經(jīng)動脈化療栓塞聯(lián)合卡瑞利珠單抗及酪氨酸激酶抑制劑治療中晚期肝細胞癌的安全性及近期療效

楊煒浩， 仲斌演， 楊 飛， 沈 健， 朱曉黎

肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的肝癌類型，多數(shù)患者在就診時已發(fā)展為中晚期，失去了根治性治療的機會［1-2］。 動脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）作為中期肝癌的推薦治療方式， 能有效控制肝內(nèi)腫瘤病灶；《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 年版）》指出，TACE 的應(yīng)用范圍為具有高腫瘤負荷的Ⅱb 期、 伴有大血管侵犯的Ⅲa 期及部分Ⅲb 期患者。但對于TACE 難治性腫瘤、超過up-to-seven 標準（即腫瘤數(shù)目和最大腫瘤直徑之和超過7）的中期HCC［3-4］、韓氏評分sixtwelve 在6 分以上或合并肝外腫瘤的患者［5］，單純TACE 的效果不佳，且可能損傷肝臟儲備功能，導(dǎo)致不良預(yù)后。盡管具有抗血管生成作用的一系列酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI） 及針對免疫檢查點的免疫療法為中晚期HCC 提供了新的治療選擇［6-12］，但單一治療的客觀緩解率及生存獲益仍有限。 因此迫切需要將TACE 與針對腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移不同環(huán)節(jié)的系統(tǒng)治療聯(lián)合以迅速降低腫瘤負荷，改善腫瘤微環(huán)境，提高TACE 療效。

有研究表明，基于TACE、TKI 和免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）的聯(lián)合治療效果優(yōu)于單一治療［13-14］。 然而聯(lián)合治療有增加治療相關(guān)不良事件發(fā)生風(fēng)險的可能性，如何在提高療效的同時保證患者的安全性， 是臨床研究關(guān)注的重點。 本研究回顧性分析了接受TACE 聯(lián)合卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）及TKI 治療的患者不良事件發(fā)生情況和初步療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2019 年8 月至2021 年2 月于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受TACE、Camrelizumab、TKI聯(lián)合治療的33 例HCC 患者的臨床資料。 納入標準：①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 年版）》的臨床診斷標準或經(jīng)組織病理確診為HCC； ②未合并其他類型的惡性腫瘤；③Child-Pugh 評分≤7 分；④ECOG 評分0～1 分；⑤至少接受過1 次TACE、2 個周期免疫治療以及1 個月的TKI 治療。 排除標準：①中國肝癌臨床分期（China liver cancer staging，CNLC）Ⅰ期或Ⅳ期；②治療隨訪信息缺失；③因非治療因素而中斷治療。

1.2 治療方法

TACE、Camrelizumab、TKI 三聯(lián)治療定義為TACE與Camrelizumab 治療起始時間間隔在2 個月以內(nèi)，且TACE 與TKI 起始時間間隔在1 個月以內(nèi)［15］。TACE 以傳統(tǒng)方式進行。術(shù)中錐形束CT 用于識別腫瘤供血動脈。TACE 應(yīng)盡可能達到超選擇性栓塞，以獲得更好的治療效果并減少TACE 相關(guān)的并發(fā)癥。按需進行重復(fù)TACE。

Camrelizumab 采用200 mg/次、每3 周靜脈注射1 次的治療方案。 TKI 藥物均口服給藥， 索拉非尼（Sorafenib）的劑量為800 mg/d，侖伐替尼（Lenvatinib）為8 mg/d 或12 mg/d（根據(jù)體質(zhì)量決定），阿帕替尼（Apatinib）為250 mg/d。TKI 藥物治療在TACE 術(shù)前2 d 暫停，并在TACE 術(shù)后復(fù)查肝功能，其正常或接近正常后繼續(xù)應(yīng)用。

藥物治療劑量和間隔時間根據(jù)不良事件的發(fā)生情況而調(diào)整，如果患者不能耐受不良事件或臨床處理療效不佳， 可考慮TKI 減量或暫停免疫治療。出現(xiàn)3 級或以上不良事件時， 暫停免疫及靶向治療，當相應(yīng)不良事件緩解時再恢復(fù)治療，否則永久停藥。

1.3 隨訪

以符合聯(lián)合治療的初始TACE 治療時間為隨訪起始時間，每次免疫治療前及TACE 治療前后進行相關(guān)實驗室檢查，記錄患者不同級別不良事件的發(fā)生情況，持續(xù)時間及處理情況，直到出現(xiàn)不可接受的毒性或疾病進展。 不良事件根據(jù)美國國家癌癥研究所常見不良事件評價標準（CTCAE）5.0 版進行分級。 為了避免局部治療并發(fā)癥的干擾，在局部治療后至少1 個月評估治療相關(guān)的不良事件。

在基線、 聯(lián)合治療開始后1 個月進行增強CT或磁共振成像（MRI），此后每2～3 個月進行1 次影像評估。 根據(jù)實體瘤改良反應(yīng)評估標準（mRECIST）評估腫瘤反應(yīng)，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。

隨訪截止日期為2021 年5 月30 日。 主要觀察指標為各類不良事件的發(fā)生率和發(fā)生級別。 次要觀察指標包括腫瘤反應(yīng)、 客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、無進展生存期（progression free survival，PFS）、至疾病進展時間（time to progression，TTP）。 隨訪截止時， 病死率未達到50%， 因此未評估總生存期（overall survival，OS）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

統(tǒng)計分析采用SPSS V26.0 軟件。連續(xù)變量以均數(shù)±標準差表示。 對于離散變量，顯示相對頻率。 通過Kaplan‐Meier 方法分析PFS、TTP 曲線。 χ2檢驗用于比較兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

33 例HCC 患者中，男27 例，女6 例，年齡為（58.4±10.3）歲。 HBV 感染30 例（90.9），3 例（9.1）為其他病因。ECOG 評分為0 分22 例（66.7），1 分為11 例（33.3）。 AFP＜400 μg/L 24 例（72.7），AFP≥400 μg/L 9 例（27.3）。 腫瘤大小為（7.1±3.8）cm。 腫瘤數(shù)量＜3 個10 例（33.3），≥3 個23 例（69.7）。 有門脈侵犯10 例（33.3），有肝外轉(zhuǎn)移12 例（36.4），有治療史12 例（36.4）。CNLC 分期為Ⅱa 期3 例（9.1%），Ⅱb 期10 例（30.3%），Ⅲa 期8 例（24.2%），Ⅲb 期12 例（36.4%）；Child-Pugh 分級為A 級26 例（78.8%），B 級7 例（21.2%）。 聯(lián)合TKI 治療中，Sorafenib 治療14 例，Lenvatinib 治療11 例，Apatinib 治療8 例?；颊呓邮躎ACE 的中位次數(shù)為2 次（1～6 次）。Camrelizumab 治療的中位時間為5 個周期（2～20 個周期）。

2.2 腫瘤反應(yīng)

隨訪中位時間為15.1 個月（9.5～18.0 個月），隨訪截止時，10 例患者死亡，11 例患者仍在接受三聯(lián)治療。 PFS 為9.2 個月（5.9～12.5 個月），TTP 為7.7 個月（3.3～12.1 個月）。 腫瘤反應(yīng)情況見表1。1 例67 歲CNLC Ⅱa 期HCC 患 者TACE 聯(lián) 合Camrelizumab及TKI 治療前后對比見圖1。

圖1 CNLC Ⅱa 期HCC 患者TACE 聯(lián)合Camrelizumab 及TKI 治療前后對比

表1 腫瘤反應(yīng)情況

2.3 不良事件發(fā)生情況

共29 例（87.9%）患者發(fā)生了不同程度的不良事件，包括藥物相關(guān)性肝功能損傷、反應(yīng)性皮膚毛細血管增生癥（reactive cutaneous capillary endotheial proliferation， RCCEP）、皮疹、甲減等。 5 例患者出現(xiàn)3 級不良事件， 其中3 例患者出現(xiàn)了兩種3 級不良事件（嘔吐及垂體炎、高血壓與蛋白尿）；最常見的3 級不良事件為肝功能損傷， 未出現(xiàn)4 級不良事件或因治療導(dǎo)致死亡的病例。

聯(lián)合Sorafenib 組12 例發(fā)生不良事件， 未發(fā)生≥3 級不良事件。 聯(lián)合Lenvatinib 組9 例發(fā)生不良事件，1 例為≥3 級不良事件。 聯(lián)合Apatinib 組8 例均發(fā)生不良事件，4 例為≥3 級不良事件，其中3 例患者出現(xiàn)了2 種3 級不良事件。見表2。對3 組不良事件發(fā)生情況進行兩兩比較后發(fā)現(xiàn)，Apatinib組RCCEP 的發(fā)生率高于Sorafenib 組（P=0.019）及Lenvatinib 組（P=0.003）；同時，≥3 級不良事件發(fā)生率也高于Sorafenib 組（P=0.03）及Lenvatinib 組（P=0.046）。

表2 不良事件發(fā)生情況

Child-Pugh B 組與Child-Pugh A 組的不良事件發(fā)生率為71.4%比46.2%（P=0.235）， 而≥3 級不良事件的發(fā)生率Child-Pugh B 組高于Child-Pugh A組，為28.6%比3.8%（P=0.043）。

2.4 不良事件的處理

33 例患者中，3 例患者因無法緩解的嚴重不良事件（肝功能損傷、尿蛋白、嘔吐）而永久停藥，不良事件導(dǎo)致2 例（聲嘶、食欲下降）患者TKI 減量，1 例（肝功能損傷）暫停免疫治療1 次。 患者不良事件的處理及轉(zhuǎn)歸見表3。

表3 不良事件的處理及轉(zhuǎn)歸

3 討論

TACE 是治療中晚期HCC 的主要手段，但是單一TACE 療效有限，且TACE 術(shù)后局部缺血、缺氧的狀態(tài)會刺激殘存腫瘤組織中血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達，增加腫瘤血管重建和局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險［16］。 抗血管生成劑可以拮抗VEGF 的作用，逆轉(zhuǎn)由組織缺氧及免疫抑制細胞引起的免疫抑制，與TACE 聯(lián)用理論上能協(xié)同增效［17］。 TKI 具有VEGF 和成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）等多靶點抑制作用。Kudo 等［18］的一項隨機、多中心、前瞻性試驗對比了TACE 聯(lián)合Sorafenib 與單純TACE 對不可切除HCC 的療效， 結(jié)果顯示聯(lián)合組在中位PFS（25.2個月比13.5 個月）、1 年生存率（96.2%比82.7%）、2 年生存率（77.2%比64.6%））等方面均優(yōu)于單純TACE組。 此外，有meta 分析表明TACE 和Sorafenib 的聯(lián)合應(yīng)用可以延長不可切除HCC 患者的TTP 和DCR［19］。

TACE 通過栓塞使腫瘤缺血壞死的同時還可以使腫瘤抗原暴露，誘導(dǎo)免疫原性細胞死亡，ICI 的應(yīng)用則可進一步增強抗腫瘤免疫［20］。 有研究表明，低氧條件下程序性死亡因子配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）的表達上調(diào)，即TACE 造成的缺氧環(huán)境會使PD-L1 表達升高［21］。Camrelizumab 可與程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）結(jié)合，阻斷PD-1/PD-L1 的結(jié)合及下游信號通路，因此TACE 和Camrelizumab 的聯(lián)合治療理論上也是可行的。 這種聯(lián)合治療模式的另一個潛在優(yōu)勢是PD-1與VEGF 的雙重阻斷作用可通過多種機制增強抗腫瘤作用［19］。目前阿替利珠單抗（Atezolizumab）與貝伐珠單抗（Bevacizumab）、信迪利 單 抗（Sintilimab）與貝伐珠單抗生物類似物（Bevacizumab biosimilar）的聯(lián)合治療均表現(xiàn)出了優(yōu)于Sorafenib 單藥治療的客觀緩解率及生存獲益［22-23］。

目前，TACE 聯(lián)合靶向和免疫治療的研究尚處于探索階段。在Zheng 等［13］的一項中晚期HCC 療效對比研究中，TACE 聯(lián)合Sorafenib 及ICI 表現(xiàn)出了優(yōu)于TACE 聯(lián)合Sorafenib 的療效：DCR 為81.82%比55.17%、 中位PFS 為16.26 個月比7.3 個月、 中位OS為23.3 個月比13.8 個月。 黃劍等［14］報道了16 例接受TACE 聯(lián)合Camrelizumab 及Apatinib 治療的晚期HCC 患者， 其ORR 為75%， 中位PFS 長達9 個月（95%CI：5.58～13.29），中位OS 為12 個月（95%CI：9.04～16.09）。而在一項Camrelizumab 聯(lián)合Apatinib一線治療晚期HCC 的臨床試驗中，ORR 和中位PFS 分別為34.3%和5.7 個月（95%CI：5.4～7.4）［24］。

盡管TACE 聯(lián)合靶免治療可能療效更好，其潛在的不良事件風(fēng)險也值得關(guān)注。 Zheng 等［13］報道22例接受TACE、Sorafenib 及ICI 聯(lián)合治療的患者均未出現(xiàn)4 級以上嚴重不良事件，但瘙癢、肌痛、甲狀腺功能減退以及3～4 級皮疹等不良事件的發(fā)生率均高于TACE 聯(lián)合Sorafenib，有4 例因不良事件導(dǎo)致劑量減少或中斷。 在黃劍等［14］報道中，有87.5%的患者出現(xiàn)了靶向及免疫相關(guān)并發(fā)癥，37.5%的患者出現(xiàn)了3 級并發(fā)癥，包括2 例手足綜合征，3 例嚴重腹瀉，1 例免疫性肺炎，經(jīng)對癥支持治療后均好轉(zhuǎn)。值得注意的是，在本研究中，肝功能損傷占不良事件的首位。 而在Camrelizumab 聯(lián) 合Apatinib、Atezolizumab 聯(lián) 合Bevacizumab、Sintilimab 聯(lián)合Bevacizumab biosimilar等幾項研究中，高血壓的發(fā)生占據(jù)首位［22-24］。這可能由于TACE 聯(lián)合靶向和免疫的三聯(lián)治療在一定程度上會進一步加重肝功能損傷，Child-Pugh B 組的3 級及以上肝功能損傷的發(fā)生率更高。 盡管在充分保肝治療或及時停藥等處理后，多數(shù)患者的肝功能損傷可得到緩解并避免進一步加重，但較差的基礎(chǔ)肝功能仍增加了肝功能損傷的風(fēng)險。 因此在采取聯(lián)合治療之前，肝功能仍是保證治療安全性必須考慮的因素之一。

本研究為單中心觀察性研究， 隨訪時間較短，未對OS 進行分析， 僅對短期療效及安全性進行了評估；此外限于樣本量較少，且聯(lián)合三種不同TKI，因此所得結(jié)果尚需后續(xù)真實世界中大樣本數(shù)據(jù)進一步證實。

綜上所述， 盡管TACE 聯(lián)合Camrelizumab 及TKI 治療HCC 不良事件發(fā)生率較高，但均在可控范圍內(nèi)，有一定的安全性及良好的耐受性，有望為中晚期肝癌生存延長提供新的治療選擇。