膽囊切除術(shù)后腹瀉的研究進(jìn)展

杜同躍，陳闖，鄭以山

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院·南京市第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，南京 210003)

膽囊切除術(shù)后綜合征(post-cholecystectomy syndrome，PCS)是指膽囊切除后出現(xiàn)的癥候群,發(fā)生率約5%～40%[1,2]。其中，膽囊切除術(shù)后腹瀉(post-cholecystectomy diarrhea，PCD)是其重要表現(xiàn)形式，臨床特點(diǎn)為排便急迫，排便頻率增加，多發(fā)生在白天。目前，研究認(rèn)為PCD與膽汁直接排入十二指腸有關(guān)[3]。膽囊切除不僅使膽囊的生理解剖發(fā)生改變，同時(shí)也影響膽汁代謝的病理生理過程。本文就PCD的相關(guān)流行病學(xué)、病理生理、發(fā)病機(jī)制及治療策略等方面進(jìn)行綜述。

1 PCD的流行病學(xué)

PCD是PCS的一種常見并發(fā)癥[1]。Kim等[4]對(duì)138例行膽囊切除術(shù)患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后出現(xiàn)腹瀉的比例高達(dá)57.2%。近期一項(xiàng)關(guān)于不明原因慢性腹瀉的研究顯示，高達(dá)44.4%的患者為膽汁酸腹瀉，其中膽囊切除術(shù)后患者占比29%[5]。2020年加拿大慢性腹瀉指南強(qiáng)調(diào)，膽囊切除是慢性腹瀉的危險(xiǎn)因素之一[6]。此外，Ribas Blasco等[7]研究發(fā)現(xiàn)，≥50%的患者膽囊切除術(shù)后出現(xiàn)排便習(xí)慣異常，其中23%的患者半年后癥狀仍未緩解。上述研究提示，PCD有高發(fā)和慢性發(fā)病的趨勢(shì)。

2 膽囊切除術(shù)后的病理生理改變

膽囊切除不僅會(huì)改變膽囊系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)，也會(huì)使膽汁酸代謝的病理生理過程發(fā)生異常。膽汁酸是膽汁的重要成份，不僅參與機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)代謝，還對(duì)腸道的免疫起著重要調(diào)節(jié)作用。膽汁酸代謝異常主要表現(xiàn)為膽汁酸的排泄規(guī)律改變，腸肝循環(huán)頻率增加，合成增多及重吸收減少，成分改變與腸道菌群失調(diào)等。

2.1 膽汁酸的排泄規(guī)律改變

膽汁酸排泄有自身的規(guī)律，生理?xiàng)l件下進(jìn)食0.5 h后十二指腸內(nèi)的膽汁酸濃度急劇升高，1～2 h內(nèi)血清膽汁酸濃度比空腹時(shí)高2倍。膽囊切除后疏水性膽汁酸連續(xù)不斷的分泌，并直接進(jìn)入小腸[8]。這種機(jī)制的改變會(huì)誘發(fā)運(yùn)動(dòng)性復(fù)合體增加，引起腸道菌群發(fā)生變化，最終導(dǎo)致腹瀉[2]。此外，膽囊切除后成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(fibroblast growth factor 19，F(xiàn)GF 19)分泌顯著降低，引起膽汁酸分泌晝夜節(jié)律發(fā)生改變，從而加重腹瀉[9]。

2.2 膽汁酸的腸肝循環(huán)頻率增加

腸肝循環(huán)是膽汁酸維持自身功能的重要方式。生理情況下初級(jí)膽汁酸由膽囊進(jìn)入回腸末端和結(jié)腸上段后，在腸道菌群作用下生成次級(jí)膽汁酸。約95%的次級(jí)膽汁酸在末端回腸被主動(dòng)重吸收[10]，最終通過門靜脈系統(tǒng)到肝細(xì)胞中重新合成，完成腸肝循環(huán)[11]。每次進(jìn)食后引發(fā)2～4次腸肝循環(huán)，每天約6～15次[12]。Zhang等[13]研究表明，與膽囊切除前相比，術(shù)后患者腸肝循環(huán)率顯著增加(P<0.05)。

2.3 膽汁酸的合成增多、重吸收減少

肝臟每天約產(chǎn)生1000 ml膽汁，正常情況下膽汁酸合成受到各種神經(jīng)體液的精細(xì)調(diào)控。FGF19是一種腸源性激素，其與肝細(xì)胞表面的FGF受體4結(jié)合，通過抑制膽固醇7a羥化酶合成，最終減少肝臟膽汁酸的生成量[14]。早期認(rèn)為，膽囊切除后預(yù)計(jì)腸肝循環(huán)加速，負(fù)反饋增加，膽汁酸合成相應(yīng)減少。但研究后發(fā)現(xiàn)，膽囊切除后血漿中膽汁酸含量反而上調(diào)了2倍[10]?？赡茉?yàn)?一方面膽囊中的FGF19的含量分別是遠(yuǎn)端回腸和血清中的250和23倍[9]，膽囊切除后FGF19合成減少，引起膽汁酸負(fù)反饋減弱，從而誘發(fā)膽汁酸合成增多；另一方面膽汁酸腹瀉患者回腸中FGF19負(fù)反饋受損[16]，也會(huì)引起膽汁酸合成增加。生理狀態(tài)下鵝脫氧膽酸(chenodeoxycholic acid，CDCA)激活法尼醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)，誘導(dǎo)膽囊上皮細(xì)胞和膽囊D1細(xì)胞中FGF19的轉(zhuǎn)錄，并呈劑量依賴性[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，激活的FXR受體，也可通過小異二聚體伴侶抑制鈉?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)多肽、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽及頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在回腸中的表達(dá)，減少膽汁酸的重吸收[15]。

2.4 膽汁酸含量增多、成份改變與腸道菌群失調(diào)

膽囊切除術(shù)后膽汁酸含量增加及成份改變與腸道菌群的交互作用加重腸道菌群失調(diào)。有研究顯示，當(dāng)膽汁酸含量增高時(shí)，可直接與細(xì)菌細(xì)胞膜上的磷脂結(jié)合并破壞膜內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)部的各種酶及其他內(nèi)容物流出，殺滅腸道菌群，引發(fā)腸道菌群失調(diào)[17]，此外，不同類型膽汁酸的比例發(fā)生變化，也會(huì)引起腸道菌群的改變[18]，尤其當(dāng)膽酸轉(zhuǎn)化為脫氧膽酸(deoxycholic acid，DCA)后,其殺菌能力增加10倍以上[17]。此外，隨著膽汁酸含量增加及腸肝循環(huán)增快，細(xì)菌對(duì)膽汁酸的去結(jié)合和去羥基化作用加劇，從而增加次級(jí)膽汁酸含量，特別是DCA的比例，進(jìn)一步影響腸內(nèi)菌群的構(gòu)成[19]。

3 PCD的發(fā)病機(jī)制

PCD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。目前越來越多的研究認(rèn)為，疏水性膽汁酸促使腸道的分泌功能增強(qiáng)、運(yùn)動(dòng)增快，腸黏膜屏障受損和腸道菌群的改變可能在PCD中發(fā)揮著重要作用。

3.1 疏水性膽汁酸致腸道的分泌及運(yùn)動(dòng)失調(diào)

疏水性膽汁酸包括膽酸、CDCA、DCA和石膽酸。有研究發(fā)現(xiàn)，口服750～1 000 mg/d CDCA可引起腹瀉，且與對(duì)照組相比，健康志愿者口服500～1 000 mg/d鵝脫氧膽酸鈉緩釋膠囊，可使結(jié)腸加速轉(zhuǎn)運(yùn)，大便次數(shù)增加、稠度降低[20]。深入研究發(fā)現(xiàn)，CDCA不僅可通過刺激結(jié)腸中環(huán)磷酸腺苷信號(hào)通路使囊性纖維跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)劑磷酸化，引起氯化物分泌增多，還可激活G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5(G protein coupled bile acid receptor 5，TGR5)，使結(jié)腸運(yùn)動(dòng)加快[21]。

3.2 膽汁酸致腸黏膜屏障受損

有研究指出，不同濃度和類型的膽汁酸對(duì)腸黏膜的影響不同[22]。因此，膽汁酸的細(xì)微定量或定性變動(dòng)可能會(huì)大大影響?zhàn)つさ纳砉δ躘23]。膽囊切除后膽汁酸濃度和不同類型的膽汁酸比例發(fā)生改變，通過誘導(dǎo)緊密連接蛋白ZO-2、JAM-A、AClaudin-3和Claudin-4表達(dá)量的下降進(jìn)而引起細(xì)胞內(nèi)第二信使NF-kB的持續(xù)激活，下調(diào)腸黏膜上皮干細(xì)胞的功能，最終使腸黏膜的自我修復(fù)能力減弱。此外，膽汁酸還可通過誘導(dǎo)活性氧的生成和損傷腸黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)的DNA，從而激活細(xì)胞內(nèi)在的凋亡通路，促使腸黏膜細(xì)胞凋亡的發(fā)生，造成腸黏膜屏障的破壞[24]，最終引起菌群及其毒素移位，加重腹瀉。

3.3 膽汁酸致腸道菌群失調(diào)

膽汁酸的量和成份的改變可通過引起腸道菌群失調(diào)進(jìn)而在PCD中發(fā)揮作用。Li等[25]的研究顯示，PCD患者的微生物多樣性和豐富發(fā)生變化，主要表現(xiàn)為厚壁菌門及擬桿菌門的比例減少，雙歧桿菌和乳球菌的豐富度下降，普氏菌和薩特氏菌比例顯著增加。另有研究發(fā)現(xiàn)，PCD組患者的糞便中?；悄懰?、牛磺β-鼠膽酸、?；切苋パ跄懰岷兔撗跄懰岷扛哂诜荘CD組和健康組。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，異常的膽汁酸代謝物與腸道菌群變化有關(guān)。此外，改變的腸道菌群與PCD的臨床指征也有明顯相關(guān)性[26]。一項(xiàng)對(duì)膽汁酸相關(guān)腹瀉患者的研究發(fā)現(xiàn)，約24.5%的患者出現(xiàn)腸道菌群的改變。同時(shí)，梭狀芽胞桿菌的增加與糞便膽汁酸水平和血清7α-羥基-4-膽甾烯3-酮呈正相關(guān)(r=0.2，P<0.05)，與血清FGF19濃度呈負(fù)相關(guān)(r=0.2，P<0.05)[15]。Jia等[27]研究發(fā)現(xiàn)，梭狀芽胞桿菌對(duì)初級(jí)膽汁酸向次級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化起關(guān)鍵作用。因此，推測(cè)梭狀芽胞桿菌可能與PCD有關(guān)。以上研究提示，膽汁酸代謝異常與腸道菌群失調(diào)的相互作用對(duì)于PCD的發(fā)生發(fā)展起著重要作用。

4 PCD的治療方法

4.1 低脂高纖維素飲食

低脂高纖維素類食物的攝入能夠改善腹脹及排便性狀[28]。從營(yíng)養(yǎng)學(xué)的角度，建議膽囊切除患者采取低脂高纖維素飲食。但近期研究顯示，低脂飲食不能改善PCD患者的癥狀[7]。此外一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，纖維素飲食可引起腹脹和脹氣[29]?？紤]上述臨床研究存在異質(zhì)性等因素，未來仍需大量前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)一步證實(shí)低脂高纖維素飲食在PCD患者中的治療作用。

4.2 膽汁酸螯合劑

膽汁酸螯合劑為堿性陰離子交換樹脂，可通過阻滯膽汁酸的重吸收、促進(jìn)膽汁酸排泄，降低膽汁酸。目前膽汁酸螯合劑主要包括考來烯胺、考來維侖和降膽寧，其中考來烯胺是治療膽汁酸腹瀉最常用的藥物[30]。最新指南也推薦考來烯胺作為膽汁酸腹瀉初始治療的首選藥物[6]。但有研究表明，在考來烯胺治療有效的患者中，82%會(huì)在7.7年后復(fù)發(fā)[31]。此外，考來烯胺也易引起腹脹及惡心等癥狀[32]。考來維侖和降膽寧作為二線膽汁酸螯合劑，可通過減緩患者的升結(jié)腸排空來改善結(jié)腸運(yùn)輸和排便速率，但副作用為惡心、腹脹及非特異性便秘[33]。

4.3 奧貝膽酸

奧貝膽酸(obeticholic acid，OCA)是一種FXR激動(dòng)劑，合成的OCA能夠與CDCA競(jìng)爭(zhēng)性地與FXR結(jié)合，從而減弱結(jié)腸上皮細(xì)胞上鈣和環(huán)磷酸腺苷依賴性氯的分泌，刺激FGF19產(chǎn)生，減少肝臟膽汁酸的合成，降低患者排便頻率，改善糞便的性狀[34]。

4.4 Crofelemer

Crofelemer于2012年12月獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于緩解艾滋病患者非感染性腹瀉。Crofelemer通過抑制環(huán)磷腺苷酸刺激的囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子和鈣激活氯通道，降低鈉和氯離子的分泌，最終緩解腹瀉。此外，Crofelemer也常用于多種分泌型腹瀉疾病。但其對(duì)PCD的作用，目前尚未開展臨床試驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)[35]。

4.5 益生菌

近期有研究發(fā)現(xiàn)，口服益生菌可恢復(fù)PCD患者的腸道菌群，從而減輕腹瀉[8]。然而，Chey等[29]的回顧性薈萃分析發(fā)現(xiàn)，益生菌能夠改善腸易激綜合征患者的腹痛和腹脹癥狀。但是，進(jìn)一步對(duì)益生菌的種類進(jìn)行亞組分析后顯示，益生菌的療效較差。研究者推測(cè)可能與益生菌成份的差異有關(guān)，需要高質(zhì)量的研究進(jìn)一步證實(shí)其療效。益生菌在PCD中治療的作用仍處于初步探索階段，有望深入研究證實(shí)其療效。

4.6 糞菌移植

糞菌移植是將健康供體菌群轉(zhuǎn)移到菌群異常的患者腸道中，從而幫助其恢復(fù)正常的腸道菌群平衡，治愈疾病[36]。早期研究發(fā)現(xiàn)，糞便中的微小核糖核酸能夠特異性地調(diào)控細(xì)菌基因表達(dá)，從而調(diào)節(jié)腸道菌群[37]。近期，F(xiàn)ujimoto等[38]研究發(fā)現(xiàn)，糞菌移植能夠?qū)δc道菌群進(jìn)行重建，恢復(fù)腸道菌群功能，修復(fù)腸黏膜。此外，糞菌移植在治療腸易激綜合征相關(guān)腹瀉方面已取得顯著療效[39]。然而，臨床對(duì)于其是否可用于治療PCD仍存在爭(zhēng)議，還需進(jìn)一步的研究。

5 展 望

目前，PCD的病理生理機(jī)制尚不明確，治療方案雖多，但治療效果一般，且治療費(fèi)用昂貴。因此，故有待開展深入研究制定有效的治療方案。此外，PCD患者與健康人群的腸道菌群存在明顯差異，有望通過改善腸道菌群實(shí)現(xiàn)PCD治療的革命性突破。