終末期腎臟病合并不寧腿綜合征治療研究

周 浩，楊 林

（三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院/宜昌市中心人民醫(yī)院腎病內(nèi)科，湖北 宜昌 443003）

不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)性疾病，主要表現(xiàn)為患者休息時(shí)雙腿如蟻咬般強(qiáng)烈不適，常于夜間加重，運(yùn)動(dòng)后可短暫緩解，嚴(yán)重時(shí)可影響患者生活質(zhì)量，甚至產(chǎn)生抑郁情緒[1]。不寧腿綜合征由病因?qū)W分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，繼發(fā)性不寧腿綜合征是終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）患者常見并發(fā)癥之一。終末期腎臟病患者不寧腿綜合征的患病率在國(guó)外不同研究中差別很大，從6.6%～70%不等[2]，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)相關(guān)研究結(jié)果為40.7%[3]，提示我國(guó)終末期腎臟病患者有著較高的不寧腿綜合征發(fā)病率。國(guó)際上在治療方面采用較多的是2013 年國(guó)際不寧腿綜合征研究小組（the International Restless Legs Syndrome Study Group，IRLSSG）發(fā)布的實(shí)踐指南[4]，2021 年國(guó)內(nèi)也發(fā)布了中國(guó)指南[5]。但兩個(gè)指南面對(duì)的人群范圍均較為廣泛，對(duì)于終末期腎臟病患者涉及較少，且大部分內(nèi)容集中在藥物治療上；而終末期腎臟病患者作為腎臟功能衰竭的一類特殊群體，在不寧腿綜合征的治療方面不能簡(jiǎn)單的等同于普通人群。有研究報(bào)道[6]，不寧腿綜合征會(huì)增加終末期腎臟病患者心腦血管事件的發(fā)生率，并且會(huì)降低生活質(zhì)量及增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，故臨床上應(yīng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)并給予處理。本文將對(duì)近年來(lái)終末期腎臟病患者不寧腿綜合征的治療研究做一綜述，以期為該病的治療提供一定參考。

1 腎臟代替治療

終末期腎臟病患者腎小球?yàn)V過(guò)率降低，不能充分排泄內(nèi)源性和外源性毒素，尤其是多肽類、甲狀旁腺激素、核糖核酸酶、β2-微球蛋白等中大分子量毒素；其在體內(nèi)大量蓄積使神經(jīng)元細(xì)胞脫髓鞘，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)突觸生理功能受損，增加基底神經(jīng)節(jié)損傷的易感性，最終導(dǎo)致不寧腿綜合征的發(fā)生[7]。腎臟代替治療主要包括血液透析、腹膜透析、腎臟移植，可有效清除體內(nèi)毒素，達(dá)到治療不寧腿綜合征的效果。

1.1 家庭短期每日血液透析 與傳統(tǒng)血液透析模式相比，家庭短期每日血液透析增加了每周透析次數(shù)，縮短了每次透析時(shí)長(zhǎng)（6 次/周，2 h/次），有助于改善患者臨床癥狀及生活質(zhì)量。Jaber BL 等[8]的一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)12 個(gè)月的前瞻性研究顯示，235 例終末期腎臟病患者中，不寧腿綜合征占比從最開始的35%降至12個(gè)月時(shí)的26%，中重度不寧腿綜合征比例從59%降至43%，并且發(fā)現(xiàn)患者嚴(yán)重程度評(píng)分在12 個(gè)月時(shí)顯著降低。分析原因可能是家庭透析為患者提供了更舒適的環(huán)境，每日短時(shí)透析使患者透析更為充分，可有效排除體內(nèi)毒素；但由于經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等原因，家庭血液透析仍難以普及。近年來(lái)隨著穿戴式血液透析裝置研究的增多，其對(duì)于終末期腎臟病患者不寧腿綜合征療效值得期待。

1.2 高通量血液透析 高通量血液透析與低通量血液透析是終末期腎臟病患者的兩種主要透析方式。與低通量血液透析相比，高通量血液透析將彌散、對(duì)流、吸附3 種方式相結(jié)合，對(duì)中大分子量毒素有著更好的清除效果。羅進(jìn)輝等[9]研究表明，與使用低通量血液透析的對(duì)照組相比，使用高通量血液透析的觀察組其血磷、甲狀旁腺激素、β2-微球蛋白等指標(biāo)降低更為明顯，且治療后不寧腿綜合征平均嚴(yán)重程度評(píng)分明顯低于對(duì)照組。高通量血液透析清除能力雖不及血液透析濾過(guò)及血液灌流，但其具有費(fèi)用低廉，容易獲得的優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于合并不寧腿綜合征的終末期腎臟病患者來(lái)說(shuō)可能是更優(yōu)先選擇。

1.3 冷透析 Sakkas GK 等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，與使用37 ℃透析液的患者相比，使用36 ℃透析液的患者不寧腿綜合征運(yùn)動(dòng)癥狀減少36%～54%，感覺(jué)癥狀減少10%，提示冷透析也是治療終末期腎臟病患者不寧腿綜合征的方法之一。分析原因可能是冷透析可降低患者體內(nèi)溫度，改善全身血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，從而達(dá)到改善不寧腿綜合征癥狀的效果。此外，血管內(nèi)皮損傷可能會(huì)加重不寧腿綜合征癥狀，而冷透析對(duì)血管灌注有保護(hù)作用，從而減輕血液透析所致的血管損傷，進(jìn)而改善不寧腿綜合征癥狀[11]。魯華等[12]研究證明了普拉克索聯(lián)合冷透析治療終末期腎臟病患者不寧腿綜合征比普拉克索聯(lián)合常溫透析效果更好。但兩項(xiàng)研究樣本量均較少，其結(jié)論的準(zhǔn)確性有待大樣本研究證實(shí)。而且國(guó)內(nèi)外關(guān)于冷透析的研究少，其安全性也有待評(píng)估。

1.4 腎移植 Azar SA 等[13]研究納入了28 例接受腎移植治療的終末期腎臟病合并不寧腿綜合征患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后3～32 d 有17 例患者不寧腿綜合征癥狀消失，術(shù)后6～38 d 所有患者不寧腿綜合征癥狀均消失，且有14 例移植腎功能良好的患者在術(shù)后3 年隨訪里未再出現(xiàn)不寧腿綜合征癥狀。另有一項(xiàng)橫斷面調(diào)查也證實(shí)了接受腎移植治療的終末期腎臟病患者不寧腿綜合征患病率遠(yuǎn)低于維持性透析患者[14]。對(duì)于終末期腎臟病合并不寧腿綜合征患者而言，腎移植可能是最佳選擇，但由于腎源限制，一方面患者難以獲得腎移植治療，另一方面相關(guān)研究也難以大規(guī)模開展。

2 藥物治療

2.1 鐵劑治療 多巴胺缺乏被認(rèn)為是不寧腿綜合征的主要發(fā)病機(jī)制之一，而鐵是多巴胺合成限速酶的關(guān)鍵輔酶，鐵缺乏會(huì)降低多巴胺合成，進(jìn)而導(dǎo)致不寧腿綜合征發(fā)生[15]。2018 年國(guó)際不寧腿綜合征研究小組發(fā)布的鐵劑治療不寧腿綜合征指南中提及，當(dāng)成人不寧腿綜合征患者血清鐵蛋白≤75 μg/L 時(shí)應(yīng)該給予鐵劑治療[16]。2021 年國(guó)內(nèi)發(fā)布的指南中也給出了同樣的意見，并指出口服硫酸亞鐵聯(lián)合維生素C對(duì)此類患者可能有效[5]。Bae H 等[17]研究顯示，靜脈注射羧基麥芽糖鐵對(duì)治療患有缺鐵性貧血的不寧腿綜合征患者在短期（6 周）和長(zhǎng)期（52 周）中均具有顯著的療效和安全性。但是目前關(guān)于終末期腎臟病合并不寧腿綜合征患者鐵劑治療的相關(guān)研究較少，并且對(duì)于鐵劑治療的長(zhǎng)期益處或安全性仍有待進(jìn)一步研究。

2.2 多巴胺類藥物 多巴胺激動(dòng)劑是治療不寧腿綜合征的一線用藥，代表性藥物有普拉克索和羅匹尼羅。普拉克索為中重度不寧腿綜合征的首選藥物，H?gl B 等[18]通過(guò)對(duì)331 例不寧腿綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn)，使用6 個(gè)月的普拉克索可以使患者的嚴(yán)重程度評(píng)分顯著降低。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)終末期腎臟病患者的研究也表明，應(yīng)用普拉克索后患者不寧腿綜合征癥狀可以得到部分改善[19]。羅匹尼羅與普拉克索類似。Khan FH 等[20]研究表明，低劑量的羅匹尼羅可以明顯改善不寧腿綜合征患者的睡眠質(zhì)量及生活質(zhì)量。邵寧等[21]研究發(fā)現(xiàn)，血液透析時(shí)加用羅匹尼羅可以更好的改善終末期腎臟病患者不寧腿綜合征癥狀，且不良反應(yīng)少。但普拉克索和羅匹尼羅具有多巴胺能激動(dòng)劑共有的副反應(yīng)，如惡心、嗜睡、煩躁、直立性低血壓、運(yùn)動(dòng)功能障礙等，患者在服用藥物期間應(yīng)禁止從事駕駛等高警覺(jué)性工作，以免造成事故發(fā)生。

2.3 加巴噴丁類似物 加巴噴丁是一種α2δ-1 激動(dòng)劑，作用于神經(jīng)元中電壓依賴性鈣通道的一個(gè)亞單位，在人體中以原形通過(guò)腎臟排泄，故常在終末期腎臟病患者透析治療之后使用。一項(xiàng)關(guān)于加巴噴丁和左旋多巴治療血液透析患者不寧腿綜合征的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，使用加巴噴丁組較使用左旋多巴組不寧腿綜合征癥狀改善更加明顯[22]。史春紅等[23]對(duì)血液透析合并不寧腿綜合征患者的研究也表明，加巴噴丁治療組患者治療后嚴(yán)重程度評(píng)分為（15.3±9.2）分，低于對(duì)照組的（23.2±11.2）分。然而Ishida JH 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁會(huì)增加患者精神狀態(tài)改變、跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)，提示可能尚需要更多的研究以確定加巴噴丁在終末期腎臟病患者中的最佳使用劑量，以減少其使用風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 阿片類藥物 長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)，阿片類藥物一直作為不寧腿綜合征治療的經(jīng)驗(yàn)性用藥選擇，目前觀點(diǎn)認(rèn)為其適用于重度及難治性不寧腿綜合征患者，以減輕患者臨床癥狀，但很少有研究衡量阿片類藥物的有效性。有研究評(píng)估了羥考酮聯(lián)合納洛酮對(duì)276 例以疼痛為臨床表現(xiàn)的不寧腿綜合征患者的療效，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，羥考酮聯(lián)合納洛酮治療12周可使患者嚴(yán)重程度評(píng)分顯著降低，并且這一效果可持續(xù)至40 周[25]。然而阿片類藥物存在著抑制呼吸、成癮性等不良反應(yīng)，并且目前缺乏針對(duì)終末期腎臟病患者的研究，故臨床上使用阿片類藥物治療終末期腎臟病患者不寧腿綜合征時(shí)需更加謹(jǐn)慎。

3 非藥物治療

3.1 有氧運(yùn)動(dòng) Giannaki CD 等[26]的研究隨機(jī)將32 例診斷為不寧腿綜合征的血液透析患者分為有氧運(yùn)動(dòng)組、多巴胺激動(dòng)劑組和安慰組，通過(guò)6 個(gè)月的觀察發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)組和多巴胺激動(dòng)劑組不寧腿綜合征癥狀分別減少46%（P=0.009）和54%（P=0.001）。另有研究顯示[27]，有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)維持性血液透析患者不寧腿綜合征癥狀有改善效果，并可以降低其抑郁癥狀和疲勞程度。其機(jī)制可能是有氧運(yùn)動(dòng)促進(jìn)了大腦β內(nèi)啡肽酶的釋放，進(jìn)而使不寧腿綜合征癥狀得到緩解。張麗等[28]研究發(fā)現(xiàn)，30 min/d，3 次/周的有氧運(yùn)動(dòng)可以使終末期腎臟病患者不寧腿綜合征癥狀得到明顯緩解。然而，目前國(guó)內(nèi)外研究大部分為短期有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)終末期腎臟病患者不寧腿綜合征癥狀的作用，鮮有研究證明長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)的益處，且尚缺乏針對(duì)腹膜透析及腎移植患者的研究。此外，不同強(qiáng)度、不同時(shí)間段、運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間等是否會(huì)表現(xiàn)出不同的臨床效果，也有待進(jìn)一步研究。

3.2 甲狀旁腺切除術(shù) 目前認(rèn)為終末期腎臟病患者甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）過(guò)高導(dǎo)致體內(nèi)鈣磷代謝紊亂是不寧腿綜合征的誘因之一[29]，在此理論基礎(chǔ)上，甲狀旁腺切除可作為終末期腎臟病患者緩解不寧腿綜合征癥狀的治療方法之一。Santos RS 等[30]通過(guò)對(duì)19 例接受甲狀旁腺切除術(shù)的維持性血液透析患者的研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)后患者不寧腿綜合征癥狀可從52.6%下降到21%（P=0.044），且中重度至極重度不寧腿綜合征癥狀的比例從90%降至20%（P=0.017）。趙文燕等[31]研究也表明甲狀旁腺切除術(shù)治療維持性血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥療效顯著，且可以明顯提升患者生活質(zhì)量。但目前相關(guān)研究均存在樣本量較少的缺點(diǎn)。

4 其他

研究顯示[32]，不寧腿綜合征癥狀與患者體內(nèi)低腺苷能狀態(tài)相關(guān)，腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑（如非選擇性ENT1/ENT2 抑制劑）可誘導(dǎo)細(xì)胞外腺苷增加，進(jìn)而改善患者不寧腿綜合征癥狀。Mohammadi MM 等[33]研究表明，血液透析時(shí)使用近紅外光刺激患者腿部及足部穴位可減輕患者的不寧腿綜合征癥狀，降低其嚴(yán)重程度評(píng)分。也有學(xué)者提出橄欖油按摩在降低終末期腎臟病患者不寧腿綜合征癥狀上有短期效果，其具體做法是將橄欖油涂抹在足底到膝蓋以下區(qū)域，按摩5 min/次，2 次/周[34]。針灸治療、穴位按摩、中藥足浴、艾灸等中醫(yī)治療終末期腎臟病患者不寧腿綜合征上也有少量報(bào)道，但尚缺乏大樣本研究。

5 總結(jié)

不寧腿綜合征作為終末期腎臟病患者常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的情緒、睡眠及生活，給患者造成巨大困擾。臨床診斷時(shí)除了必要的診斷標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)分外，還可進(jìn)一步評(píng)估患者的睡眠狀況、焦慮狀態(tài)、生活質(zhì)量等。治療方面由于終末期腎臟病患者腎臟功能差，在藥物選擇及劑量使用時(shí)需更加慎重，血液透析作為終末期腎臟病患者延續(xù)生命的常規(guī)手段，如果能進(jìn)一步針對(duì)透析時(shí)間、透析流量、透析方式等與不寧腿綜合征療效相關(guān)性研究，可能有助于推進(jìn)終末期腎臟病患者不寧腿綜合征的治療?？傊?，終末期腎臟病患者有著較高的不寧腿綜合征發(fā)病率，需引起臨床醫(yī)師的足夠重視。