評(píng)估腎小球功能的內(nèi)源性標(biāo)志物

黃思華

廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院腎內(nèi)科，廣州 511400

目前，慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的防治已成為世界各國(guó)面臨的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題，患者數(shù)量逐年增長(zhǎng)，全球CKD患病率為14.3%，我國(guó)CKD總患病率為10.8%［1］。因此，早期發(fā)現(xiàn)CKD，評(píng)估其腎功能，對(duì)其盡早進(jìn)行干預(yù)，延緩進(jìn)展速度，對(duì)患者尤為重要。腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）是用來(lái)評(píng)估腎功能最重要的參數(shù)，但GFR不能直接測(cè)得，主要通過(guò)其他物質(zhì)腎血漿清除率來(lái)測(cè)定。目前用來(lái)測(cè)定GFR的標(biāo)志物可分為內(nèi)源性和外源性。內(nèi)源性標(biāo)志物有肌酐（creatinine，Cr）、尿素氮、胱抑素C（cystain C，Cys C）、β2-微球蛋白（beta 2-microglobulin，B2M）、β痕跡蛋白（beta-trace protein，BTP）等，外源性指標(biāo)有菊粉、51鉻-乙二胺四乙酸（51Cr-EDTA）、99m锝-二亞乙基三胺五乙酸（99mTc-DTPA）、碘海醇等［2-5］。外源性標(biāo)志物測(cè)定過(guò)程繁瑣，設(shè)備昂貴，在臨床上使用受到一定限制。本文對(duì)常用的幾種內(nèi)源性標(biāo)志物展開(kāi)闡述。

內(nèi)源性標(biāo)志物

1、Cr及其估算GFR公式

Cr是目前最常用來(lái)評(píng)估腎功能的標(biāo)志物，易受性別、飲食、年齡和種族等影響［6］。即使血Cr敏感度低，仍是目前最為常用的評(píng)估GFR的內(nèi)源性標(biāo)志物，目前常用估算GFR公式有Cockcroft-Gault（C-G）公式、腎臟病膳食改良試驗(yàn)（modification of diet in renal disease，MDRD）公式、MDRD簡(jiǎn)化公式、慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作組（chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI）公式［7-11］。

1.1、C-G公式（表1）1976年C-G公式主要是通過(guò)計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率（endogenous creatinine clearance rate，Ccr）反應(yīng)腎功能，是基于249名男性成人創(chuàng)建而得，無(wú)需檢測(cè)尿液標(biāo)本。由于女性脂肪和肌肉比重不同于男性，因此C-G公式用于女性時(shí)需要降低15%校正Ccr［7］。C-G公式自面世以來(lái)被廣泛應(yīng)用于臨床，用于檢測(cè)腎功能不全的發(fā)病情況，調(diào)整藥物劑量及治療效果。然而，C-G公式并不能十分準(zhǔn)確地評(píng)估GFR，在GFR較低時(shí)高估GFR，在GFR較高時(shí)低估GFR［12］。英國(guó)一項(xiàng)研究表明，在終末期腎病患者，C-G公式估算GFR比24 h Cr清除率高14%，比菊粉清除率高35%，這主要與C-G公式高估Ccr和未校正標(biāo)準(zhǔn)體表面積相關(guān)［13］。

1.2、MDRD公式（表1） 為盡可能準(zhǔn)確評(píng)估GFR，1999年一項(xiàng)多中心對(duì)照研究，以125I-碘酞酸鹽清除率為參考標(biāo)準(zhǔn)，創(chuàng)建了多條MDRD公式，其中公式7免于測(cè)量尿液指標(biāo)，且準(zhǔn)確性高于C-G公式，故臨床上常用的MDRD公式實(shí)際是指包含了6變量的MDRD 7公式［8］。MDRD公式是基于CKD患者推算出來(lái)的，只包括白人、黑人的相關(guān)系數(shù)，無(wú)其他民族的系數(shù)，仍需更多研究在不同人群中認(rèn)證及校正。有研究顯示，MDRD公式應(yīng)用于終末期腎病患者低水平GFR會(huì)高估GFR，在更高水平GFR時(shí)會(huì)低估GFR［14］。在腎功能正?；颊撸珻-G公式和MDRD公式均低估其GFR值，但在大多數(shù)情況下MDRD公式要比C-G公式更為精確地估算GFR［12，15］。MDRD公式是臨床應(yīng)用較為廣泛的估算GFR公式之一，在評(píng)估腎功能、制定診療方案、制藥等方面具有重要地位。2002年美國(guó)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議（kidney disease outcome quality initiative，KDOQI）推薦成人使用C-G公式和MDRD公式評(píng)估腎功能［16］。

1.3、簡(jiǎn)化MDRD公式（表1）2002年在MDRD公式基礎(chǔ)上進(jìn)行簡(jiǎn)化而得MDRD簡(jiǎn)化公式，包含血Cr（SCr）、年齡、性別和種族4要素，MDRD簡(jiǎn)化公式與MDRD公式的精確度和準(zhǔn)確性非常接近［10］。國(guó)外研究表明在無(wú)腎病健康成人當(dāng)中，MDRD公式和MDRD簡(jiǎn)化公式，這兩條估算公式在30%準(zhǔn)確性和50%準(zhǔn)確性均優(yōu)于C-G公式；然而無(wú)論MDRD公式還是MDRD簡(jiǎn)化公式，始終低估GFR，而C-G公式則高估GFR［17］。我國(guó)研究表明，使用簡(jiǎn)化MDRD公式評(píng)估中國(guó)患者GFR，發(fā)現(xiàn)該公式在CKD各期均低估GFR，在CKD 1～3期能較準(zhǔn)確地估算GFR，但在CKD 4～5期估算GFR符合率較差［18-19］。MDRD公式如果應(yīng)用于中國(guó)患者，需根據(jù)中國(guó)患者人群調(diào)整相應(yīng)系數(shù)以接近實(shí)際GFR。因此，2006年全國(guó)eGFR課題協(xié)作組使用454例CKD患者資料創(chuàng)建中國(guó)改良簡(jiǎn)化MDRD公式，并在230例患者中驗(yàn)證；與MDRD公式、簡(jiǎn)化MDRD公式相比，中國(guó)改良簡(jiǎn)化MDRD公式在CKD各期偏倚更小，精確性更高［9］。

1.4、CKD-EPI-Cr公式（表1） 2009年，一項(xiàng)研究基于8 254名受試者創(chuàng)建了CKD-EPI-Cr公式，該公式以碘酞酸鹽血漿清除率為參考值，并在3 896名受試者中驗(yàn)證，改善MDRD公式低估GFR的缺點(diǎn)［11］。該公式在GFR>60 ml·min-1·（1.73 m2）-1人群中，準(zhǔn)確性優(yōu)于MDRD公式；在GFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1人 群 中，準(zhǔn) 確 性 與MDRD公式相當(dāng)。當(dāng)估算GFR正常或腎功能輕微下降患者時(shí)，CKD-EPI-Cr公 式 準(zhǔn) 確 性 要 優(yōu) 于MDRD公 式［11］。2012年KDOQI指南推薦使用CKD-EPI-Cr公式去評(píng)估成人GFR，能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)死亡及終末期腎病發(fā)生［20］。

1.5、全年齡階段人群（full age spectrum，F(xiàn)AS）-Cr公式（表1）2016年，Pottel等［21］開(kāi)發(fā)了FAS公式，包括了6 870名受試者（包括735名兒童、4 371名成人和1 764名老人），F(xiàn)SA-Cr公式包含參數(shù)Q值，主要是指白種人健康人群血Cr的均值或中位數(shù)，不同年齡、性別Q值各不相同。研究表明，兒童和青少年中，F(xiàn)AS-Cr公式與Schwartz公式相比，偏倚更小，準(zhǔn)確度更高。在青年和中年人中，F(xiàn)SA-Cr公式與CKD-EPI-Cr公式相比，偏倚更小。在老年人中，F(xiàn)SA-Cr公式與CKD-EPI-Cr公式相比，偏倚更小，準(zhǔn)確性更高。FAS-Cr公式表現(xiàn)出與目前兒童（Schwartz公式）、成人（CKD-EPI-Cr公式）、老人（BIS公式1）推薦方程等價(jià)優(yōu)越性［21］。韓國(guó)一項(xiàng)研究表明，在估算成人GFR時(shí)，F(xiàn)AS-Cr公式與CKD-EPI-Cr公式相比并沒(méi)有優(yōu)勢(shì)，當(dāng)將Q值校正為首爾Q值，首爾FAS公式的偏倚（FAS比首爾FAS：-2.5比-0.2）、精確性（RMSE：16.3比15.8）、準(zhǔn)確性（P30：76.0%比75.8%）均有改善，與CKD-EPI-Cr顯示出同等的效能［22］。當(dāng)FSA-Cr公式應(yīng)用于中國(guó)CKD患者，F(xiàn)AS-Cr公式比C-G公式、CKD-EPI-Cr公式偏倚更小、準(zhǔn)確性更高［23］。

2、Cys C及其估算GFR公式

由于Cr容易受多種因素影響，非腎性因素的存在，盡管Cr標(biāo)準(zhǔn)化校正，Cr公式仍是有一定的誤差。Cys C與Cr相比，受肌肉、飲食等因素更小，被認(rèn)為是潛在的Cr替代物，可用于評(píng)估GFR［6，24］。然而有些研究表明，單一Cys C公式估算GFR并不比Cr估算得更準(zhǔn)確，這可能跟Cys C未知的非腎性影響因素相關(guān)［25］?；贑ys C的公式有CKD-EPI-Cys C公式、CAPA-Cys C公式、Li-F公式、FAS-Cys C公式等［25-28］。應(yīng)用較為廣泛的主要是CKD-EPI-Cys C公式、CKD-EPI-Cr/Cys C公式。

2.1、CKD-EPI-Cys C公式、CKD-EPI-Cr/Cys C公式（表1）2012年Inker等［25］基于5 352名參與者創(chuàng)建了CKD-EPI-Cys C公式、CKD-EPI-Cr/Cys C公式，研究表明，在評(píng)估GFR時(shí)，CKD-EPI-Cys C公式并不比CKE-EPI-Cr公式更具優(yōu)勢(shì)，但CKD-EPI-Cr/Cys C公式可以更為靈敏、準(zhǔn)確地估算GFR。一項(xiàng)國(guó)外研究以菊粉清除率為標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示CKD-EPI-Cr公式、CKD-EPI-Cys C公式和CKD-EPI-Cr/Cys C公式之間平均偏差接近且可忽略，CKD-EPI-Cr/Cys C公式是之中偏倚最小、精確性和準(zhǔn)確性最高的公式［29］。

2.2、FAS-Cys C公式 和FAS-Cr/Cys C公 式（表1）2017年P(guān)ottel等［28］將FAS公式的Cr/QCr替換成Cys C/QCysC，創(chuàng)建了FAS-Cys C公式和FAS-Cr/Cys C公式。研究表明，在兒童及青少年中，F(xiàn)AS-Cys C公式（P30=86.1%，P<0.000 1）優(yōu)于CAPA公式（P30=76.6%，P<0.000 1）；在成人，F(xiàn)AS-Cys C公式（P30=82.6%）與CKD-EPI-Cys C公式（P30=80.4%）相比具有同等優(yōu)勢(shì)，F(xiàn)AS-Cr/Cys C公式（P30=89.9%）與CKD-EPI-Cr/Cys C公式（P30=88.2%）具有同樣優(yōu)勢(shì)；在老年人，F(xiàn)AS-Cys C公式（P30=88.2%）優(yōu)于CKD-EPI-Cys C公式（P30=84.4%），F(xiàn)AS-Cr/Cys C公式（P30=91.2%）優(yōu)于CKD-EPI-Cr/Cys C公式（P30=85.6%）［28］。在中國(guó)一項(xiàng)包括1 184名中國(guó)成人的多中心研究，所有受試者均完善99mTc-DTPA檢測(cè)GFR，該研究顯示，在中國(guó)人群中，尤其是老年人群，F(xiàn)AS-Cr/Cys C公式比CKD-EPI-Cr/Cys C公式更具優(yōu)勢(shì)，偏倚更小，精確性和準(zhǔn)確性更好［30］。該公式適用性仍需更多研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

3、B2M及其估算GFR公式（表1）

B2M是新型內(nèi)源性GFR標(biāo)志物，廣泛存在于細(xì)胞外液，如血漿、尿液、腦脊液、唾液等。相對(duì)來(lái)說(shuō)，B2M較Cr受年齡、性別、種族等因素影響更小，但合并感染、腫瘤、自身免疫性疾病時(shí)B2M也會(huì)升高［31-33］。有研究表明，B2M不能通過(guò)胎盤(pán)，可以通過(guò)檢測(cè)胎兒或新生兒臍帶血中B2M評(píng)估其腎小球功能，不受母體影響［34］。目前基于B2M的GFR評(píng)估公式有Ikezumi公式、CKD-EPI-B2M公式、Wong公式等［31-32，35］。2015年日本研究顯示，當(dāng)GFR下降時(shí)，B2M明顯升高，并以菊粉清除率為參考值，基于137名兒童及青少年CKD患者創(chuàng)建了Ikezumi公式，可用于臨床兒童和青少年篩查腎功能［32］。2016年Inker等［31］開(kāi)發(fā)了CKD-EPI-B2M公式，該研究結(jié)果顯示，CKD-EPI-B2M公式在估算GFR方面，與CKD-EPI-Cys C公式和CKE-EPI-Cr公式相比并不具優(yōu)勢(shì)，在臨床應(yīng)用前還需要進(jìn)一步研究。

4、尿素氮

尿素氮是最初評(píng)估腎功能的內(nèi)源性標(biāo)志物，受飲食、蛋白代謝及肝臟功能等因素影響，其準(zhǔn)確性及敏感性欠佳，不能成為早期監(jiān)測(cè)腎功能變化的指標(biāo)，臨床上測(cè)定尿素氮多用于粗略觀察腎小球的濾過(guò)功能［36］。臨床上，一般不單獨(dú)測(cè)定尿素來(lái)判斷GFR，同時(shí)測(cè)定血清尿素和血清Cr更有意義，涉及相關(guān)公式主要為MDRD公式。

5、BTP及其估算GFR公式（表1）

BTP是人腦脊液中的主要成分，約占腦脊液蛋白的3%，脾、骨髓、脊髓和胸腺等有少量表達(dá)，體內(nèi)BTP產(chǎn)生較為恒定，不受應(yīng)激反應(yīng)等影響［2，37-38］。血BTP可以早期反映腎小球?yàn)V過(guò)功能，是一種較理想的反映GFR的標(biāo)志物。腎功能下降時(shí)，血Cr測(cè)定仍在正常范圍內(nèi)時(shí)，BTP可檢測(cè)到升高。由于缺乏使用BTP估算GFR的方式，BTP在臨床應(yīng)用受到限制。因此，2007年White等［39］基于163例機(jī)體穩(wěn)定的成年腎移植受體，利用逐步多元回歸模型創(chuàng)建了White公式。2008年P(guān)?ge等［40］創(chuàng)建3條公式，其中Poge 3公式包含尿素和BTP，是之中最具優(yōu)勢(shì)的公式，與實(shí)際GFR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而MDRD公式和White公式高估GFR。但新公式是否可取代MDRD公式，仍需更大的研究隊(duì)列進(jìn)一步研究以評(píng)估腎外因素對(duì)BTP的影響。2009年Benlamri等［41］第一次嘗試創(chuàng)建基于BTP公式去估算兒童GFR，研究結(jié)果顯示，在評(píng)估兒童GFR方面，Benlamri公式比Schwartz公式更為準(zhǔn)確。2015年基于755名兒童創(chuàng)建了Witzel公式，在評(píng)估兒童GFR方面優(yōu)于White公式、Benlamri公式和Schwartz公 式［42］。2016年Inker等［31］開(kāi) 發(fā) 了CKD-EPI-BTP公式、CKD-EPI-B2M/BTP公式，研究顯示CKD-EPI-BTP公式并不比CKD-EPI-Cr公式或CKD-EPI-Cys C公式更精確地評(píng)估GFR；CKD-EPI-B2M/BTP公式與CKD-EPI-Cr公式或CKD-EPI-Cys C公式具有接近的精確性，但并不優(yōu)于CKD-EPI-Cr/Cys C公式。

6、視黃醇結(jié)合蛋白（retinol binding protein，RBP）（表1）

RBP是肝臟分泌的一種低分子蛋白，廣泛分布于人體血清、尿液，腦脊液等體液中。在糖尿病、高血壓等疾病的早期，血液中RBP濃度升高，其敏感性比Cr、BUN高，與Cys C、B2M相當(dāng)［43］。然而也有研究表明，與Cr、Cys C、B2M、BTP相比，RBP與GFR的相關(guān)性最小［44］。Donadio［44］創(chuàng)建了Cr、CysC、B2M、RBP等低分子蛋白（low-molecular-weight proteins，LMWP）公式，并通過(guò)比較發(fā)現(xiàn)，RBP-GFR公式與實(shí)際GFR相關(guān)性最小，其準(zhǔn)確性在預(yù)測(cè)GFR時(shí)較其他預(yù)測(cè)公式小；該研究者還發(fā)現(xiàn)，作為GFR受損的指標(biāo)時(shí)，血LMWP并不比SCr更靈敏或準(zhǔn)確；篩查GFR受損時(shí)，LMWP公式并不比血LMWP更準(zhǔn)確。

外源性標(biāo)志物

外源性標(biāo)志物包括菊粉、99mTc-DTPA、51Cr-EDTA、125I-碘酞酸鹽、碘海醇等［5，45］。菊粉清除率是評(píng)價(jià)GFR的金標(biāo)準(zhǔn)。但計(jì)算菊粉清除率需靜脈注射菊粉，過(guò)程繁瑣，耗時(shí)長(zhǎng)，目前僅限于實(shí)驗(yàn)研究，難在臨床上廣泛應(yīng)用。99mTc-DTPA、51Cr-EDTA、125I-碘酞酸鹽是常用的放射性標(biāo)志物，利用其測(cè)定所得血漿清除率亦可稱(chēng)為GFR的金標(biāo)準(zhǔn)。放射性核素標(biāo)志物需利用單光子計(jì)算機(jī)斷層掃描儀，使用相應(yīng)公式計(jì)算其清除率來(lái)測(cè)定GFR，一定的輻射吸收劑量會(huì)對(duì)患者造成損害，需要相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)場(chǎng)所和儀器設(shè)備，物品保存及操作均需專(zhuān)門(mén)的培訓(xùn)［46-47］。故在臨床上的應(yīng)用具有一定的局限性。

總結(jié)與展望

外源性標(biāo)志物測(cè)得血漿清除率可作為GFR的參考標(biāo)準(zhǔn)，但因設(shè)備昂貴，操作繁瑣，在臨床上應(yīng)用有所受限。與外源性標(biāo)志物相比，內(nèi)源性標(biāo)志物檢測(cè)簡(jiǎn)單、便捷，減輕患者痛苦，具有重復(fù)性。有研究者嘗試?yán)脙?nèi)源性標(biāo)志物創(chuàng)建GFR測(cè)算公式的計(jì)算機(jī)智能系統(tǒng)，為研究腎小球功能提供了新思路［48］。內(nèi)源性標(biāo)志物也有一定的局限性：（1）標(biāo)志物與GFR具有較好的相關(guān)性，但不能夠準(zhǔn)確地評(píng)估GFR，即使采用公式法可以提高評(píng)估GFR，也只能評(píng)估機(jī)體總腎功能，而不能評(píng)估分腎功能。（2）新的內(nèi)源性標(biāo)志物因檢測(cè)成本高，尚未廣泛應(yīng)用，受腎外因素影響仍需更多研究進(jìn)一步驗(yàn)證。（3）不同公式開(kāi)發(fā)人群、檢測(cè)試劑各不相同，導(dǎo)致在評(píng)估非開(kāi)發(fā)公式人群時(shí)或高或低評(píng)估GFR。致力于創(chuàng)建出準(zhǔn)確、快速有效、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的GFR估算公式，對(duì)CKD患者減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、減少檢測(cè)痛苦及提供便捷，一直是醫(yī)學(xué)工作者的目標(biāo)和難題。因此，日后仍需更多研究去開(kāi)發(fā)靈活可靠的GFR公式，以適用于不同人群，或者去尋找新方法更好地評(píng)估腎功能。