沙庫巴曲纈沙坦對維持性血液透析患者慢性充血性心力衰竭的影響

趙瑩暉 孫藝 鄭華 史高悅

沈陽醫(yī)學院附屬中心醫(yī)院腎內(nèi)科，沈陽 110000

充血性心力衰竭是終末期腎?。‥SRD）常見的并發(fā)癥，存在于40%的早期透析患者中［1］。長期透析患者易出現(xiàn)尿毒癥心肌病變、容量超負荷、血壓升高、心肌缺血等問題，同時透析絕對或相對不充分、營養(yǎng)不良、貧血等危險因素會引起心肌損傷，心排血量減少，水鈉潴留增加從而加重心力衰竭。因此，采取積極的干預措施，對降低尿毒癥血液透析并發(fā)心力衰竭患者的住院率、提高其生活質(zhì)量具有重要的意義［2-3］。本文研究了沙庫巴曲纈沙坦對維持性血液透析患者慢性充血性心力衰竭的影響。

資料與方法

1、病例資料

選取2020年1月至2021年1月在沈陽醫(yī)學院附屬中心醫(yī)院行維持性血液凈化，美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅲ～Ⅳ級患者60例，男36例，女24例。（1）入選標準：①維持性血液凈化≥6個月患者；②NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級。（2）排除標準：①合并重癥感染；②收縮壓≥180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓≥120 mmHg；③合并腫瘤、結締組織病患者；④預生存期<6個月；⑤血清鉀>5.4 mmol/L。本研究由沈陽醫(yī)學院附屬中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核并獲得批準，患者或家屬簽署知情同意書。

2、研究方法

患者均采用貝朗透析機（德國貝朗公司）透析，應用自體動靜脈內(nèi)瘺作為血管通路行血液透析，透析器均采用聚砜膜透析器，透析器有效透析膜表面積1.5 m2，超濾系數(shù)19 ml·h-1·mmHg-1。血流量均在250～300 ml/min之間，透析液流量500 ml/min，每周透析3次，4 h/次。臨床評估透析后患者均調(diào)整達到干體重。符合入選標準及排除標準的患者60例，按隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組各30例。兩組患者均經(jīng)同一醫(yī)生評估達到干體重，研究組在常規(guī)治療的基礎上給予沙庫巴曲纈沙坦（諾欣妥，北京諾華制藥有限公司）100 mg（沙庫巴曲49 mg/纈沙坦51 mg）每日2次口服（起始劑量為50 mg每日2次，每2～4周進行1次上調(diào)，增加劑量至100 mg每日2次），由血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）治療轉為沙庫巴曲纈沙坦治療者，必須停藥36 h以上。對照組在常規(guī)治療的基礎上給予纈沙坦（代文，北京諾華制藥有限公司）80 mg每日1次口服。治療前檢驗左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、N末端前體腦利鈉肽（NT-proBNP）、6 min步行試驗距離（6MWT）、血肌酐（Scr），尿素氮（BUN）、白蛋白、血清鉀、血壓，評估心功能。3個月后復查以上項目，再次評估心功能（以上數(shù)據(jù)采集均在透析前進行），進行前后自身對照。臨床療效評價標準如下。顯效：呼吸困難、咳嗽、乏力等癥狀明顯減少，心功能改善2級；有效：呼吸困難、咳嗽、乏力等癥狀減少，心功能改善1級；無效：呼吸困難、咳嗽、乏力等癥狀無改變或增多，心功能無改善或惡化?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

3、統(tǒng)計學方法

應用SPSS26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料符合正態(tài)分布，用（±s）表示，前后自身對照配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1、一般資料

兩組患者見表1，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。

表1 兩組維持性血液透析患者一般資料比較

2、療效比較

研究組總有效率顯著高于對照組（P=0.026），見表2。

表2 兩組維持性血液透析患者療效比較

3、心功能指標比較

治療前，兩組患者LVEF、LVEDD、NT-proBNP、6MWT水平對比差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）；治療后，兩組患者的LVEF、6MWT水平明顯升高，LVEDD、NT-proBNP水平明顯降低，組內(nèi)對比差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），組間對比顯示研究組LVEF、LVEDD、NT-proBNP、6MWT水平均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。見表3。

表3 兩組維持性血液透析患者治療前后LVEF和LVEDD、NT-proBNP和6MWT比較（±s）

表3 兩組維持性血液透析患者治療前后LVEF和LVEDD、NT-proBNP和6MWT比較（±s）

注：研究組在常規(guī)治療的基礎上加用沙庫巴曲纈沙坦，對照組在常規(guī)治療的基礎上加用纈沙坦；LVEF為左心室射血分數(shù)，LVEDD為左心室舒張末期內(nèi)徑，NT-proBNP為N末端前體腦利鈉肽，6MWT為6 min步行試驗距離

組別研究組對照組t值P值例數(shù)30 30 LVEF（%）LVEDD（mm）治療前49.5±7.4 49.4±6.6 0.140 0.889 t值-14.341-13.743 P值<0.05<0.05 t值18.190 8.642 P值<0.05<0.05治療后55.2±6.0 52.3±5.8 6.984<0.05治療前54.7±5.5 54.9±4.0-0.521 0.606治療后49.5±4.3 52.0±3.3-5.055<0.05組別研究組對照組t值P值例數(shù)30 30 NT-proBNP（ng/L）6MWT（m）治療前4 578±646 4 718±658 1.083 0.288治療后968±438 2 499±548-11.020<0.05 t值29.078 19.743 P值<0.05<0.05治療前179.6±51.1 180.1±50.0-0.713 0.481治療后358.7±46.9 303.8±48.5 8.555<0.05 t值-35.936-19.568 P值<0.05<0.05

4、腎功能指標

兩組患者的Scr、BUN、白蛋白、血清鉀在治療前后均無明顯變化，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），見表4。

表4 兩組維持性血液透析患者治療前后Scr和BUN、白蛋白和血清鉀比較（±s）

表4 兩組維持性血液透析患者治療前后Scr和BUN、白蛋白和血清鉀比較（±s）

注：研究組在常規(guī)治療的基礎上加用沙庫巴曲纈沙坦，對照組在常規(guī)治療的基礎上加用纈沙坦；Scr為血肌酐，BUN為尿素氮

組別研究組對照組t值P值例數(shù)30 30 Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）治療前851.5±118.1 844.1±113.4 1.089 0.285治療后850.9±115.1 843.2±111.4 1.163 0.254 t值0.429 0.786 P值0.671 0.438治療前27.1±3.4 26.9±3.5 0.625 0.537治療后27.3±2.9 27.1±3.4 0.365 0.718 t值-0.487-0.753 P值0.630 0.458組別研究組對照組t值P值例數(shù)30 30白蛋白（g/L）血清鉀（mmol/L）治療前41.3±5.4 41.4±4.8-0.575 0.569治療后41.0±5.3 41.1±4.7-1.214 0.235 t值1.619 1.746 P值0.116 0.091治療前4.55±0.44 4.51±0.40 0.569 0.574治療后4.59±0.40 4.53±0.43 0.729 0.472 t值-1.447-1.712 P值0.159 0.098

5、血壓比較

治療前，兩組患者收縮壓、舒張壓水平對比差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）；治療后，兩組患者的舒張壓、收縮壓水平均明顯降低，組內(nèi)對比差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），組間對比顯示研究組收縮壓、舒張壓水平均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），且收縮壓較舒張壓下降明顯。見表5。

表5 兩組維持性血液透析患者治療前后SBP和DBP比較（±s）

表5 兩組維持性血液透析患者治療前后SBP和DBP比較（±s）

注：研究組在常規(guī)治療的基礎上加用沙庫巴曲纈沙坦，對照組在常規(guī)治療的基礎上加用纈沙坦；SBP為收縮壓，DBP為舒張壓；1mmHg=0.133 kPa

組別研究組對照組t值P值例數(shù)30 30 SBP（mmHg）DBP（mmHg）治療前162.5±17.5 161.7±17.7-1.049 0.303治療后145.7±17.6 153.4±15.4-5.335<0.05 t值18.620 16.968 P值<0.05<0.05治療前89.7±13.4 88.9±12.8 1.775 0.086治療后84.5±12.5 86.2±12.4-3.674<0.05 t值19.054 12.868 P值<0.05<0.05

討 論

目前關于沙庫巴曲纈沙坦對心力衰竭患者治療效果的研究比較廣泛，但此類研究對象多排除尿毒癥維持性血液透析患者，有關沙庫巴曲纈沙坦對尿毒癥維持性血液透析患者慢性充血性心力衰竭影響的研究較少，而心力衰竭是尿毒癥維持性血液透析患者重要的并發(fā)癥及死亡原因，有效改善此類患者的心功能具有重要意義。

沙庫巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），包含沙庫巴曲和纈沙坦，二者以1∶1的比例結合，已在臨床實踐指南中推薦用于降低慢性癥狀性心力衰竭患者的發(fā)病率和病死率［4］。腦啡肽酶（NEP）不但能夠降解利鈉肽（NPs），還同時負責腎上腺髓質(zhì)素、緩激肽、血管緊張素Ⅰ/Ⅱ等的釋放。腦啡肽酶抑制劑（NEPI）能通過抑制NEP對NPs的降解，進而提高NPs水平，有利于減少腎素和醛固酮的釋放從而抑制血管收縮并降低血壓、抑制心肌細胞增殖及纖維化以達到改善及逆轉心室重構等作用，因此作為重要靶點應用于心力衰竭的治療中［5-6］。然而NEPI在增加NPs水平的同時，還增加循環(huán)中血管緊張素Ⅱ的濃度，因此，為發(fā)揮最大效應，應將NEPI與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑相結合以拮抗其不良反應［7］。由于沙庫巴曲纈沙坦獨特的血管緊張素受體阻滯劑（Valsartan）和NEPI（Sacubitril）的結合，這種藥物既減少了RAAS的激活，又抑制了有益的NPs的降解［8］，比單獨阻斷RAAS更能改善神經(jīng)激素平衡［9］。

心臟和腎臟在不同環(huán)境下發(fā)生復雜的相互作用。從病理生理學的角度來看，心臟和腎臟疾病有許多共同的途徑，包括炎癥和直接的細胞免疫介導的機制，應激介導的神經(jīng)激素反應，營養(yǎng)代謝異常，血流動力學紊亂和酸堿及液體平衡失調(diào)等改變，以及貧血的進展［10-13］。心力衰竭是ESRD患者的主要共?。?4］，而尿毒癥心肌病為其重要組成部分，尿毒癥心肌病可引起心室重構，最突出表現(xiàn)為左心室肥厚（LVH）。缺血性心臟病、未控制的高血壓、血液透析分流引起的高輸出量心力衰竭和貧血等多種危險因素都是ESRD患者發(fā)生心力衰竭的原因［15］。而血液透析是最早證明能部分替代腎功能的治療方法，已成為ESRD患者應用最廣泛的治療方法［16］。LVH是透析患者中非常常見的心臟表現(xiàn)。血流量大于心輸出量20%的動靜脈瘺可造成右心室慢性容量超負荷，導致左心室改變，包括左心室重量指數(shù)（LVMI）增加、舒張末期和收縮末期參數(shù)增大、左心房內(nèi)徑增大以及心力衰竭的臨床表現(xiàn)。除LVH外，心肌間質(zhì)纖維化在透析患者中也很常見，而且不能完全用液體超負荷來解釋；RAAS過度激活、血磷異常增高、甲狀旁腺功能亢進癥和氧化應激均可導致間質(zhì)纖維化［1，17-20］。

本研究給予尿毒癥維持性血液透析患者分別應用沙庫巴曲纈沙坦和纈沙坦，對比顯示沙庫巴曲纈沙坦組總有效率顯著高于纈沙坦組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），證實了沙庫巴曲纈沙坦在心力衰竭治療中的有效性及優(yōu)越性。治療前后心腎功能指標對照結果顯示，治療前兩組患者各項指標差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），治療后兩組患者心功能指標均較治療前改善，且研究組優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。在高血壓和心力衰竭中，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）被激活，導致鈉和水滯留、血管收縮、交感神經(jīng)激活和心血管重構。高血壓的特征可能是抗高血壓心臟激素A型利鈉肽（ANP）和B型利鈉肽（BNP）缺乏激活。LVEF增加、LVEDD減小、NT-proBNP水平明顯下降、6MWT增加提示沙庫巴曲纈沙坦能有效改善心功能、一定程度上逆轉心室重構、延緩心力衰竭病程進展、恢復運動耐力，同時改善預后、提高患者生存質(zhì)量；SBP及DBP下降提示沙庫巴曲纈沙坦可以擴張血管、減輕心臟負荷；心功能改善的同時Scr、BUN、血鉀無明顯升高，白蛋白未見明顯下降，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），提示沙庫巴曲纈沙坦具有良好的安全性。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦能有效改善維持性血液透析患者慢性充血性心力衰竭、降低血壓、逆轉心室重構、延緩疾病進展、改善預后、提高患者生存質(zhì)量，同時血鉀無明顯升高，Scr、BUN、白蛋白未見明顯變化，具有較高的推廣應用價值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突