軍事飛行人員脊柱關節(jié)炎相關因素研究

黃志芳，李紅霞，王 星，李曉梅，賈微微，王亞琨，崔 麗，徐先榮，王建昌

脊柱關節(jié)炎（spondyloarthritis，SpA）是一組相互關聯(lián)而又表型各異的慢性自身免疫性炎性疾病，包括強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、銀屑病關節(jié)炎、炎性腸病性關節(jié)炎、反應性關節(jié)炎、未分化脊柱關節(jié)炎[1]，其確切發(fā)病機制尚未明確，多數(shù)學者認為SpA發(fā)病是人類白細胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）-B27的遺傳易感性與機械應力、微生物等環(huán)境因素相互作用的結(jié)果[2]。SpA主要侵犯青壯年男性，是軍事飛行人員中最常見的風濕免疫性疾病之一。軍事飛行人員作為一個特殊群體，飛行訓練過程中長時間坐在狹小的座艙內(nèi)，且殲擊機飛行員反復暴露于加速度環(huán)境，直升機飛行人員反復暴露于振動環(huán)境，這些均與中軸脊柱承受應力相關。本研究通過分析軍事飛行人員SpA臨床表型特征，探討SpA發(fā)病相關因素，為制訂SpA診治及醫(yī)學鑒定提供理論與實踐依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 依據(jù)2009 年國際脊柱關節(jié)炎協(xié)會（assessment of spondyloarthritis international society，ASAS）中軸型SpA（axial SpA，axSpA）分類標準，及2010年ASAS外周型SpA（peripheral SpA，pSpA）分類標準[3]，收集2010年1月—2020年12月空軍特色醫(yī)學中心患SpA的軍事飛行人員28例，均為男性，其中殲（強）機飛行員14例，運輸（轟炸）機飛行員4例，直升機飛行員4例，空中戰(zhàn)、技勤人員6例，平均發(fā)病年齡（28.4±6.7）歲，飛行時間400～5 600 h。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 收集患者的性別、飛行機種、飛行時間、年齡（發(fā)病年齡、確診年齡）、家族史、病程、臨床表現(xiàn)、HLA-B27、骶髂關節(jié)影像學檢查（X線、CT、MRI）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、肝功能、腎功能、血常規(guī)檢查結(jié)果及合并癥等。

1.2.2 治療經(jīng)過及評估 參照2010年中華醫(yī)學會風濕病學分會AS診斷及治療指南[4]、2016年ASAS-歐洲抗風濕病聯(lián)盟SpA治療指南[5]，根據(jù)病情特點采取個性化治療方案，包括功能鍛煉、非甾體抗炎藥、傳統(tǒng)化學合成慢作用抗風濕藥（柳氮磺吡啶腸溶片、來氟米特、甲氨蝶呤等），經(jīng)過上述治療4周癥狀無緩解，且Bath強直性脊柱炎疾病活動性指數(shù)（Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI）≥4分，開始使用生物制劑（TNF拮抗劑重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白）。治療前及治療后第3、6個月進行病情評估，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、ESR、CRP、BASDAI、Bath強直性脊柱炎功能指數(shù)（Bath ankylosing spondylitis function index，BASFI）、Bath強直性脊柱炎測量指數(shù)（Bath ankylosing spondylitis metrology index，BASMI）以及骶髂關節(jié)MRI檢查。

1.2.3 分組 依據(jù)HLA-B27結(jié)果，分為陽性組和陰性組；依據(jù)飛機機種、飛行職務，殲（強）機飛行員為A組，其他機種飛行人員（含直升機、運輸機、轟炸機飛行員及空中戰(zhàn)、技勤人員）為B組。分別比較2組間飛行時間、年齡、病程、CRP、ESR及骶髂關節(jié)放射學檢查結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，疾病相關的參數(shù)采用描述性統(tǒng)計。計量資料以表示。組間計量資料的差異采用獨立樣本t檢驗或Mann Whitney U檢驗，計數(shù)資料的差異采用Fisher精確檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料分析 28例SpA患者平均確診年齡（33.5±6.6）歲，平均病程（5.2±4.6）年。其中axSpA 26例（AS 23例），pSpA 2例。首發(fā)臨床表現(xiàn)為腰背痛和/或臀區(qū)痛的26例（92.9%），病程中出現(xiàn)外周關節(jié)炎8例（28.6%），髖關節(jié)受累5例（17.9%），脊柱骨橋形成4例（14.3%），足跟痛2例（7.1%），葡萄膜炎1例（3.6%），銀屑病1例（3.6%）。所有患者完成骶髂關節(jié)X線檢查的9例（32.1%），CT檢查27例（96.4%），MRI檢查16例（57.1%）。

2.2 HLA-B27陽性組與陰性組臨床資料比較 28例SpA患者中HLA-B27陽性22例（78.6%），陰性6例（21.4%），23例符合AS診斷者中HLA-B27陽性20例（87.0%），陰性3例（13.0%）。與HLA-B27陰性組比較，陽性組平均發(fā)病年齡小，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；確診年齡、病程、ESR、CRP差異均無統(tǒng)計學意義（表1）。與HLA-B27陰性組比較，陽性組骶髂關節(jié)CT分級、脊柱是否形成骨橋，差異均無統(tǒng)計學意義（表2）。

表1 飛行人員HLA-B27陽性組與陰性組臨床資料比較

表2 飛行人員HLA-B27陽性組與陰性組影像資料比較

2.3 不同機種臨床資料比較 26例axSpA患者中殲（強）機飛行員12例（A組），其他機種飛行人員14例（B組）。與B組比較，A組確診年齡較小，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；發(fā)病年齡、飛行時間、病程、ESR、CRP比較差異均無統(tǒng)計學意義；與B組比較，A組骶髂關節(jié)CT分級、脊柱是否形成骨橋，差異均無統(tǒng)計學意義（表3）。

表3 不同機種飛行人員axSpA臨床資料和影像資料比較

2.4 殲（強）機飛行員不同臨床表型比較 殲（強）機飛行員中，患pSpA者2例，axSpA者12例。與患pSpA的殲（強）機飛行員比較，患axSpA的殲（強）機飛行員確診年齡早[（30.3±3.8）歲vs（43.5±2.1）歲，Z=-2.208，P＜0.05]，飛行時間短[（1 294±748）hvs（3 950±1 485）h，Z=-2.011，P＜0.05]。

2.5 飛行人員SpA患者的航空醫(yī)學鑒定結(jié)論 28例SpA飛行員治療后給予醫(yī)學鑒定，特許飛行合格者20例（71.4%），其中殲（強）機組飛行員10例；其他機種飛行人員組10例，包括直升機飛行員4例，運輸（轟炸）機飛行員2例，空中戰(zhàn)、技勤人員4例；2組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。特許后隨訪時間（3.8±3.0）年，其中最長11年，臨床癥狀無復發(fā)。飛行不合格者4例（14.3%），包括殲（強）機飛行員3例，空中戰(zhàn)、技勤人員1例。因SpA暫時飛行不合格超過1年者3例（10.7%），包括殲（強）機飛行員1例，運輸（轟炸）機飛行員2例；暫時飛行不合格小于半年者1例（空中戰(zhàn)技勤人員1例）。

3 討論

SpA是軍事飛行人員中最常見的風濕免疫性疾病，疾病活動期可出現(xiàn)中軸脊柱的疼痛、僵硬、活動受限，可伴外周關節(jié)炎、肌腱端炎，并可導致葡萄膜炎、炎性腸病、銀屑病等關節(jié)外表現(xiàn)[6]，這些臨床表現(xiàn)特別是疼痛可能影響飛行人員的睡眠、空中認知能力，頸椎受累時可能影響空中各方向的快速掃視，胸、腰椎受累可能影響緊急情況下的彈射、跳傘及地面逃生，甚至發(fā)生骨折。晚期可致脊柱強直，永久性功能受限，造成軍事飛行人員的非戰(zhàn)斗減員。

本研究28例SpA患者中23例表現(xiàn)為AS，表明AS可能是軍事飛行人員SpA患者中最常見的臨床表型。目前，AS確切發(fā)病機制尚未明確，多數(shù)學者認為AS是遺傳、免疫、環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。SpA與HLA-B27具有不同程度的相關性，HLA-B27是最早發(fā)現(xiàn)的與AS相關的遺傳易感基因[7]。國外報道AS患者B27陽性率高達95%，而健康人群B27陽性率只有8%，我國AS患者B27陽性率為85%，健康人群B27陽性率不到4%[8]。本研究28例SpA患者中HLA-B27陽性率為78.6%，其中23例AS患者HLA-B27陽性率為87%，與普通人群類似。HLA-B27陽性軍事飛行人員平均發(fā)病年齡較HLA-B27陰性軍事飛行人員早8年，提示HLA-B27也是軍事飛行人員SpA發(fā)病的關鍵遺傳易感基因。B27誘發(fā)SpA發(fā)病的機制目前有幾種假說[9]，如B27未折疊蛋白反應誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，從而引發(fā)炎癥反應；B27重鏈二聚體形成促使Th17細胞分化及激活；B27提呈致關節(jié)炎多肽并激活CD8+T淋巴細胞從而誘發(fā)炎癥反應等。

除遺傳因素外，生物力學因素亦參與AS發(fā)病。AS以脊柱及骶髂關節(jié)受累為主，同時可伴有葡萄膜炎、炎性腸病、銀屑病等關節(jié)外表現(xiàn)，病變部位集中在韌帶附著點、回盲部、肺尖、主動脈根部/主動脈瓣、前葡萄膜等機械應力較強的部位，提示機械應力導致的微損傷與AS的臨床表型密切相關[2]。既往研究顯示，AS患者92.4%以腰痛為首發(fā)臨床表現(xiàn)[10]，病程中跟腱炎發(fā)病率30～50%[11-12]，葡萄膜炎發(fā)病率在20%～30%[13-14]，本組資料軍事飛行人員SpA 92.9%首發(fā)臨床表現(xiàn)為腰痛、臀區(qū)痛，病程中出現(xiàn)跟腱炎只有7.1%，葡萄膜炎3.6%，表明中軸脊柱受累更為突出，推測軍事飛行人員飛行訓練過程中中軸脊柱承受的機械應力與其臨床表型特征相關。此外本研究顯示，殲（強）機飛行員確診axSpA的年齡較其他機種飛行人員早4.6年；殲（強）機飛行員中axSpA確診年齡早于pSpA，飛行時間短于pSpA，進一步提示高載荷飛行致中軸脊柱承受較大機械應力可能加速axSpA的發(fā)病。

我軍現(xiàn)行飛行人員體格檢查標準中規(guī)定AS為飛行不合格，隨著早期診斷及臨床治療水平的提高，國內(nèi)外均有軍事飛行人員SpA特許放飛的案例[15]。本研究中，軍事飛行人員SpA患者經(jīng)過治療20例（71.4%）給予特許飛行合格，但不同機種組間比較放飛比率無統(tǒng)計學差異，是否存在殲（強）擊機飛行員特許放飛偏松的情況值得進一步探討。為此，2021年全軍航空航天醫(yī)學專業(yè)委員會提出了“軍事飛行人員強直性脊柱炎特許飛行指南”[5]中規(guī)定，臨床癥狀消失，頸椎、腰椎、髖關節(jié)及外周關節(jié)活動不受限，BASDAI＜4分，給予飛行合格，但建議單座殲擊機飛行員目前暫不允許申請?zhí)卦S飛行。此外，本組資料顯示SpA患者從發(fā)病至確診的平均時間超過5年，接近90%的SpA患者骶髂關節(jié)CT表現(xiàn)為3級以上病變，確診時間偏晚可能是影響特許飛行合格率的重要因素。

綜上所述，軍事飛行人員SpA患者發(fā)病仍然是遺傳、免疫、環(huán)境因素等多因素相互作用的結(jié)果。HLA-B27是SpA發(fā)病的重要遺傳易感基因，飛行過程中中軸脊柱承受的機械應力可能與軍事飛行人員axSpA發(fā)病及臨床表型特征相關。改善飛行人員座艙環(huán)境，早期診斷，提高治療效果是減少飛行人員隊伍因SpA醫(yī)學停飛的重要途徑。本研究由于病例數(shù)較少，還存在一定的局限性，將在今后的研究中進一步驗證。