載藥微球加載不同藥物化療栓塞治療肝細(xì)胞癌的療效探討

李 臻， 謝炳燦， 葉書文， 李 鑫， 吳 剛， 胡鴻濤， 陳欣菊， 吳 陽，于 琦， 張玉元， 余 鵬， 王若愚， 李春霞， 周紀(jì)妹， 張延藏

經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transarterialchemoembolization，TACE）治療中晚期肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）療效已得到臨床公認(rèn)，并被諸多指南推薦［1］。近年來，載藥微球化療栓塞術(shù)（drug-eluting beads transarterial chemoembolization，DEB-TACE） 在臨床得到廣泛應(yīng)用，近期療效優(yōu)于傳統(tǒng)TACE［2-4］。 DEBTACE 治療HCC 常規(guī)加載的是蒽環(huán)類藥物（阿霉素、表柔比星、吡柔比星等）［5］，亦有研究報(bào)道加載雷替曲塞、 三氧化二砷等藥物［6-7］。 本研究探討CalliSpheres 載藥微球（C-DEB）分別加載吡柔比星、雷替曲塞和三氧化二砷治療HCC 的臨床療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 病例分組和納入排除標(biāo)準(zhǔn)

回顧性分析2016 年6 月至2020 年5 月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受DEB-TACE 治療的303 例HCC 患者臨床資料，排除使用不同類型微球62 例，術(shù)中灌注藥物不一致39 例， 合并其他腫瘤15 例，臨床資料不全37 例，最終納入150 例患者。 根據(jù)加載藥物分為A、B、C 3 組，A 組50 例加載吡柔比星，B組50 例加載雷替曲塞，C 組50 例加載三氧化二砷。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)或符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的HCC 患者； ②肝功能Child-Pugh A 或B 級；③無法外科切除或拒絕手術(shù)，至少有一個(gè)可測量病灶；④無心、肺、肝、腎等臟器嚴(yán)重功能障礙。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能Child-Pugh C 級；②合并其他惡性腫瘤；③嚴(yán)重臟器功能及凝血功能障礙；④臨床或隨訪資料不全。 本研究經(jīng)鄭州大學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書， 且至少完成一次DEB-TACE 治療。

1.2 手術(shù)器械

0.035 英寸親水膜導(dǎo)絲（日本泰爾茂公司）、5 F RH 導(dǎo)管（美國庫克公司）、穿刺針及5 F 血管鞘（美國麥瑞通公司）、2.3 F 微導(dǎo)管系統(tǒng)（日本泰爾茂公司）、100～300 μm 及300～500 μm CalliSpheres 載藥微球（蘇州恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司，批號20153131072）、普通栓塞微球（蘇州恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司，批號20153131072）、350～560 μm 明膠海綿（杭州艾力康公司）、350～560 μm聚乙烯醇顆粒（杭州艾力康公司）、吡柔比星（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，批號H10930105）、雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，批號H20090323）、三氧化二砷（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，批號H20080665）。

1.3 介入治療方法

載藥微球配制采用20 mL 注射器抽取載藥微球，豎直放置2～3 min，待微球沉降后排出上清液；用10 mL 注射器抽取0.9%NaCl 或5%葡萄糖水溶解60～80 mg 吡柔比星、4 mg 雷替曲塞或60 mg 三氧化二砷，與微球進(jìn)行混合，每間隔5 min 輕搖注射器，載藥時(shí)間分別為15 min、15 min 和40 min。

患者取仰臥位，常規(guī)消毒鋪巾，局麻后以改良Seldingers 法穿刺右股動(dòng)脈， 導(dǎo)絲引導(dǎo)下引入5 F RH 導(dǎo)管至肝總動(dòng)脈、 腸系膜上動(dòng)脈或膈肌動(dòng)脈等行血管造影以明確腫瘤供血?jiǎng)用}， 評估腫瘤大小、數(shù)量及有無肝動(dòng)脈-門靜脈/肝靜脈瘺等。 以導(dǎo)管或微導(dǎo)管超選至責(zé)任血管， 緩慢灌注100 mg 奧沙利鉑、500 mg 氟尿嘧啶水化液各100 mL。 分別以加載吡柔比星、雷替曲塞、三氧化二砷的載藥微球栓塞腫瘤，栓塞終點(diǎn)為復(fù)查造影示腫瘤染色消失。 若仍有腫瘤染色， 可追加普通栓塞微球或明膠海綿顆粒、聚乙烯醇顆粒鞏固栓塞。

1.4 療效評價(jià)與隨訪

于治療后1、3 和6 個(gè)月患者行肝臟增強(qiáng)CT 或MRI 檢查， 根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）評估療效：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）。 對影像學(xué)檢查提示有腫瘤殘余或新發(fā)病灶者，則行鞏固栓塞治療。 評價(jià)3 組患者術(shù)后1、3 和6 個(gè)月的客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。 隨訪1～46 個(gè)月，記錄無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。 比較3 組患者治療前與治療后1 個(gè)月血常規(guī)、AFP、肝功能等指標(biāo)，觀察有無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。 隨訪終點(diǎn)為2020年12 月31 日或患者死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s 表示，3 組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；療效分析用Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)，生存差異采用Log-rank 檢驗(yàn)。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

3 組患者基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 3 組患者基線資料比較

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

治療后1 個(gè)月，3 組患者肝功能均有不同程度好轉(zhuǎn)，AFP≥400 μg/L 例數(shù)均較治療前減少， 特別是C 組患者治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009）。治療后3 組患者肝功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），C 組AFP≥400 μg/L 的例數(shù)少于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 介入治療前后3 組患者AFP 和肝功能水平比較 （±s）

表2 介入治療前后3 組患者AFP 和肝功能水平比較 （±s）

組別 例數(shù) AFP≥400 μg/L AST(U/L) ALT(U/L) ALP(U/L) Alb（g/L） TBil（μmol/L）A 組 50治療前 30(60.0) 54.35±33.33 40.13±29.71 114.89±35.31 37.67±7.00 16.98±12.87治療后1 個(gè)月 25(50.0) 51.48±34.15 39.42±28.84 110.04±29.69 34.30±5.78 15.40±9.72 B 組 50治療前 30(60.0) 57.00±31.19 47.08±34.80 132.38±69.72 38.69±4.54 14.18±5.61治療后1 個(gè)月 24(48.0) 53.62±37.85 43.58±36.58 124.14±63.41 35.77±5.12 15.07±9.80 C 組 50治療前 21(42.0) 55.20±28.57 46.86±28.85 133.82±78.45 36.99±4.25 16.23±10.50治療后1 個(gè)月 12(24.0) 47.51±29.79 34.04±17.96 121.74±51.34 35.23±5.24 15.32±10.90

2.3 療效評價(jià)

治療后1 個(gè)月，3 組患者的ORR 分別為86%、68%和84%，其中A 組與B 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.032）；3 組患者的DCR 分別為94%、88%和98%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

治療后3 個(gè)月，3 組患者的ORR 分別為74%、44%和70%，A 組與C 組均高于B 組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002、0.009）；3 組DCR 分別為86%、66%和80%， 其中A 組與B 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.019）。

治療后6 個(gè)月，3 組患者的ORR 分別為54%、46%和48%，DCR 分別為66%、66%和62%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表3。

表3 3 組患者術(shù)后療效比較 ［例（%）］

2.4 生存分析

采用Kaplan-Meier 法進(jìn)行生存分析，A 組、B 組和C 組患者的OS 分別為32.5 個(gè)月、22.1 個(gè)月和24.9 個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；PFS 分別為10.1 個(gè)月、8.5 個(gè)月和12.0 個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 不良反應(yīng)

3 組患者術(shù)后不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為栓塞后綜合征及骨髓抑制，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐，術(shù)后經(jīng)止吐、鎮(zhèn)痛、應(yīng)用升白藥物及抗生素治療后癥狀均好轉(zhuǎn)。 組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。 見表4。

表4 3 組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 ［例（%）］

2.6 影像學(xué)表現(xiàn)

1 例63 歲男性HCC 患者的影像學(xué)表現(xiàn)見圖1，1 例45 歲女性HCC 患者的影像學(xué)表現(xiàn)見圖2。

圖1 患者男，63 歲，CT 可見肝右葉HCC

圖2 患者女，45 歲，CT 可見肝右葉HCC

3 討論

TACE 作為我國中晚期肝癌的主要治療手段，相關(guān)指南推薦其適應(yīng)證為Ⅱb 及Ⅲa 期， 也包括不能手術(shù)的Ⅰb 期和Ⅱa 期患者［1］。 BCLC 臨床肝癌分期系統(tǒng)雖僅推薦B 期患者，但臨床研究表明，對于A 期及C 期患者，TACE 亦有明顯療效［8-9］。傳統(tǒng)TACE是以碘化油和化療藥乳劑來栓塞腫瘤， 療效受腫瘤血供特點(diǎn)影響，且化療藥反復(fù)進(jìn)入體循環(huán)亦增加全身不良反應(yīng)［10］。 DEB-TACE 是當(dāng)前介入醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一，CalliSpheres 載藥微球（C-DEB）作為國產(chǎn)新型栓塞劑，在緩釋加載藥物、提高局部藥物濃度的同時(shí)，可精準(zhǔn)栓塞腫瘤血管床［11-13］。 文獻(xiàn)報(bào)道，DEBTACE 治療肝癌在局部腫瘤控制和延長生存期方面，優(yōu)于傳統(tǒng)TACE［11］。

C-DEB 主要通過自身的負(fù)電荷離子團(tuán)吸引正電荷化療藥物來完成加載， 常見加載藥物是蒽環(huán)類，如阿霉素、表柔比星、吡柔比星等［14］。 研究表明，C-DEB 可加載的藥物種類在逐步增加，加載三氧化二砷的DEB 在栓塞肝癌細(xì)胞后，能通過抑制VEGF mRNA、VEGF 高 表 達(dá) 而 抑 制HepG2、MHCC97H 細(xì)胞［15］，其最大載藥率約為23%［7］。雷替曲塞作為一種新型細(xì)胞毒藥物，通過特異性抑制胸腺嘧啶合成酶從而抑制腫瘤細(xì)胞DNA 合成， 來產(chǎn)生抗腫瘤作用，亦可應(yīng)用于肝癌的TACE 治療［16-17］。 研究報(bào)道，C-DEB 可加載雷替曲塞，最大載藥率達(dá)60%［6］。

本研究回顧性分析C-DEB 分別加載吡柔比星、 雷替曲塞和三氧化二砷栓塞治療HCC 患者的臨床資料， 結(jié)果顯示術(shù)后1 個(gè)月吡柔比星組ORR、DCR 分別為86%、94%， 術(shù)后3 個(gè)月ORR、DCR 分別為74%、86%，與王文輝等［18］報(bào)告的術(shù)后1 個(gè)月ORR（92%）和DCR（100%）及術(shù)后3 個(gè)月ORR（76%）和DCR（88%）結(jié)果基本一致。Lee 等［14］報(bào)道，加載吡柔比星化療栓塞治療HCC 術(shù)后1 個(gè)月ORR 達(dá)91．4%，與本研究相符。三氧化二砷組術(shù)后1 個(gè)月和術(shù)后3 個(gè)月的ORR、DCR 與文獻(xiàn)報(bào)告基本一致［19］。 組間比較發(fā)現(xiàn)， 吡柔比星組術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月的ORR 均高于雷替曲塞組； 三氧化二砷組術(shù)后3 個(gè)月ORR 高于雷替曲塞組。 分析組間療效差異原因：①載藥微球釋放藥物速度不同，0．5 h 藥物釋放率吡柔比星為50%［20］，雷替曲塞高達(dá)80%［6］，三氧化二砷為31．4%［7］。與其他兩組相比，雷替曲塞短時(shí)間內(nèi)即可從微球內(nèi)大量釋放，不能長時(shí)間作用于腫瘤部位，可能影響療效；②藥物抗腫瘤機(jī)制不同，雷替曲塞僅抑制腫瘤細(xì)胞DNA 合成， 而吡柔比星與三氧化二砷均可干擾腫瘤細(xì)胞DNA 及mRNA 合成， 具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性［21］；③術(shù)者在DEB-TACE 術(shù)中能否做到精準(zhǔn)超選、不遺漏寄生血管，也會影響療效。

患者的OS 和PFS 是本研究的主要觀察指標(biāo)。吡柔比星組OS、PFS 分別為32．5 個(gè)月、10．1 個(gè)月，與既往報(bào)道相符［20］；雷替曲塞組分別為22．1 個(gè)月、8．5 個(gè)月；三氧化二砷組分別為24．9 個(gè)月、12．0 個(gè)月；3 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 本研究中多數(shù)病例配有不同方案的系統(tǒng)治療，對研究結(jié)果可能有一定影響。3 組患者術(shù)后1 個(gè)月AFP 均有不同程度降低，肝功能均較術(shù)前好轉(zhuǎn)，體現(xiàn)了DEB 局部緩釋藥物的特性。

3 組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 但雷替曲塞要低于吡柔比星及三氧化二砷，相關(guān)癥狀發(fā)生率與既往報(bào)道相符［18］。

總之，C-DEB 加載吡柔比星和三氧化二砷治療HCC 的近期療效優(yōu)于雷替曲塞，但雷替曲塞組術(shù)后不良反應(yīng)相對較輕，總體治療技術(shù)安全可行。 但本研究可能存在一定的干擾因素，如組間及組內(nèi)載藥微球粒徑選擇不一致，聯(lián)合靶向或免疫治療時(shí)方案亦有差別，這些可能影響研究結(jié)果。 此外，必須強(qiáng)調(diào)肝癌的個(gè)體化綜合治療， 建立以介入治療為基礎(chǔ)，輔助靶向、免疫等綜合治療策略。