多奈哌齊聯(lián)合司來吉蘭對阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能及不良反應(yīng)的影響

張 輝，張 穎

（解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八三醫(yī)院干部病房一科1，急診科2，天津 300014）

阿爾茨海默?。╝lzheimer disease，AD）是臨床常見的老年中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，可引起不同程度的認(rèn)知及智力障礙，對患者日常生活帶來了嚴(yán)重影響[1]。目前，多以乙酰膽堿酯酶（AchE）抑制劑等藥物作為該病主要治療方式，其中以多奈哌齊最為常用，該藥可改善膽堿神經(jīng)傳遞功能，進(jìn)而緩解病情，其選擇性高、活性強(qiáng)、毒性小，但單藥治療效果有限[2，3]。相關(guān)研究指出[4]，提高腦內(nèi)多巴胺水平將有利于AD 患者病情的改善?；诖?，應(yīng)用司來吉蘭等藥物阻斷多巴胺的代謝及再攝取過程，是提高AD 臨床療效的重要方式。但目前為止，關(guān)于多奈哌齊與司來吉蘭聯(lián)合治療AD 的臨床療效及安全性研究較少。本研究結(jié)合2019 年7 月-2021 年1 月解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八三醫(yī)院收治的98 例AD 患者臨床資料，觀察多奈哌齊聯(lián)合司來吉蘭對AD 患者認(rèn)知功能及不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年7 月-2021 年1 月解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八三醫(yī)院收治的98 例AD 患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與觀察組，各49例。對照組男26 例，女23 例；年齡59～84 歲，平均年齡（67.52±6.04）歲；文化程度：文盲2 例，小學(xué)程度8 例，中學(xué)程度（包括中專）22 例，大學(xué)程度（包括大專）17 例。觀察組男28 例，女21 例；年齡59～86歲，平均年齡（67.86±6.11）歲；文化程度：文盲1 例，小學(xué)程度9 例，中學(xué)程度（包括中專）23 例，大學(xué)程度（包括大專）16 例。兩組性別、年齡、文化程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，患者知情同意并簽署同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②無嚴(yán)重器質(zhì)性病變；③具備基本溝通能力，可配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他原因?qū)е碌陌V呆患者；②合并嚴(yán)重精神疾病者；③病歷資料不全者；④藥物過敏者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 應(yīng)用鹽酸多奈哌齊片[衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050978，規(guī)格：5 mg/片]睡前口服，初始用量5 mg/次，1 次/d，維持1 個月，后期可適量增加至10 mg/次，1 次/d，治療時間6 個月。

1.3.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上給予鹽酸司來吉蘭片（Orion Corporation，批準(zhǔn)文號H20160342，規(guī)格：5 mg/片）治療，初始用量5 mg/次，1 次/d，維持1 個月，后期可適量增加至10 mg/d（早晨1 次或分開2 次服用），治療時間6 個月。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組病情改善效果、認(rèn)知功能、血清生化指標(biāo)[β 樣淀粉蛋白（Aβ）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）]及不良反應(yīng)情況（頭痛、口干、失眠、食欲減退等）。

1.4.1 病情改善效果 阿爾茨海默病評定量表（ADAS）[6]：0～75 分，共12 條目，分?jǐn)?shù)越高病情越嚴(yán)重。長谷川癡呆量表（HDS）[7]：共32.5 分，分?jǐn)?shù)越高癡呆癥狀的改善效果越好。

1.4.2 認(rèn)知功能 蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）[8]：0～30 分，劃界分26 分，分?jǐn)?shù)越高表示認(rèn)知功能越好。簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）[9]：0～30 分，分?jǐn)?shù)越高認(rèn)知功能越好。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（±s）表示，組間比較行t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗，P＜0.05 表明差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病情改善效果比較 兩組治療后ADAS 評分低于治療前，HDS 評分高于治療前，且觀察組ADAS 評分低于對照組，HDS 評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組ADAS、HDS 評分比較（±s，分）

表1 兩組ADAS、HDS 評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，*P＜0.05

2.2 兩組認(rèn)知功能比較 兩組治療后MoCA、MMSE評分高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組MoCA、MMSE 評分比較（±s，分）

表2 兩組MoCA、MMSE 評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，*P＜0.05

2.3 兩組血清生化指標(biāo)比較 兩組治療后Aβ、MDA水平較治療前降低，SOD 水平較治療前升高，且觀察組Aβ、MDA 水平低于對照組，SOD 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組Aβ、SOD、MDA 水平比較（±s）

表3 兩組Aβ、SOD、MDA 水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[n（%）]

3 討論

AD 是老年人常見的神經(jīng)認(rèn)知障礙性疾病，其發(fā)病機(jī)制多與Aβ 過度累及、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等因素有關(guān)，現(xiàn)以藥物控制為主[10]。多奈哌齊是AD常用藥之一，屬于可逆性AchE 抑制劑，可抑制AchE 對乙酰膽堿的水解過程，改善膽堿神經(jīng)傳遞功能，進(jìn)而增強(qiáng)乙酰膽堿濃度，保護(hù)膽堿能神經(jīng)元，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性[11，12]；同時，該藥還可抑制體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少活性氧自由基的生成，以此改善癥狀，控制病情進(jìn)展[13]，但單藥治療效果有限。據(jù)研究指出[14]，AD 的發(fā)生發(fā)展與腦內(nèi)多巴胺水平降低等原因有關(guān)，可給予多巴胺能藥物進(jìn)行治療。司來吉蘭作為一種不可逆性單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑，可選擇性抑制MAO-B，阻斷多巴胺的降解，同時阻礙突觸及神經(jīng)元對多巴胺的再攝取，提升腦內(nèi)多巴胺水平，彌補神經(jīng)元合成引起的多巴胺損失，提升多巴胺神經(jīng)功能[15-17]。將司來吉蘭與多奈哌齊聯(lián)合應(yīng)用于AD 治療，可通過不同途徑發(fā)揮藥理作用，促進(jìn)患者病情癥狀及認(rèn)知功能的改善。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后ADAS 評分低于對照組，HDS 評分高于對照組（P＜0.05），提示多奈哌齊聯(lián)合司來吉蘭可有效減輕AD 患者的癡呆癥狀，提升其病情改善效果，優(yōu)于多奈哌齊單藥治療。同時，治療后兩組MoCA、MMSE 評分均有升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05），這與多項研究結(jié)果類似[18]，表明多奈哌齊與司來吉蘭聯(lián)合治療可改善患者的認(rèn)知功能。分析認(rèn)為，多奈哌齊與司來吉蘭可發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)膽堿神經(jīng)傳遞功能的同時提高腦內(nèi)多巴胺水平，以此促進(jìn)血管性認(rèn)知功能的提升；此外，膽堿神經(jīng)元功能可隨著病情進(jìn)展逐漸下降，由此可削弱多奈哌齊的藥效作用，而司來吉蘭的聯(lián)合使用則可有效延長其藥物作用時間，對患者認(rèn)知功能及智力情況均具有積極的改善價值[19]。研究顯示[20]，AD 患者多處于大腦低灌注狀態(tài)，可引起Aβ 沉積，激活炎癥反應(yīng)通路，導(dǎo)致氧化應(yīng)激增強(qiáng)，引起神經(jīng)元凋亡及軸突損傷，進(jìn)而造成病情加重?？梢夾β 沉積是AD 疾病的重要病理改變，而SOD、MDA 等氧化應(yīng)激指標(biāo)則是反應(yīng)其神經(jīng)元損傷的關(guān)鍵參數(shù)，對其病情進(jìn)展具有重要意義。本研究結(jié)果中觀察組治療后Aβ、MDA 水平低于對照組，SOD 水平高于對照組（P＜0.05），提示聯(lián)合方案可有效降低體內(nèi)Aβ 水平，減輕MDA 對神經(jīng)細(xì)胞的損傷作用，同時提升SOD 水平，加強(qiáng)其對體內(nèi)氧自由基的清除效果，以此改善AD 病情。此外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可見聯(lián)合用藥不會引起不良反應(yīng)風(fēng)險的升高，其安全性較為理想。

綜上所述，多奈哌齊聯(lián)合司來吉蘭可有效換總結(jié)AD 患者病情，改善其認(rèn)知功能，降低氧化應(yīng)激指標(biāo)，且不增加不良反應(yīng)風(fēng)險，值得進(jìn)一步研究。