脂溢性角化病的非手術(shù)治療進(jìn)展

胡中柱 雷鐵池

武漢大學(xué)人民醫(yī)院皮膚科，武漢 430060

脂溢性角化病（seborrheic keratosis，SK）俗稱“老年斑”，臨床多表現(xiàn)為邊界清楚的淡褐色斑疹或扁平丘疹，表面光滑或略呈乳頭瘤狀。病理常分為角化過度型、棘層肥厚型、克隆型、腺樣型、色素型、激惹型。已證實(shí)，衰老和紫外線累積照射是其獨(dú)立的促發(fā)因素，酪氨酸激酶型成纖維細(xì)胞生長因子受體3（fibroblast growth factor receptor 3，F(xiàn)GFR3）突變、人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞（keratinocyte，KC）抑癌基因P16和轉(zhuǎn)錄因子P63高表達(dá)、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）持續(xù)活化、鳥嘌呤脫氨酶水平上調(diào)、大麻素受體I-干細(xì)胞因子-肥大細(xì)胞相互作用以及淀粉樣前蛋白（amyloid proprotein，APP）過表達(dá)等多種機(jī)制參與發(fā)?。?-4］。除手術(shù)外，無創(chuàng)或微創(chuàng)的非手術(shù)治療手段如外用藥物、光動(dòng)力、高頻聚焦超聲、高壓氧、納秒脈沖電場(chǎng)以及火針等也能較好清除SK皮損，現(xiàn)綜述如下。

外用藥物

1、細(xì)胞毒性或腐蝕性藥物

主要包括5氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）、三氯乙酸（trichloroacetic acid，TCA）、硝 酸 鋅 復(fù) 合 溶 液（nitrizinc complex，NZCS）和羥基酸，后者包括果酸和水楊酸。

5-FU是一種烷化劑，可作為尿嘧啶核苷酸類似物而摻入合成的RNA和DNA中，外用治療惡性皮膚腫瘤的證據(jù)等級(jí)最強(qiáng)［5］。很早報(bào)道單獨(dú)應(yīng)用5-FU治愈頭部巨大SK，近兩年還發(fā)現(xiàn)含10%水楊酸、0.5%5-FU的復(fù)方溶液能再次成功清除腹部多發(fā)SK皮損，說明外用5-FU也能有效治療良性腫瘤［6］。盡管5-FU治療SK并非首選，但它對(duì)KC有抗增殖作用，還能改善皮膚光老化，值得再探索［5］。

TCA可直接腐蝕至真皮淺層和使角蛋白發(fā)生變性，80%TCA溶液?jiǎn)为?dú)應(yīng)用即能有效清除角化過度型SK［7］。較低濃度果酸能降低KC黏附性，高濃度（50%以上）時(shí)有角質(zhì)溶解活性，它們都能對(duì)皮膚發(fā)揮化學(xué)剝脫作用［8］。因此，配方含TCA和果酸的化學(xué)換膚術(shù)一直被改進(jìn)并沿用至今［9］。

NZCS不僅含有硝酸、鋅、銅等無機(jī)酸鹽，還含有乙酸、乳酸和草酸等有機(jī)酸，它們共同作用并可控性地使蛋白質(zhì)快速變性，使組織產(chǎn)生凝固、脫色和腐蝕作用，因而很早就被用于治療SK［10］。Tribó等［11］利用NZCS能達(dá)到清除80%皮損的臨床效果，安全有效且耐受良好。

綜上，細(xì)胞毒性藥物、有機(jī)酸、無機(jī)酸鹽治療SK歷史悠久，新藥、新配方還在不斷被臨床嘗試。

2、促細(xì)胞凋亡藥物

已知過氧化氫（H2O2）能誘導(dǎo)KC產(chǎn)生活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）、導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化和DNA損傷，抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡。濃度超過10%時(shí)易穿透角質(zhì)層，使表皮KC內(nèi)瞬間產(chǎn)生大量羥自由基，影響Stat3、ROS-JNK-p53、HIF1等信號(hào)通路，激發(fā)氧化應(yīng)激并造成固有抗氧化系統(tǒng)的破壞，介導(dǎo)表皮細(xì)胞凋亡或壞死［12-14］。由于它對(duì)黑素細(xì)胞（melanocyte，MC）活性影響小，色素減退罕見，美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)40%H2O2制劑治療SK［15］。后來發(fā)現(xiàn)，30.0%、32.5%濃度的H2O2亦能成功地清除SK皮損，無嚴(yán)重不良反應(yīng)［16-17］。

與H2O2類似，較高濃度雙氯芬酸可增加胞內(nèi)ROS，誘導(dǎo)細(xì)胞DNA斷裂并促發(fā)凋亡，還能阻斷環(huán)氧合酶2、減少血管生成、抑制細(xì)胞增殖］，1%和3%濃度雙氯芬酸凝膠已成功運(yùn)用SK治療［18-19］。該類藥物盡管都能促進(jìn)細(xì)胞凋亡而清除皮損，還有對(duì)濃度要求不苛刻、安全性較高等共同特點(diǎn)，但作用機(jī)制仍有不同。

3、維生素類似物或衍生物

維甲酸（retinoicacid，RA）是維生素A衍生物，能結(jié)合DNA影響細(xì)胞增殖、分化、凋亡、血管生成，改善上皮細(xì)胞異常角化，從而發(fā)揮治療作用［20］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，載全反式RA微針貼片能誘導(dǎo)基底層KC增殖并加速角質(zhì)層代謝，臨床證實(shí)0.025%維A酸霜清除SK的有效率隨用藥時(shí)間延長而明顯提高［21-22］。

維生素D對(duì)調(diào)節(jié)表皮增殖和分化也發(fā)揮重要作用，特別是其活性形式1，25（OH）2D3能促進(jìn)KC胞膜形成同時(shí)抑制其增生［23］。皮膚科常用的維生素D類似物主要有卡泊三醇，國內(nèi)有報(bào)道0.005%卡泊三醇軟膏治療SK有效率達(dá)到64.4%［24-25］。

總之，維生素D類藥物與RA都通過影響基底細(xì)胞增殖、分化和促進(jìn)KC凋亡清除SK皮損，具有用藥方便、毒性小等優(yōu)點(diǎn)，但過程漫長需要數(shù)周或更長時(shí)間。

4、成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）抑制劑

SK皮損形成與FGF/FGFR3激活有關(guān)，成年機(jī)體的KC受FGF/FGFR信號(hào)調(diào)節(jié)［26］。FGFR3本來就與胞外的硫酸化糖胺聚糖（sulfated glycosaminoglycan，SG）親和力較強(qiáng)，容易形成FGFR3-SG復(fù)合物，當(dāng)FGF再與之結(jié)合后即能增強(qiáng)KC細(xì)胞增殖，有利于SK皮損形成。羥苯磺酸鹽則能充當(dāng)FGF抑制物，干擾FGF-FGFR3-SG復(fù)合物的形成，影響信號(hào)傳導(dǎo)從而促使KC凋亡［27-28］。Cuevas等［27-28］外用羥苯磺酸乳膏6個(gè)月成功清除患者面部SK皮損。

然而，MC的增殖和存活也被FGFs等信號(hào)分子控制，保護(hù)皮膚免受紫外線損傷，長期外用此類藥物是否會(huì)誘發(fā)色素異常不良反應(yīng)未知。

光動(dòng)力療法

鹽酸氨基酮戊酸光動(dòng)力療法（aminolevulinic acid photodynamic therapy，ALA-PDT）是常見的療法之一。ALA-PDT既能保護(hù)紫外線損傷的細(xì)胞DNA從而抑制皮膚老化，又能激活Socs1/3大量生成、阻斷JAK信號(hào)通路進(jìn)而抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和角化［29-30］。ALA-PDT產(chǎn)生的活性單態(tài)還能促進(jìn)淺表皮膚腫瘤細(xì)胞的凋亡和壞死，特別適合于巨大、頭頂耳廓等特殊部位、合并癌變等手術(shù)不能切除的SK［31-33］。盡管該療法費(fèi)用比較昂貴、治療過程稍繁瑣，其抗衰老、抗增殖能力還兼顧了高選擇性，仍不失為上述特殊情形SK患者的良好選擇。

高頻聚焦超聲（high frequency focused ultrasound，HIFU）

HIFU通常以500 kHz～3 MHz的頻率運(yùn)行，通過局部加熱和機(jī)械效應(yīng)選擇性破壞目標(biāo)細(xì)胞，故能對(duì)各種皮膚病變都能起到靶向消融的作用。4～10 MHz時(shí)聚焦于表皮下2～6 mm處，20 MHz時(shí)則能良好聚焦于皮膚表面，能對(duì)血管瘤、尋常疣等靶標(biāo)進(jìn)行有效治療［34-35］。Calik等［36］發(fā)現(xiàn)SK患者接受單次HIFU治療后皮損清除有效率高達(dá)96%，僅有淺表毛細(xì)血管擴(kuò)張、紅斑、輕微結(jié)痂等輕微不良反應(yīng)。初步認(rèn)為，HIFU治療SK具有作用精準(zhǔn)、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)。

高壓氧療法（hyperbaric oxygen therapy，HBOT）

衰老和紫外線累積照射共同促進(jìn)了SK患者的皮膚慢性炎癥、APP表達(dá)上調(diào)以及KC過度分化，研究發(fā)現(xiàn)高壓氧能阻遏上述病理過程，從而抑制KC增殖或清除病變［37］。這似乎可以解釋膀胱炎患者接受2個(gè)大氣壓的HBOT治療后SK皮損全部消退的現(xiàn)象，還提示HBOT在醫(yī)療、預(yù)防和保健、美容領(lǐng)域可能有更廣闊的應(yīng)用。

納秒脈沖電場(chǎng)（nanosecond pulsed electric fields，NsPEF）

研究發(fā)現(xiàn)，合適能量的NsPEF實(shí)施組織破壞是可控的，以非熱機(jī)制特異性地?fù)p傷MC、皮脂腺、毛囊等細(xì)胞結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)和調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡的發(fā)生，而不影響彈性纖維、膠原蛋白等非細(xì)胞結(jié)構(gòu)，從而清除皮膚病變［38-39］。Hruza等［39］應(yīng)用NsPEF治療SK，皮損清除率高達(dá)82%且無不良事件發(fā)生，耐受性良好。推理認(rèn)為，非熱損傷機(jī)制優(yōu)點(diǎn)是安全無痛，更適合疼痛耐受差的人群和敏感部位，但由于需要特定設(shè)備和多次治療，便利性稍差。

火 針

它隸屬于中醫(yī)學(xué)針灸范疇，火針被廣泛應(yīng)用于痤瘡、白癜風(fēng)等。近來，張軍弼等［40］對(duì)比火針和液氮清除SK皮損發(fā)現(xiàn)，火針痊愈率更高、色素改變副作用更小，可能機(jī)制是火針的高溫直接破壞SK皮損基底部血供，促進(jìn)皮損脫落。然而，高溫可能炭化組織，刺入深層組織帶來的色素沉著風(fēng)險(xiǎn)未知，以及劇烈疼痛的詬病，一直引人擔(dān)憂。

激 光

各種激光被廣泛應(yīng)用于皮膚科，CO2激光、鉺激光、730 nm皮秒鈦藍(lán)寶石激光等不同類型激光器都能較好地清除SK皮損［41-43］。鉺激光的工作波長為2 940 nm，水吸收能力非常高，穿透深度僅限于表皮最上面；CO2激光波長10 600 nm，碳化和氣化能力強(qiáng)，穿透能力深；皮秒鈦藍(lán)寶石激光主要針對(duì)良性色素性病變，對(duì)色素型SK有良好療效［43］。臨床上，醫(yī)生須結(jié)合患者皮損類型、數(shù)目、部位、目的，選用不同類型激光器或聯(lián)合其他手段治療SK。

小 結(jié)

SK是一種常見于成年人的良性表皮腫瘤，發(fā)病似乎與皮膚老化有關(guān)，可能病因包括年齡、紫外線累積照射、病毒感染、遺傳及代謝等，確切發(fā)病機(jī)制至今仍不十分清楚。盡管它幾乎不發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，但還是需要與其他皮膚腫瘤相鑒別，而短期內(nèi)爆發(fā)大量的SK皮損并伴有癢痛不適時(shí)要警惕Leser-Trélat綜合征，多提示與內(nèi)臟腫瘤相關(guān)。

藥物、物理、化學(xué)等非手術(shù)方法不斷被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床，大大豐富了治療SK手段。外涂藥物和利用醫(yī)療設(shè)備清除病損各有優(yōu)缺點(diǎn)，主要體現(xiàn)在療效、安全、經(jīng)濟(jì)、便利和舒適等方面，醫(yī)生可根據(jù)實(shí)際情況選擇合適的方法來達(dá)到最佳治療目的。通過查閱文獻(xiàn)并總結(jié)，可以促進(jìn)美容產(chǎn)品研發(fā)、拓展藥械適用范圍和啟迪專利新發(fā)明等，為臨床科研轉(zhuǎn)化提供新思路。