冠狀動脈微血管疾病評估技術(shù)新進(jìn)展

劉婷婷，丁明巖，冀威，郭麗娟，李穎，趙含章，朱芳*

(1大連醫(yī)科大學(xué)研究生院影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)系，遼寧 大連116044；2遼寧省人民醫(yī)院心功能科，沈陽 110016)

近年來，隨著醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，冠狀動脈微血管疾病(coronary microvascular disease，CMVD)的臨床意義逐漸受到人們的高度重視。2013年，歐洲心臟病學(xué)會穩(wěn)定性冠狀動脈疾病治療指南中首次強(qiáng)調(diào)了小血管和微血管疾病在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)發(fā)病機(jī)制中的作用[1]。近年來，有學(xué)者認(rèn)為，冠狀動脈微循環(huán)功能障礙 (coronary microcirculation dysfunction, CMD)是可疑或已知冠心病患者出現(xiàn)心肌缺血的主要原因，并與重大不良心血管事件的發(fā)生高度相關(guān)，包括心肌梗塞、進(jìn)行性心力衰竭、中風(fēng)，甚至猝死[2]。此外，有資料表明，大多數(shù)患者出現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化也與微循環(huán)功能障礙之間存在密切關(guān)聯(lián)[3]。心臟微血管病變患者部分存在典型的心絞痛癥狀，但冠狀動脈造影檢查未見明顯冠狀動脈狹窄。同時(shí)，臨床上有明顯的冠心病心絞痛癥狀的患者中20%-30%冠狀動脈造影正常。在我國，只有6.3%的CMVD案例獲得了正確的治療[4]。因此明確是何種原因引起的CMD并予以早期診斷對于日后的進(jìn)一步治療起到至關(guān)重要的作用。近些年來，國外很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)重視并積極開展了微循環(huán)功能檢測，然而，我國部分地區(qū)由于受各方面條件的限制，冠狀動脈微循環(huán)功能的檢測依舊僅處于了解及探索的階段。本文綜述了近年來微循環(huán)系統(tǒng)相關(guān)的研究工作，重點(diǎn)闡釋了CMVD檢測方式最新進(jìn)展及其優(yōu)缺點(diǎn)。

1 CMVD的病理生理學(xué)

冠狀動脈網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)由兩部分組成，一部分是心外膜下冠狀動脈，其直徑大于500 um,占冠狀動脈血流量的5%；另一部分是冠狀動脈微循環(huán)系統(tǒng)，由前小動脈(直徑100～500 μm)、微小動脈(直徑<100 μm)、毛細(xì)血管床(直徑<10 μm)三部分組成，分別占冠狀血流量的20%，60%和15%[5]。故冠狀動脈阻力主要來自于微循環(huán)，心外膜下阻力非常小，所以冠狀動脈微循環(huán)在調(diào)節(jié)其動脈血流量方面起到關(guān)鍵作用。

2 CMVD的定義及發(fā)生機(jī)制

CMVD是指在多種危險(xiǎn)因素的作用下，冠狀前小動脈和小動脈的結(jié)構(gòu)和(或)功能異常所致的勞力性心絞痛或存在客觀心肌缺血證據(jù)的臨床綜合征[9]。

CMVD的發(fā)生機(jī)制包括微血管結(jié)構(gòu)異常、微血管功能異常和血管外機(jī)制。微循環(huán)結(jié)構(gòu)異常包括血管管腔內(nèi)徑的縮小以及微血管密度的減少，導(dǎo)致微血管阻力增加。微循環(huán)功能異常主要包括內(nèi)皮細(xì)胞依賴性以及非依賴性血管舒張異常、微血管縮窄和微血管栓塞。血管外改變包括外部擠壓、組織水腫以及心臟舒張時(shí)間減少等情況，可見于左心室肥厚、左心室纖維化以及主動脈瓣狹窄、冠狀動脈重度狹窄、前小動脈縮窄、低血壓等[6]。

3 CMVD的臨床分型

2020年《中國多學(xué)科微血管疾病診斷與治療專家共識》[7]提出將CMVD分為5種不同的臨床類型。(1)無心肌病或阻塞性冠狀動脈疾病的原發(fā)性CMVD，常見于絕經(jīng)期女性；(2)合并心肌病(如：肥厚型心肌病、心肌淀粉樣變等)但無阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD；(3)合并阻塞性心外膜冠狀動脈疾病的CMVD，該類患者臨床可以表現(xiàn)為穩(wěn)定性心絞痛或急性冠狀動脈綜合征；(4)醫(yī)源性CMVD，此類CMVD常見于冠狀動脈血運(yùn)重建術(shù)后；(5)移植后CMVD，其是導(dǎo)致長期原位心臟移植幸存者死亡的主要原因。

4 CMVD的評估技術(shù)

4.1 非侵入性評估技術(shù)

4.1.1 正電子發(fā)射斷層掃描 正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography)是通過靜脈注射正電子顯像劑進(jìn)行靜息和負(fù)荷狀態(tài)下的心肌灌注成像評估(常用的正電子顯像劑有13N-ammonia,82Rubidium,18F-Flurpiridaz和15O-水)。對區(qū)域和整體心肌血流量(以每克心肌每分鐘單位體積)進(jìn)行后處理，并計(jì)算冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve，CFR)[8],CFR<2.0提示存在CMD。最近有文獻(xiàn)表明，由CFR降低所判定的CMD在可疑或已知冠心病患者當(dāng)中普遍存在，增加了誘導(dǎo)性心肌缺血(除了梗阻性心外膜狹窄所致)和亞臨床性心肌損傷的嚴(yán)重程度[9]。Schindler等[10]研究表明，基于PET所測算的CFR能更好地預(yù)測心臟惡性事件的發(fā)生概率，提供更有意義的臨床預(yù)后信息，并指導(dǎo)臨床治療。PET作為2017年《冠狀動脈疾病診斷和治療的中國專家共識》[6]中推薦的測量CFR無創(chuàng)“金標(biāo)準(zhǔn)”，其準(zhǔn)確性已經(jīng)得到臨床證實(shí)，但其昂貴的費(fèi)用限制了在臨床中的應(yīng)用。近年來，有研究表明,PET/CT聯(lián)合心肌顯像，利用計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)(computed tomography，CT)的圖像對PET的成像結(jié)果進(jìn)行衰減校正，將PET所反映的代謝功能信息與CT所反映的解剖結(jié)構(gòu)信息相結(jié)合，可進(jìn)一步提升其臨床應(yīng)用價(jià)值[11]。

4.1.2 心臟磁共振成像 心臟磁共振成像(cardiovascular magnetic resonance，CMR)也可以用于評估心肌血流灌注，高分辨率的CMR可以顯示透壁心肌血流并評估非梗阻性冠心病患者的CMD[12]。CMR主要是利用釓造影劑的首過效應(yīng)以及延遲顯像技術(shù)來間接評估冠狀動脈形態(tài)結(jié)構(gòu)。CMR的高時(shí)間分辨率使得通過血管空間的指示劑或造影劑分散的直接可視化成為可能，這是用PET所不能實(shí)現(xiàn)的。通過CMR檢測到的晚期釓增強(qiáng)與主要心血管事件和死亡率的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[13]。CMR通過釓對比劑流入及流出組織間隙過程中的對比度變化來辨識CMVD中的微循環(huán)阻塞(microvascular obstruction，MVO)和心肌內(nèi)出血(intramyocardial hemorrhage，IMH)[14]。Kotecha等[15]提出的定量灌注技術(shù)可以獲得心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)以及心肌灌注儲備(myocardial perfusion reserve index，MPRI)等參數(shù)，進(jìn)一步提示存在局部微循環(huán)灌注缺損，MPRI<2.0時(shí)提示存在CMVD。

除了上述心肌灌注的量化，目前正在研究通過磁共振成像評估冠狀動脈血流和心肌灌注的無造影劑對比方法。有研究最近證明了無釓造影劑腺苷負(fù)荷T1加權(quán)圖像在檢測CMD中的高準(zhǔn)確性[16,17]。另一個(gè)小組提出了一種不同的方法，即通過核磁共振相位對比成像來測量冠狀靜脈竇的血流量，以此來鑒別患者是否存在CMD[18]。

CMR 的優(yōu)點(diǎn)是空間分辨率高、無信號衰減、無電離輻射，能準(zhǔn)確評價(jià)心外膜及心內(nèi)膜下的心肌灌注，已經(jīng)逐漸成為無創(chuàng)評價(jià)心肌病變的金標(biāo)準(zhǔn)。但這項(xiàng)技術(shù)價(jià)格昂貴、過程復(fù)雜、耗時(shí)長，而且釓造影劑在腎功能不全患者中會引起不良反應(yīng)，故難以全面普及。不過，隨著技術(shù)的改進(jìn)與發(fā)展，我們預(yù)計(jì)CMR在評估CMVD中的應(yīng)用將進(jìn)一步增加?？紤]到其在心臟成像中的多種適應(yīng)證，CMR有望成為心臟解剖、形態(tài)、功能和心肌灌注綜合評估的一站式工具。

4.1.3 動態(tài)心肌灌注CT 動態(tài)心肌灌注CT不僅可以視覺定性評估、還可以通過定量測量心肌血流量評估心肌缺血。除了冠狀動脈的解剖特征之外，在計(jì)算機(jī)斷層掃描成像過程中，還可以獲得關(guān)于功能性缺血的信息。當(dāng)造影劑穿過心肌時(shí)，動態(tài)CT灌注獲得多個(gè)CT圖像，提供了與磁共振成像相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。注射碘化造影劑后，進(jìn)行心電門控計(jì)算機(jī)斷層掃描，以估計(jì)心肌血流量[19]。使用這種技術(shù)可以對心肌和冠狀動脈進(jìn)行功能評估，但代價(jià)是更高的輻射暴露；此外，碘化造影劑具有血管舒張作用，可能會過高估計(jì)基線血流，從而導(dǎo)致對心肌血流儲備的低估。

4.1.4 經(jīng)胸多普勒超聲心動圖 經(jīng)胸多普勒超聲心動圖(transthoracic Doppler echocardiography, TTDE)可用于測量冠狀動脈在靜息和和負(fù)荷狀態(tài)下的舒張期最大血流速度。通過記錄靜息狀態(tài)下左前降支遠(yuǎn)端的冠狀動脈血流速度后，靜脈注射雙嘧達(dá)莫或腺苷測量冠狀動脈最大充血狀態(tài)下的左前降支血流速度并計(jì)算得出冠狀動脈血流速度儲備(coronary flow velocity reserve, CFVR)，是評價(jià)冠狀動脈血流量的替代指標(biāo)。近年來，作為一種評估心肌缺血的非侵入性方法，TTDE測量的CFVR已得到很好的驗(yàn)證，CFVR<2.0提示微循環(huán)功能障礙，其結(jié)果可與PET和冠狀動脈造影技術(shù)相媲美[20]。其可以反映冠狀動脈循環(huán)中大血管和微血管疾病的存在，具有可床旁進(jìn)行、無創(chuàng)、可行性高、對患者和醫(yī)師安全、相對平價(jià)且便于日后定期隨訪、并且不涉及任何輻射的優(yōu)點(diǎn)[6]。TTDE對于CFVR的評估一般僅限于左前降支，由于心臟微循環(huán)75%是由前降支提供的，TTDE可清晰顯示左前降支遠(yuǎn)端的血流，顯像率可高達(dá)90%以上，用左前降支的CFVR來代表整體的微循環(huán)功能。TTDE對于左回旋支跟右冠狀動脈的探測顯示率僅為40%～50%，這也是TTDE適用于非梗阻性冠心病患者微循環(huán)檢測的原因[21]。

4.1.5 心肌聲學(xué)造影 心肌聲學(xué)造影(myocardial contrast echocardiography，MCE)作為診斷心肌微循環(huán)灌注的一種新技術(shù)，是傳統(tǒng)TTDE測量CFVR的一種補(bǔ)充，通過持續(xù)靜脈輸注微氣泡作為超聲增強(qiáng)劑，并在心臟收縮期末通過觸發(fā)高能量脈沖破壞心肌內(nèi)的造影劑微氣泡，觀察造影劑的再充盈過程，借助分析軟件對心肌血流灌注進(jìn)行定量評價(jià)，了解局部心肌灌注情況[22]。該方法也可用于量化整體心肌灌注儲備，并與PET所測定的心肌血流量有良好的一致性，同時(shí)有研究表明對于微血管功能障礙的診斷方面，MCE與PET能力相當(dāng)。此外，還有文獻(xiàn)表明，MCE不僅可用于評估冠狀動脈微循環(huán)灌注以及測量CFR,還可用于急性心肌梗死后存活心肌的探查以及再灌注術(shù)后患者預(yù)后情況的評估，MCE測定的無復(fù)流范圍是急性心肌梗死后左心室負(fù)性重構(gòu)最好的預(yù)測因子，其診斷CMD具有相對較高的靈敏度和特異度，優(yōu)于心肌染色分級或TIMI血流分級[23]。

MCE的潛在優(yōu)點(diǎn)包括它可以在床旁進(jìn)行，相對便宜，副作用較少,沒有輻射暴露。然而，此項(xiàng)技術(shù)也存在著很多限制性因素，其依賴于操作者，顯示出相當(dāng)大的觀察者內(nèi)部和觀察者之間的變異性，同時(shí)肥胖或者患有肺部疾病患者也會出現(xiàn)圖像質(zhì)量不佳的情況。

4.1.6 單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù) 單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(single photon emission computed tomography, SPECT)是根據(jù)心肌對放射性核素標(biāo)記的顯像劑攝取情況來反映冠狀動脈血流分布，其攝取量與心肌活性和局部心肌血流灌注量成正比，可使正?；蛘哂谢钚缘男募★@影，而壞死心肌和缺血心肌不顯影或顯影變淡。目前主要選用201TI和99Tcm-甲氧基異丁基異腈作為顯像劑來進(jìn)行單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描，可與PET一樣進(jìn)行定量分析[24]，而且SPECT心肌灌注顯像評估CFR與PET的一致性良好，應(yīng)用前景廣闊。

4.2 侵入性評估技術(shù)

4.2.1 微循環(huán)阻力指數(shù) 微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance，IMR)是一個(gè)操作簡單且重復(fù)性高的參數(shù)，逐漸成為臨床上評估CMVD的可靠指標(biāo)，IMR>25U提示微循環(huán)功能障礙，可用于CMD的定量評估。IMR主要通過溫度 / 壓力導(dǎo)絲測量平均遠(yuǎn)端動脈壓和平均通過時(shí)間，其計(jì)算公式為IMR=Pd(充血)× tTmean(充血)。與CFR相比，IMR在基線時(shí)表現(xiàn)出較低的內(nèi)在變異性和較好的重現(xiàn)性[25]，且大多與血流動力學(xué)狀態(tài)的變化無關(guān)。Fearon等[26]認(rèn)為IMR是急性ST 段抬高型心肌梗死后急性和短期隨訪中CMD的良好預(yù)測指標(biāo),并指出IMR>40 U是患者死亡的獨(dú)立預(yù)測因子。近年來,有研究指出,聯(lián)合應(yīng)用IMR和熱稀釋法測量的CFR能更精確地評估冠狀動脈微循環(huán)功能，增加的IMR對冠狀動脈微血管阻塞的檢測有獨(dú)立的預(yù)測價(jià)值，合并高IMR和低CFR對冠狀動脈微血管阻塞具有高預(yù)測性[27]。與其他有創(chuàng)檢測方法相比，IMR應(yīng)用比較多、比較廣泛，可以為CMD的病理生理研究、預(yù)防以及治療提供指導(dǎo)意義，目前被認(rèn)為是評估CMD最準(zhǔn)確的指標(biāo)。

4.2.2 CFR 迄今為止，CFR一直是評價(jià)CMD的金標(biāo)準(zhǔn)，CFR<2.0提示存在CMD。它同時(shí)提供了心外膜冠脈和微循環(huán)信息，可以通過冠狀動脈多普勒導(dǎo)絲(intracoronarg Doppler, ICD)和(或)熱稀釋法壓力-溫度傳感導(dǎo)絲獲得。使用ICD法，多普勒技術(shù)允許直接測量冠狀動脈峰值流速，CFR定義為充血血流除以靜息血流的比率。使用熱稀釋法，是通過鹽水團(tuán)通過時(shí)間間接估計(jì)冠狀動脈流速，CFR定義為靜息時(shí)平均通過時(shí)間與充血時(shí)平均通過時(shí)間的比率。微循環(huán)血流同時(shí)反映心外膜和微血管系統(tǒng)，CFR可以用來評估無心外膜狹窄患者的微循環(huán)功能[28]。有研究表明，熱稀釋法與ICD技術(shù)獲得的CFR具有良好的相關(guān)性，并且ICD法可以在獲得CFR的同時(shí)測定出IMR和FFR,具有額外優(yōu)勢[29]。

CFR的主要限制性在于其是通過對整個(gè)冠狀動脈血管樹血流的綜合測量，因此不能區(qū)分心外膜和微血管血流。CFR的可重復(fù)性也受到質(zhì)疑，因此，盡管與其他測量技術(shù)有良好的相關(guān)性，但CFR可變性高，重現(xiàn)性差，限制了其更廣泛的應(yīng)用。

4.2.3 TIMI血流分級和CTFC TIMI血流分級廣泛地應(yīng)用于評價(jià)心外膜下冠狀動脈血流的通暢狀態(tài)，是一種半定量評價(jià)方法。Camici等[30]發(fā)現(xiàn)雖然TIMI血流0-2級可能與PCI術(shù)中的微血管阻塞有關(guān)，但在TIMI血流3級的患者中也觀察到了這一現(xiàn)象，該試驗(yàn)對CMD評估的敏感性較低。由于TIMI血流分級中觀察者間的高度變異性和較差的觀察者間一致性，引入了校正的TIMI幀數(shù)(CFTC)，通過計(jì)算達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化遠(yuǎn)端標(biāo)志所需的造影幀數(shù)，提供了評估冠狀動脈血流的定量指標(biāo)。Goel等[31]在一項(xiàng)關(guān)于冠狀動脈慢血流的研究中，納入207例可疑冠心病但冠狀動脈造影正常的患者，通過CTFC檢測其發(fā)生率證實(shí)冠狀動脈慢血流現(xiàn)象可用作心肌缺血的標(biāo)志，同時(shí)也可反映CTFC在評估冠狀動脈微循環(huán)方面的優(yōu)勢。CTFC的優(yōu)點(diǎn)是它的高重現(xiàn)性，內(nèi)部觀察者之間的低誤差，而且可以定量估計(jì)血流量；缺點(diǎn)在于不能直接反應(yīng)微血管血流狀態(tài)且預(yù)后價(jià)值尚不明確[32]。

4.3 冠狀動脈反應(yīng)性測試

冠狀動脈內(nèi)皮功能的損害會導(dǎo)致生理或藥物觸發(fā)的異常冠狀動脈運(yùn)動，并且是CMD的重要原因。這可以在PCI術(shù)中進(jìn)行評估，冠狀動脈內(nèi)乙酰膽堿輸注是最常用的藥理學(xué)觸發(fā)因素。正常內(nèi)皮在Ach的作用下釋放一氧化氮，導(dǎo)致血管舒張。在內(nèi)皮功能受損的情況下，由于平滑肌的毒蕈堿刺激，這一過程被破壞，乙酰膽堿通過內(nèi)皮和血管平滑肌細(xì)胞上的毒蕈堿受體影響冠狀動脈緊張度[33]。同時(shí)在乙酰膽堿注射期間評估冠狀動脈血流可能有助于識別冠狀動脈微血管內(nèi)皮功能障礙的患者(盡管其CFR正常且痙攣測試正常)?！吨袊鄬W(xué)科微血管疾病診斷與治療專家共識》[7]建議，當(dāng)排除阻塞性CAD、負(fù)荷試驗(yàn)出現(xiàn)“假陽性”結(jié)果時(shí)，為除外 CMVD，應(yīng)進(jìn)一步評估這些患者的冠狀動脈舒縮功能。此外，如果常規(guī)負(fù)荷試驗(yàn)結(jié)果為陰性，但臨床上仍高度懷疑 CMVD，則可以將患者轉(zhuǎn)診進(jìn)行冠狀動脈血管舒縮反應(yīng)性測試。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，CMVD的病因、發(fā)病機(jī)制及臨床分型都比較復(fù)雜。近年來，雖然不能直接在人體內(nèi)觀察冠狀動脈微循環(huán)，但其替代評估技術(shù)日趨完善，逐漸適應(yīng)了臨床工作中定量評估冠狀動脈微循環(huán)功能的實(shí)際需求，醫(yī)師可根據(jù)實(shí)際情況選擇合適的評估技術(shù)，提升CMVD的診斷效率，實(shí)現(xiàn)CMVD的早發(fā)現(xiàn)早治療。