早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病激光光凝術(shù)后并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征的危險(xiǎn)因素分析

張靜　　黃學(xué)林　　高彩鳳　　鐘雋鐫　　任建兵　　聶川

[摘要] 目的 探討引起早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病激光光凝術(shù)后并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征的可能危險(xiǎn)因素。方法? 回顧性分析2015～2018年在廣東省婦幼保健院因早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病行激光光凝術(shù)的358例患兒臨床資料，將并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征的患兒作為觀察組（ARDS組），無(wú)急性呼吸窘迫綜合征的患兒作為對(duì)照組（NARDS組）。統(tǒng)計(jì)出生胎齡、出生體重、手術(shù)時(shí)矯正胎齡、手術(shù)時(shí)體重、是否合并支氣管肺發(fā)育不良（BPD）、手術(shù)眼睛（單眼/雙眼）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）及痰培養(yǎng)情況，對(duì)可能引起急性呼吸窘迫綜合征的高危因素進(jìn)行分析。結(jié)果? ARDS組出生胎齡及出生體重均較NARDS組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。兩組患兒的血清C-反應(yīng)蛋白比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。ARDS組痰培養(yǎng)陽(yáng)性18例（25.71%），NARDS組痰培養(yǎng)陽(yáng)性31例（10.76%），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;ARDS組診斷為BPD的有36例，NARDS組82例，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。經(jīng)Logistic回歸分析，早產(chǎn)兒激光光凝術(shù)后并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征的高危因素包括：感染（痰培養(yǎng)陽(yáng)性O(shè)R=2.69，P=0.01;C-反應(yīng)蛋白OR=1.13，P<0.01），合并BPD（OR=2.37，P=0.02）。結(jié)論? ROP患兒出生胎齡越小，體重越輕，行激光光凝術(shù)后越容易發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征。其高危因素包括CRP升高、痰培養(yǎng)陽(yáng)性及合并支氣管肺發(fā)育不良基礎(chǔ)疾病。

[關(guān)鍵詞] 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病;激光光凝術(shù);急性呼吸窘迫綜合征;支氣管肺發(fā)育不良;肺損傷;氧化應(yīng)激

[中圖分類號(hào)] R779.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）17-0001-04

Analysis on risk factors for ARDS complicated with ROP after laser photocoagulation

ZHANG Jing1 HUANG Xuelin2 GAO Caifeng2 ZHONG Junjuan1 REN Jianbing1 NIE Chuan1

1.Department of Neonatology， Guangdong Maternal and Child Health Hospital， Guangzhou 511442， China; 2.Department of Ophthalmology， Guangdong Maternal and Child Health Hospital， Guangzhou 511442， China

[Abstract] Objective To investigate the possible risk factors causing acute respiratory distress syndrome （ARDS） complicated with retinopathy of prematurity （ROP） after laser photocoagulation. Methods The clinical data of 358 cases of children who underwent laser photocoagulation for ROP at Guangdong Maternal and Child Health Hospital from 2015 to 2018 were retrospectively analyzed. Children with complications of ARDS were selected as the observation group， and children without ARDS were selected as the control group. The gestational age， birth weight， corrected gestational age at the time of operation， weight at the time of operation， whether bronchopulmonary dysplasia （BPD） was complicated， operated eyes （single eye/double eyes）， white blood cell count （WBC）， C-reactive protein （CRP） and sputum culture were counted. High-risk factors that may cause ARDS were analyzed. Results The gestational age and birth weight in the ARDS group were lower than those in the NARDS group， with statistically significant differences （all P<0.01）. There was statistically significant difference between the two groups in serum CRP level （P<0.01）. There were 18 positive sputum cultures in the ARDS group （25.71%） and 31 positive sputum cultures in the NARDS group （10.76%）， with statistically significant difference between the two groups （P<0.01）. 36 children in the ARDS group and 82 children in the NARDS group were diagnosed with BPD， with statistically significant difference between the two groups （P<0.01）. The Logistic regression analysis showed that， the high-risk factors for ARDS in prematurity undergoing laser photocoagulation included infection （sputum culture positive OR=2.69， P=0.01; CRP OR=1.13， P<0.01） and complicated BPD （OR=2.37， P=0.02）. Conclusion The younger the gestational age and the lower the birth weight of the child with ROP， the more likely he or she is to develop ARDS after laser photocoagulation. The high-risk factors include elevated CRP， sputum culture positive， and complicated with BPD and other underlying diseases.

[Key words] Retinopathy of prematurity; Laser photocoagulation; Acute respiratory distress syndrome; Bronchopulmonary dysplasia; Lung injury; Oxidative stress

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）是指未完全血管化視網(wǎng)膜的血管異常增殖，纖維組織增生，晚期出現(xiàn)牽拉性視網(wǎng)膜脫離，最終嚴(yán)重影響患兒視力甚至失明。早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)有效的治療可防止視網(wǎng)膜脫離，降低兒童低視力率和致盲率。而激光光凝是控制早期ROP病變進(jìn)展的重要手段[1]。既往研究發(fā)現(xiàn)ROP患兒行激光光凝術(shù)后易發(fā)生呼吸暫停、壞死性小腸結(jié)腸炎、敗血癥和消化道出血等相關(guān)并發(fā)癥，而采取全身麻醉后實(shí)施光凝術(shù)可減少不良反應(yīng)的發(fā)生[2]。芬太尼聯(lián)合表面麻醉鎮(zhèn)痛可以穩(wěn)定生理狀態(tài)，降低應(yīng)激反應(yīng)，且對(duì)胃腸功能及血流動(dòng)力學(xué)影響小[3]。在既往研究的基礎(chǔ)上通過(guò)加強(qiáng)激光光凝術(shù)圍術(shù)期管理后，發(fā)現(xiàn)部分ROP患兒在光凝術(shù)后出現(xiàn)肺部滲出增多、呼吸衰竭等急性肺損傷的相關(guān)表現(xiàn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法：

1.1 一般資料

選取2015～2018年廣東省婦幼保健院新生兒科收治的按照ROP國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn)和早產(chǎn)兒治療用氧和視網(wǎng)膜病變防治指南標(biāo)準(zhǔn)需行激光光凝術(shù)的早產(chǎn)兒358例，其中男220例，女138例。診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①依據(jù)2017年新生兒ARDS蒙特勒診斷標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)表1;②支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的診斷基于早產(chǎn)兒出生后持續(xù)用氧≥28 d，術(shù)前取痰培養(yǎng)陽(yáng)性，同時(shí)伴C-反應(yīng)蛋白升高者，確認(rèn)為有意義。排除標(biāo)準(zhǔn)：①矯正胎齡>44周;②術(shù)前未停氧者;③術(shù)前已明確合并有肺外嚴(yán)重感染、復(fù)雜型先天性心臟病、嚴(yán)重畸形或染色體疾病者;④術(shù)后死亡者。將入組患兒分為兩組，術(shù)后72 h內(nèi)出現(xiàn)氣道分泌物增多、低氧血癥、雙肺彌漫性滲出增加，同時(shí)合并OI≥4者納入急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）組;無(wú)相關(guān)臨床表現(xiàn)者納入非急性呼吸窘迫綜合征（NARDS）組。ARDS組70例（19.56%），其中男41例，女29例;出生胎齡中位數(shù)為28周，出生體重中位數(shù)為1115 g。NARDS組288例，其中男179例，女109例;出生胎齡中位數(shù)為29周，出生體重中位數(shù)為1250 g。兩組患兒的性別、手術(shù)時(shí)胎齡、手術(shù)時(shí)體重及手術(shù)眼睛（單眼/雙眼）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）;ARDS組患兒的出生胎齡及體重均低于NARDS組（均P<0.05）。見(jiàn)表2。本研究經(jīng)廣東省婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)[廣東省婦幼保健院醫(yī)倫第（201901165）號(hào)]。

1.2 方法

（1）圍手術(shù)期管理：①術(shù)前禁食4～6 h;②術(shù)前1 h用復(fù)方托吡卡胺滴眼液散瞳;③在芬太尼鎮(zhèn)痛、眼球表面麻醉后行氣管插管及呼吸機(jī)輔助通氣;④術(shù)后24 h停芬太尼，待患兒自主呼吸恢復(fù)后拔除氣管插管。

（2）根據(jù)病歷資料統(tǒng)計(jì)兩組患兒的出生胎齡、出生體重、手術(shù)時(shí)矯正胎齡、手術(shù)時(shí)體重、是否合并BPD、手術(shù)眼睛（單眼/雙眼）及術(shù)前血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白及痰培養(yǎng)情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，本研究中計(jì)量資料呈非正態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn);影響因素分析采用二分類Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、痰液培養(yǎng)及既往診斷BPD情況比較

ARDS組患兒中痰培養(yǎng)陽(yáng)性共18例（25.71%），NARDS組患兒中痰培養(yǎng)陽(yáng)性共31例（10.76%），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。ARDS組患兒中診斷為支氣管肺發(fā)育不良的有36例（51.43%），NARDS組有82例（28.47%），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。ARDS組患兒的術(shù)前CRP高于NARDS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見(jiàn)表3。

2.2 多因素分析

以術(shù)后發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征為因變量，將出生胎齡、出生體重、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、痰培養(yǎng)及是否合并BPD作為自變量，引入Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CRP升高、痰培養(yǎng)陽(yáng)性及合并BPD是早產(chǎn)兒激光光凝術(shù)后并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征的高危因素（均P<0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是由各種非心源性因素引起的急性、進(jìn)行性呼吸功能衰竭，其病理生理改變表現(xiàn)為肺順應(yīng)性降低，肺內(nèi)分流增加以及通氣與血流比例失調(diào)導(dǎo)致的頑固性低氧血癥。ARDS不僅是肺部疾病，也是全身炎癥反應(yīng)在肺部的突出表現(xiàn)。目前其發(fā)病率及病死率仍較高，本研究旨在分析早產(chǎn)兒行ROP激光光凝術(shù)后發(fā)生ARDS的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為有效預(yù)防這一不良反應(yīng)提供依據(jù)。

ARDS病因包括兩大類，直接肺損傷因素以肺泡內(nèi)病變?yōu)橹?，而間接肺損傷因素以血管內(nèi)皮損傷和多種炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)為主。本研究結(jié)果顯示ARDS組患兒出生胎齡小于NARDS組，且ARDS組中存在BPD基礎(chǔ)病的患兒明顯多于NARDS組。BPD是由多種因素相互作用損傷不成熟肺組織所造成的肺組織異常修復(fù)，主要表現(xiàn)為肺纖維化[5]。胎齡和體重越小，基礎(chǔ)條件越差，發(fā)生BPD的機(jī)率越大，其肺部對(duì)各種刺激和損傷的耐受性更差。國(guó)外研究表明，機(jī)械通氣通過(guò)觸發(fā)促炎介質(zhì)的釋放而誘發(fā)術(shù)后ARDS的發(fā)生[6，7]。該過(guò)程涉及肺泡上皮、血管內(nèi)皮、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和通過(guò)自分泌和旁分泌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的介質(zhì)釋放。機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)則是施加在肺上的物理力和導(dǎo)致細(xì)胞因子產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路之間的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[8]。而肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞的大量凋亡可引發(fā)肺水腫和肺換氣功能障礙。本研究中ROP激光光凝術(shù)均在鎮(zhèn)痛、眼球表面麻醉、氣管插管及呼吸機(jī)輔助通氣下由眼科醫(yī)生完成。合并BPD的患兒因?yàn)榉尾坷w維化，順應(yīng)性下降，過(guò)高的氣道壓或潮氣量可導(dǎo)致肺泡過(guò)度擴(kuò)張，毛細(xì)血管內(nèi)皮、肺泡上皮細(xì)胞和基底膜破裂，導(dǎo)致肺損傷的發(fā)生。同時(shí)，有研究指出使用低潮氣量、中度呼氣末壓和肺復(fù)張策略可改善氧合和肺生理功能，并減少高?；純旱男g(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生[9]。因此，在圍術(shù)期管理中呼吸機(jī)參數(shù)需個(gè)體化，可采用肺保護(hù)策略，以降低術(shù)后出現(xiàn)ARDS的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究還發(fā)現(xiàn)ARDS組患兒CRP定量及痰培養(yǎng)陽(yáng)性率均高于NARDS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.001）。提示ARDS組肺部感染率明顯高于NARDS組?；A(chǔ)研究已發(fā)現(xiàn)在炎癥和/或感染因素刺激下，被激活的多形核白細(xì)胞（PMN）聚集、黏附于肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體釋放大量炎性介質(zhì)，損傷肺泡上皮細(xì)胞和肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)肺水腫和肺換氣功能障礙[10～12]。同時(shí)，病源菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素可刺激機(jī)體產(chǎn)生過(guò)量TNF-α，可直接導(dǎo)致細(xì)胞壞死，從而引起臟器損害[13]。ARDS組痰培養(yǎng)中檢出肺炎克雷伯菌3例，大腸埃希菌2例，金黃色葡萄球菌2例，產(chǎn)氣腸桿菌2例，鮑曼不動(dòng)桿菌2例，銅綠假單孢菌2例，陰溝腸桿菌1例，流感嗜血桿菌1例，黏質(zhì)沙雷菌1例，白色念珠菌2例。以上大部分為條件致病菌，在患兒基礎(chǔ)狀態(tài)差或免疫功能低下時(shí)，可轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏【?。因此，需早期識(shí)別并有效控制肺部感染，以降低ROP光凝術(shù)后出現(xiàn)ARDS的風(fēng)險(xiǎn)。因此，圍術(shù)期是否預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物以防術(shù)后出現(xiàn)ARDS需進(jìn)一步研究。

有研究顯示在激光光凝術(shù)過(guò)程中患兒受到應(yīng)激源刺激后產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)[14]。氧化應(yīng)激是指機(jī)體受內(nèi)源性或外源性因素刺激后產(chǎn)生大量的氧自由基，從而導(dǎo)致DNA損傷、細(xì)胞凋亡、蛋白質(zhì)及酶功能失調(diào)和細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化等[15]。而炎癥、缺血和細(xì)胞因子等多種因素也可導(dǎo)致高水平的自由基，增加機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激損傷的風(fēng)險(xiǎn)[16]。由此可推測(cè)，機(jī)械通氣及激光光凝術(shù)引起的不適與疼痛可誘發(fā)機(jī)體的氧化還原反應(yīng)失調(diào)，大量生成的活性氧可損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和/或肺泡上皮細(xì)胞，引起肺毛細(xì)血管通透性增加及肺泡表面活性物質(zhì)減少，造成肺水腫和肺不張，進(jìn)而發(fā)展為ARDS。為減少疼痛和機(jī)械牽拉所致的應(yīng)激反應(yīng)，需加強(qiáng)圍術(shù)期鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛管理，保證生命體征平穩(wěn)，降低術(shù)后出現(xiàn)ARDS的風(fēng)險(xiǎn)。

急性呼吸窘迫綜合征源于多重危險(xiǎn)因素的交叉影響，目前并無(wú)有效治療方法。將患兒的出生胎齡、出生體重、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、痰培養(yǎng)及是否合并BPD作為自變量，引入Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，CRP升高、痰培養(yǎng)陽(yáng)性和合并BPD基礎(chǔ)疾病是ROP患兒術(shù)后發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征的危險(xiǎn)因素。為降低其發(fā)病率，在ROP患兒行激光光凝術(shù)前，需詳細(xì)評(píng)估患兒的基礎(chǔ)情況，積極做好圍術(shù)期管理，控制肺部感染，個(gè)體化調(diào)整呼吸參數(shù)，減少對(duì)患兒的刺激，在控制原發(fā)病的基礎(chǔ)上，采用保護(hù)性通氣策略、加強(qiáng)液體管理及抗炎治療等措施，盡可能減少ARDS的發(fā)生。

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（收稿日期：2021-05-12）