杏仁核在精神應(yīng)激誘發(fā)IBS內(nèi)臟高敏感形成中的研究進(jìn)展

段光兵, 孫會(huì)會(huì), 王珺文, 陳 瑩, 許樹(shù)長(zhǎng)

(1. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092； 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院消化科，上海 200065)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)是常見(jiàn)的功能性胃腸病，其主要特點(diǎn)是腹部疼痛伴隨排便習(xí)慣的改變。IBS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為內(nèi)臟高敏感(visceral hypersensitivity)是其核心發(fā)病機(jī)制之一，與IBS患者腹痛等癥狀有關(guān)[1]。內(nèi)臟高敏感是指內(nèi)臟對(duì)刺激物的感知閾值降低，可表現(xiàn)為對(duì)非傷害性刺激產(chǎn)生不適感(allodynia)或?qū)τ泻π源碳さ姆磻?yīng)增強(qiáng)(hyperalgesia)。隨著2016年羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)[2]中“腸-腦軸互動(dòng)異?！钡奶岢觯袠猩窠?jīng)系統(tǒng)在IBS等功能性疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要性日漸突顯。IBS患者多伴有焦慮或抑郁等精神癥狀[3]。長(zhǎng)期處于精神應(yīng)激狀態(tài)可誘發(fā)內(nèi)臟高敏感的形成，杏仁核(amygdala)作為負(fù)性情緒和疼痛信號(hào)處理以及參與精神應(yīng)激反應(yīng)的重要核團(tuán)[4-5]，探討杏仁核在IBS內(nèi)臟高敏感形成中的機(jī)制研究逐年增多，現(xiàn)本文就其作一綜述。

1 杏仁核的結(jié)構(gòu)及其主要功能

1.1 杏仁核的結(jié)構(gòu)

杏仁核位于顳葉背內(nèi)側(cè)部，主要包括基底外側(cè)復(fù)合體(basolateral amygdala, BLA)和中央杏仁核(central amygdala, CeA)。BLA由外側(cè)、基底及基底內(nèi)側(cè)細(xì)胞群構(gòu)成，主要是谷氨酸能神經(jīng)元，是信息傳入杏仁核的主要接收核團(tuán)；CeA由外側(cè)和內(nèi)側(cè)細(xì)胞群構(gòu)成，主要是γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)能神經(jīng)元，是杏仁核信息輸出的主要核團(tuán)。在BLA與CeA之間還有一群由GABA能神經(jīng)元構(gòu)成的插層細(xì)胞結(jié)構(gòu)(intercalated cells)，可以攔截來(lái)自BLA的興奮性投射，進(jìn)而抑制CeA神經(jīng)元的活化，起到“門控”的作用[4]。

1.2 杏仁核的主要功能

杏仁核是大腦邊緣系統(tǒng)的重要腦區(qū)，在負(fù)性情緒處理(如焦慮、抑郁和恐懼)、獎(jiǎng)賞、學(xué)習(xí)記憶及認(rèn)知功能中發(fā)揮重要作用，動(dòng)物和人體研究發(fā)現(xiàn)杏仁核與焦慮障礙、自閉癥及酒精或藥物成癮有密切聯(lián)系[4]。杏仁核在對(duì)疼痛調(diào)控過(guò)程中也有重要作用，其參與接收、整合和編碼疼痛信息，是調(diào)節(jié)邊緣系統(tǒng)與皮層區(qū)之間疼痛信號(hào)處理的中心[6]。杏仁核可通過(guò)不同的神經(jīng)元類型對(duì)疼痛進(jìn)行雙向調(diào)控并參與疼痛的情緒處理[7-8]。

下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)軸是內(nèi)臟高敏感形成中樞機(jī)制的重要組成部分，杏仁核(尤其是CeA)則是參與并促進(jìn)應(yīng)激反應(yīng)的重要核團(tuán)[5]。在精神應(yīng)激刺激下，杏仁核活性增強(qiáng)，下丘腦室旁核分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotropin releasing factor, CRF)增加，經(jīng)垂體門脈系統(tǒng)激活HPA軸，促進(jìn)皮質(zhì)醇或皮質(zhì)酮(corticosteroid, CORT)的釋放。CORT隨血液循環(huán)與糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor, GR)或者鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptor, MR)結(jié)合，引發(fā)機(jī)體一系列應(yīng)激反應(yīng)。在許多腦區(qū)，如下丘腦室旁核、海馬及前額葉皮層等，CORT與GR/MR結(jié)合后對(duì)HPA軸產(chǎn)生負(fù)反饋抑制效應(yīng)。在長(zhǎng)期精神應(yīng)激狀態(tài)下，杏仁核內(nèi)GR表達(dá)下降，解除了GR介導(dǎo)的對(duì)CRF釋放的抑制作用，引發(fā)HPA軸功能調(diào)節(jié)障礙，導(dǎo)致皮質(zhì)激素的持續(xù)釋放，見(jiàn)圖1，這與發(fā)現(xiàn)IBS患者體內(nèi)皮質(zhì)醇濃度增高一致[9]。

圖1 杏仁核在精神應(yīng)激誘發(fā)IBS內(nèi)臟高敏感中的部分作用機(jī)制Fig.1 Roles of amygdala in visceral hypersensitivity in IBS induced by psychological stressNesfatin/NUCB2為攝食抑制因子/核組蛋白2；p38MAPK/PSD95為P38絲裂原活化蛋白激酶/突觸后致密蛋-95；TRPV1為瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1；CRF為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子；ACTH為促腎上腺皮質(zhì)激素；CORT為皮質(zhì)酮激素；GR為糖皮質(zhì)激素受體；MR為鹽皮質(zhì)激素受體

2 杏仁核在IBS內(nèi)臟高敏感形成中的神經(jīng)影像學(xué)研究

早期影像學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，IBS患者在結(jié)直腸擴(kuò)張刺激過(guò)程中杏仁核和前扣帶回(anterior cingulate cortex, ACC)等與情緒處理有關(guān)的核團(tuán)被持續(xù)激活，調(diào)節(jié)內(nèi)源性疼痛的腦區(qū)如中腦也被激活[10]，表明IBS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能異常。

隨著影像學(xué)技術(shù)和分析理論的發(fā)展，越來(lái)越多的研究開(kāi)始關(guān)注腸-腦軸互動(dòng)異常的腦成像變化。靜息態(tài)功能磁共振能夠反映大腦靜息狀態(tài)下神經(jīng)元的自發(fā)性活動(dòng)，靜息態(tài)功能連接(resting state functional connectivity, RSFC)則是在靜息態(tài)功能磁共振基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的一種常用的研究方法，用于根據(jù)腦區(qū)間血氧水平依賴(blood oxygen level dependent, BOLD)時(shí)間信號(hào)序列的相似性來(lái)定量不同腦區(qū)之間的功能相關(guān)性。區(qū)域間的RSFC增強(qiáng)代表各腦區(qū)的同步活動(dòng)或腦區(qū)間的交互作用增加。

IBS患者腹痛相關(guān)恐懼學(xué)習(xí)及記憶處理過(guò)程異常，該過(guò)程由杏仁核、扣帶回、前額葉皮層及海馬介導(dǎo)[11]。Qi等[12]報(bào)道IBS患者的杏仁核與島葉、中腦、海馬旁回及感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層的RSFC明顯增強(qiáng)，且杏仁核、島葉和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層的RSFC與疼痛強(qiáng)度呈正相關(guān)，而杏仁核、島葉和中腦的RSFC則與IBS癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分呈正相關(guān)。該研究顯示IBS患者杏仁核與皮層邊緣區(qū)的RSFC異常，這可能與IBS相關(guān)情緒喚醒環(huán)路的激活及內(nèi)臟信息處理過(guò)程加強(qiáng)有關(guān)。但另有研究發(fā)現(xiàn)，在反復(fù)直腸擴(kuò)張刺激時(shí)，內(nèi)臟敏感性正常的IBS患者島葉、前額葉皮層及杏仁核的BOLD信號(hào)反應(yīng)減弱[13]。得出不同結(jié)論的原因可能與受試者分組和分析方法的不同有關(guān)，具體的機(jī)制仍有待進(jìn)一步探討。

杏仁核是一個(gè)表現(xiàn)出性別二態(tài)性的大腦核團(tuán)，體現(xiàn)在大腦發(fā)育及焦慮障礙等疾病中[14]。IBS以女性患者較多見(jiàn)，且不同性別IBS患者杏仁核活性變化存在差異[9]，提示杏仁核在IBS的發(fā)病機(jī)制中也可能存在著性別二態(tài)性。因此，在使用影像學(xué)手段評(píng)估IBS等疾病時(shí)，還應(yīng)考慮到大腦核團(tuán)在不同性別間的差異化表現(xiàn)。Allen等[15]應(yīng)用雌激素依賴性內(nèi)臟高敏感動(dòng)物模型研究了結(jié)直腸擴(kuò)張對(duì)不同腦區(qū)激活程度的影響。與對(duì)照組相比，雌二醇處理后的卵巢切除組大鼠在應(yīng)激后出現(xiàn)內(nèi)臟高敏感，杏仁核和腹側(cè)紋狀體的BOLD信號(hào)反應(yīng)增強(qiáng)，表明雌激素可能與應(yīng)激相關(guān)情緒喚醒環(huán)路的活性增強(qiáng)有關(guān)。

3 杏仁核在IBS內(nèi)臟高敏感形成中的機(jī)制研究

IBS患者常伴發(fā)焦慮、抑郁等精神應(yīng)激表現(xiàn)，而長(zhǎng)期精神應(yīng)激可引起神經(jīng)系統(tǒng)形態(tài)學(xué)、內(nèi)分泌及免疫功能的改變，嚴(yán)重時(shí)可造成神經(jīng)精神性疾病等。早年經(jīng)歷虐待等不良生活應(yīng)激事件或伴有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的IBS患者較其他IBS患者相比，其內(nèi)臟敏感性明顯增高，胃腸道癥狀更為嚴(yán)重，臨床預(yù)后往往也更差[2]。而反復(fù)發(fā)作的胃腸道癥狀使得患者求醫(yī)更為頻繁，影響其正常的工作生活狀態(tài)，健康相關(guān)生活質(zhì)量降低，進(jìn)一步加重焦慮、抑郁等精神癥狀。采取認(rèn)知行為療法或神經(jīng)調(diào)節(jié)劑(如抗抑郁類藥物)等治療可有效改善IBS患者胃腸道及精神癥狀[16-17]。

慢性避水應(yīng)激、母嬰分離和部分束縛應(yīng)激等慢性非創(chuàng)傷性精神刺激，能夠較好地模仿人類焦慮、恐懼及挫折等生活狀態(tài)，基于此構(gòu)造的動(dòng)物模型可以較好誘導(dǎo)IBS相關(guān)癥狀，因而被廣泛應(yīng)用于由精神應(yīng)激誘發(fā)IBS的實(shí)驗(yàn)研究。在這些模型中均有杏仁核活性異常的報(bào)道，且杏仁核活性的改變與內(nèi)臟敏感性增高有關(guān)[9]。

3.1 慢性精神應(yīng)激引發(fā)杏仁核形態(tài)學(xué)改變

慢性應(yīng)激可引起神經(jīng)元的形態(tài)學(xué)特征發(fā)生改變，如前額葉皮層和海馬神經(jīng)元萎縮及BLA神經(jīng)元肥大[18]，提示應(yīng)激可造成神經(jīng)元重塑且不同腦區(qū)對(duì)慢性應(yīng)激的反應(yīng)結(jié)果有所不同。對(duì)BLA的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷慢性束縛應(yīng)激后，小鼠BLA投射神經(jīng)元的樹(shù)突發(fā)生肥大，且在未投射至背內(nèi)側(cè)前額葉皮層的投射神經(jīng)元中蘑菇型樹(shù)突棘數(shù)量增加，谷氨酸能神經(jīng)元活性增強(qiáng)，這可能與慢性束縛應(yīng)激介導(dǎo)的焦慮樣行為增加有關(guān)[19]，為焦慮障礙及其他應(yīng)激相關(guān)疾病的病理生理機(jī)制提供了新見(jiàn)解。

3.2 神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制研究

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，杏仁核內(nèi)GR表達(dá)下降和(或)CRF表達(dá)增加均可降低對(duì)結(jié)直腸擴(kuò)張的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng)的閾值，誘發(fā)內(nèi)臟高敏感的形成[9]。杏仁核GR/CRF的表達(dá)異?？赡芘c長(zhǎng)期精神應(yīng)激狀態(tài)下GR啟動(dòng)子處組蛋白H3K9乙?；较陆涤嘘P(guān)[20]。

Zhou等[21]在母嬰分離大鼠模型中發(fā)現(xiàn)杏仁核內(nèi)攝食抑制因子-1(Nesfatin-1)、核組蛋白2(NUCB2)表達(dá)增加。Nesfatin-1是由NUCB2衍生而來(lái)的一種前體神經(jīng)肽，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中常廣泛分布于與應(yīng)激相關(guān)的核團(tuán)，如下丘腦室旁核、孤束核、藍(lán)斑及杏仁核，可能與HPA軸的激活有關(guān)。杏仁核內(nèi)Nesfatin-1/NUCB2升高可能通過(guò)GR/MR途徑介導(dǎo)IBS內(nèi)臟高敏感的發(fā)生。此外，慢性避水應(yīng)激組大鼠CeA內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞中磷酸化p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase， MAPK)及突觸后致密蛋白-95(post synaptic 95, PSD95)的表達(dá)顯著升高，GR表達(dá)下降。而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性后可逆轉(zhuǎn)應(yīng)激介導(dǎo)的內(nèi)臟高敏感[22]。因此，內(nèi)臟高敏感的形成還可能與CeA中小膠質(zhì)細(xì)胞p38 MAPK活化、GR功能障礙及神經(jīng)元重塑有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)母嬰分離組大鼠BLA內(nèi)瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1(transient receptor potential van-illoid subtype 1, TRPV1)顯著上調(diào)，谷氨酸能神經(jīng)元突觸活性增加[23]。BLA內(nèi)微量注射TRPV1拮抗劑——辣椒平可明顯提高母嬰分離組和對(duì)照組大鼠直腸擴(kuò)張閾值，降低其內(nèi)臟敏感性。而消退素D2以及G蛋白受體18激動(dòng)劑可通過(guò)抑制背根神經(jīng)節(jié)處神經(jīng)元TRPV1的活化，從而降低感染后IBS的內(nèi)臟敏感性[24]，表明消退素D2和G蛋白受體18可能成為治療IBS的新型靶點(diǎn)。

植物乳桿菌PS128可發(fā)揮“精神益生菌”的作用，通過(guò)調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)改善焦慮及抑郁樣行為。對(duì)內(nèi)臟高敏感大鼠PS128灌胃給藥后可降低杏仁核內(nèi)MR表達(dá)及血清皮質(zhì)酮濃度，顯著降低其內(nèi)臟敏感性[25]。該研究為臨床應(yīng)用PS128治療IBS提供了實(shí)驗(yàn)性證據(jù)，也是腦-腸軸相互作用的實(shí)例。認(rèn)知行為療法可有效緩解IBS患者的癥狀并提高生活質(zhì)量[16]，但其具體機(jī)制仍不清楚。一項(xiàng)采用環(huán)境豐容模擬認(rèn)知行為療法的動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知行為療法可能通過(guò)抑制應(yīng)激介導(dǎo)的CeA內(nèi)GR下調(diào)，從而降低內(nèi)臟高敏感性[26]。

3.3 神經(jīng)環(huán)路調(diào)控

胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在上行感覺(jué)信號(hào)傳輸及下行感覺(jué)調(diào)控通路。杏仁核與丘腦和腦干等共同參與下行疼痛調(diào)節(jié)環(huán)路的形成。近期研究發(fā)現(xiàn)藍(lán)斑-BLA環(huán)路在焦慮和慢性疼痛共病時(shí)過(guò)度活化；丘腦室旁核后部-CeA環(huán)路可能是介導(dǎo)持續(xù)性疼痛的機(jī)制之一；慢性應(yīng)激狀態(tài)下可通過(guò)臂旁核-CeA環(huán)路加劇神經(jīng)病理性疼痛[27-29]。杏仁核相關(guān)痛覺(jué)環(huán)路的調(diào)節(jié)異?？赡芙閷?dǎo)了IBS患者內(nèi)臟痛的發(fā)生。這些環(huán)路的發(fā)現(xiàn)有助于進(jìn)一步闡明杏仁核在疼痛調(diào)節(jié)過(guò)程中的作用，并可能給慢性內(nèi)臟疼痛的發(fā)病機(jī)制研究提供新的思路。在慢性應(yīng)激狀態(tài)下，BLA-腹側(cè)海馬環(huán)路的功能極易被影響，與應(yīng)激介導(dǎo)的焦慮樣行為增加有關(guān)[19]，但BLA-腹側(cè)海馬環(huán)路如何被應(yīng)激影響而促進(jìn)焦慮樣行為增加的確切機(jī)制仍有待明確。內(nèi)臟高敏感還與BLA和ACC之間的θ節(jié)律振蕩同步性被抑制有關(guān)，且ACC-BLA神經(jīng)環(huán)路的破壞可能影響慢性內(nèi)臟痛的認(rèn)知功能[30]。

4 結(jié) 語(yǔ)

杏仁核作為大腦邊緣系統(tǒng)的核團(tuán)之一，參與情緒處理、疼痛調(diào)控和應(yīng)激等重要病理生理過(guò)程。綜上所述，杏仁核在精神應(yīng)激誘發(fā)IBS內(nèi)臟高敏感形成中可能的機(jī)制為： 在長(zhǎng)期精神應(yīng)激狀態(tài)下，杏仁核內(nèi)GR/MR功能障礙，引起HPA軸功能調(diào)節(jié)異常。此外，杏仁核神經(jīng)元發(fā)生重塑，相關(guān)情緒及疼痛傳導(dǎo)通路異常，最終誘發(fā)內(nèi)臟高敏感的形成。以往研究多聚焦于中央杏仁核的作用，而杏仁核的另一重要亞區(qū)——基底外側(cè)杏仁核是否亦參與調(diào)控IBS內(nèi)臟高敏感的形成及其發(fā)揮作用的可能機(jī)制目前仍知之甚少，且杏仁核與其他腦區(qū)的相互作用以及誘發(fā)IBS內(nèi)臟高敏感形成的關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路仍有待明確。針對(duì)杏仁核各區(qū)功能和相關(guān)神經(jīng)環(huán)路的進(jìn)一步研究將有助于開(kāi)發(fā)IBS等功能性胃腸病的靶向藥物，提高臨床療效，減輕疾病負(fù)擔(dān)。