)后給予順鉑40～60 mg 0．9%NaCl 溶化液避開(kāi)臀上動(dòng)脈進(jìn)行化療灌注，選擇粒徑為100～300 μm 的DC Bead 栓塞微球（1 瓶載藥微球加載表柔比星75 mg）進(jìn)行配置，靜置1 h。灌注化療后在路圖引導(dǎo)下采用2．1 F 微導(dǎo)管（埃普特）超選擇膀胱腫瘤供血?jiǎng)用}，然后透視下緩慢注入載藥微球表柔比星，注射速度1～2 mL/min，直至顯示腫瘤的染色基本消失、對(duì)比劑在5 個(gè)心動(dòng)周期緩慢消失即停止注射（圖1）。

圖1 患者男，72 歲，膀胱癌DEB-TACE 術(shù)中介入影像

1．3 術(shù)后處理及隨訪

術(shù)后常規(guī)予水化利尿、止痛、止吐及對(duì)癥處理，如果血尿中有較多血塊則持續(xù)膀胱灌洗。 手術(shù)后觀察血尿情況及栓塞綜合征（如膀胱區(qū)脹痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐）等不良反應(yīng)。 并于術(shù)后2 個(gè)月復(fù)查盆腔MRI 或CT 增強(qiáng)評(píng)估腫瘤，若膀胱癌療效評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展（PD），則再次介入治療；若控制良好，此后每3～6 個(gè)月定期隨訪決定是否介入或外科手術(shù)干預(yù)治療（圖2）。 同時(shí)記錄隨訪期間血尿復(fù)發(fā)情況。

圖2 患者男，72 歲，膀胱癌DEB-TACE 術(shù)后隨訪的MRI 影像

1．4 療效評(píng)價(jià)

參照改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)（mRECIST）評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)復(fù)查MRI 或CT 對(duì)于膀胱癌可測(cè)量病灶的進(jìn)行評(píng)價(jià)： ①CR 為所有目標(biāo)病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影均消失； ②PR 為目標(biāo)基線病灶（或動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影）的長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；③SD 為縮小未達(dá)PR或增加未達(dá)PD；④PD 為目標(biāo)病灶（或動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影）的長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。 CR+PR為有效，CR+PR+SD 為膀胱腫瘤控制尚可， 疾病獲益。 評(píng)價(jià)血尿的控制情況，以肉眼血尿消失為完全止血，表明止血成功。

2 結(jié)果

16 例患者均完成介入栓塞治療。所有患者在術(shù)后72 h 內(nèi)肉眼血尿均消失，其中術(shù)后24 h 導(dǎo)尿管尿液清亮14 例，2 例需持續(xù)膀胱沖洗， 出現(xiàn)間斷血尿（考慮與膀胱內(nèi)積血有關(guān)），3 d 內(nèi)尿液清亮。本組患者首次治療后2 個(gè)月CT 或MRI 影像資料顯示，病灶CR 2 例，PR 10 例，SD 3 例，PD 1 例，總有效率（CR+PR）為75．0%，疾病獲益率（CR+PR+SD）為93．8%。

術(shù)后隨訪5～21 個(gè)月，16 例患者共行29 次栓塞治療，其中5 例患者僅1 次介入治療，7 例患者2 次介入治療，4 例患者3 次介入治療。 5 例患者腫瘤縮小明顯， 降期后進(jìn)一步行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)治療。13 例患者隨訪至今未出現(xiàn)肉眼血尿，3 例患者于首次栓塞后2～15 個(gè)月因腫瘤進(jìn)展再次出現(xiàn)血尿， 并均再次行載藥微球表柔比星行膀胱動(dòng)脈栓塞術(shù)，術(shù)后至今控制良好。所有患者治療中未出現(xiàn)與DEB-TACE 治療相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)后可見(jiàn)輕度不良反應(yīng)主要為栓塞后綜合征： 包括發(fā)熱5 例、惡心、嘔吐7 例和膀胱刺激征9 例，均經(jīng)對(duì)癥處理后，在2～5 d 后消失。

3 討論

膀胱癌合并出血是臨床上常見(jiàn)且棘手的問(wèn)題，保守治療方法如藥物止血、膀胱沖洗、膀胱腔內(nèi)球囊壓迫等，但仍有部分患者通過(guò)這些措施處理后出血難以控制， 甚至因大量血尿?qū)е率а孕菘耍^而危及生命。 手術(shù)切除是目前臨床上最有效的治療方法，但對(duì)于高齡、基礎(chǔ)病多或心肺功能不佳無(wú)法耐受手術(shù)的患者，可優(yōu)先考慮介入栓塞治療［8］。目前已有多個(gè)臨床中心嘗試應(yīng)用不同的栓塞劑包括明膠海綿顆粒、PVA 顆粒、碘化油、NBCA 栓塞劑等栓塞膀胱動(dòng)脈控制膀胱癌并血尿，短期內(nèi)均獲得了較好療效，且通過(guò)超選擇后栓塞治療，均未出現(xiàn)嚴(yán)重的栓塞并發(fā)癥［6，9-11］。 本中心對(duì)16 例膀胱癌伴血尿患者行DEB-TACE 治療，術(shù)后觀察短期內(nèi)均達(dá)到止血目的，且術(shù)后均未出現(xiàn)嚴(yán)重的栓塞并發(fā)癥。 對(duì)于膀胱動(dòng)脈的栓塞程度把握仍需引起臨床醫(yī)師的重視，目前臨床上DEB-TACE 已廣泛應(yīng)用于原發(fā)性肝癌的治療，但因過(guò)度栓塞導(dǎo)致腫瘤及周?chē)文懝芙M織缺血壞死，引發(fā)肝膿腫的情況常有發(fā)生［12-13］。 故而，①膀胱癌的栓塞必須建立在精細(xì)超選擇膀胱動(dòng)脈后，一般需依賴(lài)DSA 多角度造影，部分患者甚至需通過(guò)3D-DSA 和DynaCT 重建掃描找尋膀胱動(dòng)脈開(kāi)口，后以微導(dǎo)管精細(xì)超選擇并造影確認(rèn)，同時(shí)需避開(kāi)陰莖動(dòng)脈及陰部?jī)?nèi)動(dòng)脈等血管，防止異位栓塞致皮膚壞死； ②需嚴(yán)格把握膀胱癌栓塞終點(diǎn)，在DSA 透視下低壓、緩慢注射，避免反流，對(duì)比劑在5 個(gè)心動(dòng)周期緩慢消失或復(fù)造影病灶未見(jiàn)染色即停止注射，可避免局部高壓后交通支開(kāi)放造成異位栓塞致周?chē)M織器官缺血壞死等嚴(yán)重并發(fā)癥。 血尿復(fù)發(fā)與膀胱腫瘤進(jìn)展直接相關(guān)，再次行DEB-TACE 可達(dá)到控制腫瘤及止血目的。

對(duì)于出現(xiàn)血尿的膀胱癌，大多患者已為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC），當(dāng)前對(duì)MIBC 的治療以根治性膀胱切除術(shù)聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃為臨床上標(biāo)準(zhǔn)治療方案， 其術(shù)后5 年生存率通常達(dá)43%～57%［14］。 因膀胱癌好發(fā)于高齡患者，往往基礎(chǔ)病多，大多難以耐受根治術(shù)；且該術(shù)式創(chuàng)傷較大，并發(fā)癥發(fā)生率高，同時(shí)尿道改流引起術(shù)后生活不便， 讓許多老年患者不愿接受該術(shù)式。 Hu［15］報(bào)道經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后聯(lián)合放化療，不僅能保留膀胱，同時(shí)可取得與根治術(shù)相當(dāng)?shù)? 年生存率。 而對(duì)于高齡或基礎(chǔ)病多等無(wú)法耐受全麻手術(shù)的患者， 多采取經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈單純灌注化療或聯(lián)合栓塞治療等介入方法［2，4，16-17］。 本研究16 例患者中有5 例經(jīng)介入治療后獲得腫瘤降期，并轉(zhuǎn)泌尿外科進(jìn)一步行TURBT 治療，術(shù)后至今未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

將載藥微球載表柔比星用于膀胱腫瘤的治療，其優(yōu)勢(shì)包括小粒徑的載藥微球不僅能達(dá)到腫瘤血管末梢栓塞止血，還可作為表柔比星的載體，對(duì)腫瘤起到化療與栓塞的雙重效果。 但該術(shù)式畢竟屬于姑息性治療，部分患者的治療效果欠佳，需做好術(shù)前告知及術(shù)后隨訪，密切監(jiān)測(cè)患者癌性進(jìn)展。 本研究5 例腫瘤降期后獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)的患者均為血供豐富且責(zé)任血管明確，因此DEB-TACE 的療效與腫瘤血供是否豐富有關(guān)，對(duì)于有明確責(zé)任血管的富血供膀胱癌患者可優(yōu)先考慮行該術(shù)式。

綜上所述，DEB-TACE 可用于治療膀胱癌合并出血，不但能保留膀胱功能和有效止血，而且可明顯減少介入手術(shù)次數(shù)，部分患者腫瘤降期后可獲得TURBT 治療機(jī)會(huì)。 因載藥微球價(jià)格昂貴，對(duì)于乏血供的膀胱腫瘤是否適合選擇DEB-TACE 治療需更多的病例研究加以證實(shí)。 本研究總例數(shù)較少，隨訪時(shí)間短，存在一定的局限性，需要多中心和更大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。