老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣相關高血壓患者頸動脈粥樣硬化的影響因素

王歡歡，劉霖，高瑩卉，林俊嶺，郭靜靜，高巖，陳開兵，楊玲，韓繼明*

(1延安大學醫(yī)學院，陜西 延安 716000；2中國人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學中心呼吸與危重癥醫(yī)學科，北京 100853；3北京大學國際醫(yī)院睡眠醫(yī)學中心，北京 102206；4首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院睡眠醫(yī)學中心 北京，100124；5北京大學人民醫(yī)院睡眠醫(yī)學中心，北京 100044；6中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第960醫(yī)院全科醫(yī)學科，濟南 250000；7甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院睡眠醫(yī)學中心，蘭州 730000)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是臨床常見的潛在性致死性疾病，成年人患病率為4%～9%，老年人患病率(>60歲)高達32.5%，有隨年齡增長的趨勢[1,2]。我國約50%～90%的OSAHS患者診斷出高血壓，OSAHS相關性高血壓是臨床常見合并癥[3]。此類患者受OSAHS與高血壓的雙重影響，更易發(fā)生嚴重的心腦血管事件。頸動脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis，CAS)是早期心血管損傷的敏感指標，與冠狀動脈及主動脈等全身大血管病變相關性很高,其病變往往早于冠狀動脈[4]。目前臨床關于OSAHS相關高血壓患者CAS的報道相對較少，針對老年人群的研究更少。鑒于此，本研究通過探討老年OSAHS相關高血壓患者CAS的患病情況及影響因素，以期為老年人群心腦血管不良事件防治提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為多中心、大樣本的橫斷面研究。連續(xù)納入2015年1月至2017年10月經(jīng)多導睡眠監(jiān)測(polysomnography，PSG)診斷為OSAHS的老年患者(≥60歲)1290例，其中中國人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學中心313例、北京大學人民醫(yī)院242例、北京大學國際醫(yī)院238例、北京朝陽醫(yī)院337例、中國人民解放軍第960醫(yī)院48例及甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院112例。排除標準：合并糖尿病、其他原因引起的繼發(fā)性高血壓及嚴重的心腦血管疾病(如房顫、心力衰竭、腦卒中)患者。最終納入老年OSAHS患者755例。根據(jù)是否符合2012年中國醫(yī)師協(xié)會制定的OSAHS相關高血壓診斷標準[5]，將患者分為高血壓組415例及非高血壓組340例。根據(jù)是否發(fā)生CAS，將OSAHS相關高血壓患者分為CAS組74例和非CAS組341例。本研究經(jīng)中國人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會批準 (S2019-352-01)。

1.2 方法

(1)一般人口學調(diào)查：包括姓名、性別、年齡、吸煙史、飲酒史及既往病史等。(2)體格檢查：包括測量身高、體質(zhì)量、腰圍及血壓等。高血壓的診斷標準[6]：未使用降壓藥的情況下，非同日3次測量血壓取均值。診室血壓≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，家庭血壓≥135/85 mmHg或24 h動態(tài)血壓均值≥ 130/80 mmHg診斷為高血壓。OSAHS相關高血壓診斷標準[5]：高血壓同時合并OSAHS。(3)PSG：采用美國飛利浦公司的Alice PDX分析系統(tǒng)對患者進行整夜睡眠呼吸監(jiān)測，包括腦電圖、眼動電圖、心電圖、口鼻氣流、胸腹式呼吸、動脈血氧飽和度及體位。OSAHS診斷標準：有典型的夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停、日間嗜睡等癥狀，查體有上氣道任何部位狹窄及阻塞，睡眠呼吸紊亂指數(shù)(apnea hypopnea index, AHI) ≥5次/h[7-9]。(4)頸動脈超聲檢查：應用彩色多普勒超聲診斷儀行頸動脈超聲檢查?；颊哽o息狀態(tài)下取仰臥位，充分暴露頸部，于頸動脈竇近端1 cm處測量頸動脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness, CIMT)，測量3次，取平均值。CIMT≥1 mm為頸動脈增厚；頸動脈有局部隆起增厚，向管腔內(nèi)突出，CIMT≥1.5 mm為CAS斑塊。CIMT增加和(或)有斑塊即判斷為CAS[10]。(5)血常規(guī)及生化檢查：于次日清晨空腹安靜狀態(tài)下取靜脈血。所有數(shù)據(jù)的收集由多名研究員共同完成，數(shù)據(jù)真實可靠。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 高血壓組與非高血壓組患者基線資料比較

與非高血壓組相比，老年OSAHS相關高血壓組的年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、腰圍、收縮壓、舒張壓、AHI、氧減指數(shù)、紅細胞計數(shù)、高脂血癥及CAS患病率均顯著增高，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05;表1)。

表1 高血壓組與非高血壓組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between hypertension group and non-hypertension group

2.2 老年OSAHS相關高血壓患者CAS組與非CAS組基線資料比較

74例(17.8%)老年OSAHS相關高血壓患者合并CAS。相較于男性，女性CAS患病率更高[21.0%(34/162)和15.8%(40/253)；P<0.05]，且CAS疾病患病率主要集中在70～80歲，其次為60～70歲及≥80歲[29.7%(30/101)和13.9%(41/296)，16.7%(3/18)；P<0.05]。與非CAS組患者相比，老年OSAHS相關高血壓伴CAS患者的年齡、吸煙史、飲酒史、收縮壓、總睡眠時間(total sleep time,TST)、消化性潰瘍及慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)均顯著升高，體質(zhì)量、BMI、腰圍、平均脈搏血氧飽和度(mean pulse oxygen saturation,MSpO2)、甘油三酯、肌酐、尿酸、平均紅細胞血紅蛋白濃度(mean corpuscular hemoglobin concentration,MCHC)、血小板計數(shù)(platelet count,PLT)及白細胞計數(shù)(white blood cell,WBC)均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05；表2)。

2.3 老年OSAHS相關高血壓患者CAS與各指標的相關性分析

將老年OSAHS相關高血壓患者是否患有CAS為因變量，將一般人口學特征、睡眠參數(shù)、血常規(guī)、血清生化指標及既往病史作為自變量進行Spearman相關性分析，結果顯示：老年OSAHS相關高血壓患者CAS與年齡、吸煙史、飲酒史、收縮壓、TST、胃食管反流癥、消化性潰瘍及COPD呈顯著正相關，與體質(zhì)量、BMI、腰圍、MSpO2、甘油三酯、肌酐、尿酸、MCHC、PLT、WBC呈顯著負相關，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05；表3)。

表3 老年OSAHS相關高血壓患者CAS與各指標的相關性Table 3 Correlation between CAS and various indicators in elderly patients with OSAHS related hypertension

2.4 老年OSAHS相關高血壓患者CAS的影響因素分析

以老年OSAHS相關高血壓患者是否CAS為因變量，年齡、體質(zhì)量、BMI、腰圍、吸煙史、飲酒史、收縮壓、AHI、TST、MSpO2、I-Bil、甘油三酯、肌酐、尿酸、MCHC、PLTs、WBC、胃食管反流癥、消化性潰瘍及COPD為自變量。首先對自變量進行共線性診斷，發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量與BMI存在共線性，剔除后，自變量間不存在共線性。多因素logistic回歸分析(逐步向前)顯示：BMI(OR=0.811,95%CI0.740～0.889)、MSpO2(OR=0.810, 95%CI0.740～0.888)和肌酐(OR=0.978, 95%CI0.961～0.995)是老年OSAHS相關高血壓患者CAS的保護因素，吸煙史(OR=3.243, 95%CI1.584～6.638)、飲酒史(OR=3.271, 95%CI1.330～8.044)及收縮壓(OR=1.020, 95%CI1.001～1.038)是老年OSAHS相關高血壓患者CAS的獨立危險因素。詳見表4。

表4 老年OSAHS相關高血壓患者CAS危險因素的多因素logistic回歸分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis of CAS risk factors in elderly patients with OSAHS related hypertension

3 討 論

OSAHS是心血管疾病的獨立危險因素，也是全因死亡的獨立危險因素，與CAS關系密切[7]。程穗茗等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，OSAHS組患者CAS發(fā)生率更高(27.3%和20%)，且OSAHS與腦卒中、心肌梗死及冠心病等疾病呈正相關。血壓是影響CAS的一個顯著因素。而OSAHS中出現(xiàn)的反復覺醒會使交感神經(jīng)頻繁被激活，導致交感神經(jīng)持續(xù)興奮，引起腎素、血管緊張素Ⅱ及兒茶酚胺等物質(zhì)的釋放增加,從而出現(xiàn)高血壓[9]。Liao等[11]的研究指出，OSAHS相關高血壓患者頸動脈粥樣斑塊發(fā)生率為21.21%。伴隨高血壓及糖尿病等疾病的男性OSAHS患者頸動脈粥樣斑塊發(fā)生率為57%[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，老年OSAHS相關高血壓患者CAS患病率為17.8%，主要集中于70～80歲年齡段，且相較于男性，女性患病率更高(P<0.05)。

本研究通過logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，吸煙史、飲酒史及收縮壓是老年OSAHS相關高血壓患者CAS的獨立危險因素。吸煙能提高紅細胞比容，使血液濃縮，血液粘度增加，導致血流減慢，血管更易發(fā)生閉塞，加重OSAHS相關高血壓患者CAS進程[13]。Ji等[14]的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，吸煙與頸動脈斑塊風險顯著相關，吸煙者頸動脈斑塊發(fā)生風險是不吸煙者的1.42倍。Yang等[15]指出，與從不吸煙者相比，先前吸煙者患CAS的風險增加了20%，且OR值隨著頸動脈超聲灰度中值的增加而升高。此外，OSAHS相關高血壓患者的系統(tǒng)性炎癥反應、氧化應激、交感神經(jīng)興奮性增加及醛固酮過度分泌等病理過程，也增加了全身性動脈粥樣硬化風險[12]。健康的生活方式(如不吸煙、少喝酒)可以增加頸動脈內(nèi)皮擴張因子，提升血容量，從而預防動脈粥樣硬化。有研究發(fā)現(xiàn)，過量飲酒也是CAS的獨立風險因素之一。當男性飲酒量超過 40 g/d 時，會加速低密度脂蛋白膽固醇氧化，加快動脈粥樣硬化的發(fā)展。此外，由于乙醇可直接損傷血管內(nèi)皮細胞，導致人體血脂成分進入到內(nèi)皮下，使OSAHS相關高血壓患者頸動脈粥樣硬化發(fā)生率增高，且CIMT進展與酒精攝入量呈正相關[16]。收縮壓水平是反映高血壓的顯著因子，高血壓患者出現(xiàn)頸動脈斑塊的風險高達81%[14]。Yang等[15]還指出，收縮壓、舒張壓和(或)脈壓變異性每增加10 mmHg，社區(qū)人群和(或)腦卒中患者頸動脈斑塊的風險也顯著增加(OR=1.9，95%CI1.1～3.2)。通過回顧以往文獻，我們發(fā)現(xiàn)OSAHS、高血壓與CAS三者間的相互作用關系復雜，當前研究尚不能很好地揭示具體作用機制，未來仍需進一步探索。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)BMI、MSpO2和血清肌酐濃度是老年OSAHS相關高血壓患者CAS的保護因子。安海梅等[17]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，肥胖人群(BMI≥28 kg/m2) 的動脈粥樣硬化患病率更高(48.4%和7.7%,P<0.05),肥胖是動脈粥樣硬化的重要危險因素(OR=10.06,95%CI4.39～23.03；P<0.01)。一項OSAHS合并高血壓患者的頸動脈粥樣硬化研究也指出，BMI與CIMT呈正相關，會增加頸動脈粥樣硬化的發(fā)生風險[18]，這與我們的研究結果并不一致。分析原因可能是本研究對象年齡均≥60歲，CAS組與非CAS組的受試人群均超重(24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2)。Lv等[19]對1998～2018年收集的27 026名中國老年人群健康數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)，BMI在超重到輕度肥胖范圍內(nèi)(24.0～31.9 kg/m2)的老人壽命最長，全因死亡率及心血管疾病死亡率最低。他們推測，老年人群體質(zhì)量的適當增加，可以提供保護性的儲備能量及保護性脂肪因子，增強肌肉質(zhì)量及肌肉力量，有助于老年人做一些力所能及的運動，從而減少心腦血管疾病的發(fā)生及死亡。慢性間歇性缺氧是OSAHS的重要病理特征，氧飽和度下降是其主要表現(xiàn)。陳碧等[20]研究證實，中重度OSAHS患者實施無創(chuàng)正壓通氣治療，可顯著提高其氧飽和度(包括MSpO2)，使CIMT隨之減小。Drager等[21]研究也發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，OSAHS合并高血壓患者的最低脈氧飽和度更低，CIMT和頸動脈直徑更高(P<0.001)，最低脈氧飽和度與CIMT和頸動脈直徑呈負相關。血氧含量是參與OSAHS患者氧化應激及炎癥反應的重要因素，通過提高OSAHS患者氧飽和度，并將其維持在正常范圍，可有效減輕OSAHS患者的內(nèi)皮功能損傷，降低CAS的發(fā)生發(fā)展。此外，血清肌酐水平依賴于腎小球濾過能力，是反應腎功能損害程度的重要指標。血清肌酐濃度越高，肌酐清除率越低，往往高血壓患病率和(或)脈壓也越高，發(fā)生心腦血管疾病的風險越高[22]。但在本研究中，與非CAS組相比，CAS組的血清肌酐含量較低，且其與CAS呈負相關。分析原因可能為本研究對象血清肌酐含量均處于正常范圍內(nèi)(44～133 μmol/L)，正常范圍內(nèi)較高水平的血清肌酐反而有利于減少老年OSAHS相關高血壓患者CAS的發(fā)生發(fā)展。目前關于血清肌酐水平與CAS關系研究較少，仍需要更多臨床研究加以證實。

綜上所述，老年OSAHS相關高血壓患者CAS患病率較高，主要集中于70～80歲，且女性患病率高于男性。吸煙史、飲酒史及收縮壓是老年OSAHS相關高血壓患者CAS的獨立危險因素。未來可采取針對性干預措施防治OSAHS相關高血壓患者CAS的發(fā)生發(fā)展，以期減少老年人群心腦血管不良事件的發(fā)生。本研究是一項多中心研究，且將盡可能多的相關因素納入分析。本研究中的老年人群劃分基于中國標準，與國際上的老年人標準(年齡>65歲)有所不同。其次，本研究為橫斷面研究，由于現(xiàn)況調(diào)查中各因素與疾病是同時存在的，其結果僅能用于發(fā)現(xiàn)影響老年OSAHS相關高血壓流行的危險因素，不能進行疾病的因果關系判斷。最后，本研究對象均為醫(yī)院患者，不能代表一般老年人群，可能會存在一些選擇偏倚。