腹腔鏡下病灶切除術(shù)聯(lián)合地諾孕素對(duì)子宮腺肌癥的療效研究

邢庭瑋，倪觀太，劉 記，喬 春，羅永紅

(1.皖南醫(yī)學(xué)院 研究生學(xué)院，安徽 蕪湖 241002；2.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 婦產(chǎn)科，安徽 蕪湖 241001)

子宮腺肌癥指當(dāng)子宮內(nèi)膜的腺體及間質(zhì)侵入到子宮肌層時(shí)所形成的病灶，多發(fā)生于生育年齡的經(jīng)產(chǎn)婦，常合并子宮內(nèi)膜異位癥及子宮肌瘤。目前，對(duì)于子宮腺肌癥的治療分為藥物治療和手術(shù)治療。藥物治療包括促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-α)、左炔諾孕酮釋放型宮內(nèi)節(jié)育器(LNG-IUS)、口服避孕藥，但這些藥物治療效果相對(duì)局限，并伴有副作用[1]。手術(shù)治療的主要方式為全子宮切除術(shù)。近年來(lái)，隨著發(fā)病年齡的降低及晚育人數(shù)的增多，保留子宮的保守手術(shù)已成為一種流行的治療方法[2]。然而完全切除子宮腺肌癥的病灶是非常困難的，殘留的小病灶可能繼續(xù)復(fù)發(fā)。Younes等[3]在研究中發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌癥保守手術(shù)治療后的復(fù)發(fā)率可能高達(dá)50%。

地諾孕素是一種人工合成的口服孕激素，其特點(diǎn)是對(duì)于治療子宮腺肌癥具有良好的耐受性、安全性[4]。但對(duì)于術(shù)后的維持治療是否有效，目前報(bào)道不多。本研究對(duì)42例腹腔鏡下子宮腺肌癥病灶切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后應(yīng)用地諾孕素患者的臨床資料進(jìn)行分析，探索一種能夠用于腺肌癥的保留子宮、有效降低復(fù)發(fā)率并且控制臨床癥狀的方法，以期提供子宮腺肌癥診療的新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年6月～2020年5月于弋磯山醫(yī)院接受腹腔鏡下子宮腺肌癥病灶切除術(shù)并于術(shù)后口服地諾孕素的患者42例，年齡30～49(40.26±4.37)歲，病程358～1 892(988.571±367.146)d。39例分娩，3例無(wú)分娩史。34例合并貧血，17例保守治療失敗。其中痛經(jīng)41例，月經(jīng)量過(guò)多35例。共有16例患者有既往手術(shù)史(如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤和剖宮產(chǎn))。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①B超或MRI診斷為子宮腺肌癥，有嚴(yán)重痛經(jīng)或月經(jīng)量過(guò)多癥狀；②患者本人有強(qiáng)烈要求保留子宮的意愿；③對(duì)本次研究藥物無(wú)過(guò)敏者；④患者對(duì)本次研究均簽署知情同意書(shū)且自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn):①有惡性腫瘤病史者；②近3個(gè)月內(nèi)曾接受激素類(lèi)藥物治療者；③合并盆腔炎癥、肝病或自身免疫性疾病者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤閉經(jīng)3個(gè)月或以上者。所有患者術(shù)后病理均證實(shí)為子宮腺肌癥。

1.3 治療方法 患者于全麻下進(jìn)行子宮腺肌病病灶剔除術(shù)，于術(shù)后第1次月經(jīng)來(lái)潮的第2天予以口服地諾孕素2 mg/d，至隨訪結(jié)束時(shí)均未停藥。

1.4 觀察指標(biāo) ①分別于術(shù)前及術(shù)后3、6、12個(gè)月使用陰道超聲測(cè)定患者的子宮體積、子宮腺肌癥病灶面積。②在以上時(shí)間點(diǎn)采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogy scale，VAS)自我評(píng)測(cè)疼痛評(píng)分。③在以上時(shí)間點(diǎn)使用月經(jīng)失血圖評(píng)分法(pictorial blood loss assessment chart，PBAC)[5]評(píng)估月經(jīng)量。④在以上時(shí)間點(diǎn)采集患者的空腹外周靜脈血1～2 mL，測(cè)定血紅蛋白(Hb)及血清CA125含量。⑤復(fù)發(fā)定義為：術(shù)后患者的痛經(jīng)和(或)子宮體積和(或)月經(jīng)量過(guò)多再次達(dá)到或超過(guò)術(shù)前水平。

2 結(jié)果

2.1 患者手術(shù)情況 42例患者中9例(21.4%)患有彌漫性子宮腺肌癥，33例(78.6%)患有局灶性子宮腺肌癥(其中后壁子宮腺肌瘤28例)。所有手術(shù)均通過(guò)腹腔鏡順利完成，未轉(zhuǎn)開(kāi)腹。所有患者均置盆腔引流管，術(shù)中輸血1例(2.4%)。12例(28.6%)患者合并深部浸潤(rùn)型子宮內(nèi)膜異位癥。

2.2 患者治療前后不同隨訪時(shí)間的各觀察指標(biāo)變化對(duì)比 結(jié)果顯示，與術(shù)前比較，術(shù)后3、6、12個(gè)月的VAS評(píng)分、PBAC評(píng)分、子宮體積、血清CA125及雌二醇(Estrogen,E2)下降(P<0.05)，Hb增高(P<0.05)；與3個(gè)月比較，6、12個(gè)月VAS評(píng)分、PBAC評(píng)分、血清CA125及E2下降(P<0.05)，Hb增高；與6個(gè)月比較，12個(gè)月VAS評(píng)分及E2下降；而患者術(shù)前、術(shù)后的促卵泡激素(follicle stimulating hormone,FSH)、肝功能等指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表1。

表1 患者手術(shù)前后不同隨訪時(shí)間各觀測(cè)指標(biāo)變化

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率 在術(shù)后12個(gè)月的隨訪觀察中，42例患者中有21例(50.0%)出現(xiàn)不規(guī)則出血癥狀，但隨口服地諾孕素時(shí)間延長(zhǎng)，出血量及出血頻率逐步降低，7例(16.7%)有潮熱現(xiàn)象，2例(4.8%)出現(xiàn)乳房脹痛，1例(2.4%)出現(xiàn)頭痛。隨訪期內(nèi)無(wú)肝功能損傷及復(fù)發(fā)病例。

3 討論

子宮腺肌癥是一種雌激素依賴性疾病，可導(dǎo)致較為嚴(yán)重的盆腔疼痛、異常子宮出血和不孕癥。目前，傳統(tǒng)的全子宮切除術(shù)仍然是主要治療策略。但對(duì)于希望懷孕或保留生育能力的子宮腺肌癥患者而言，保守手術(shù)治療是相對(duì)好的選擇。雖然近年來(lái)保守手術(shù)技術(shù)有所提升[6]，但子宮腺肌癥病灶常與周?chē)M織界限不清且分布廣泛，很難完全切除，而殘留的小病灶可能會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)。

現(xiàn)已知GnRH-2、復(fù)方口服避孕藥(OCs)以及左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療能有效控制子宮腺肌癥的癥狀，特別是疼痛癥狀[7]。然而，由于與低雌激素相關(guān)的副作用，GnRH激動(dòng)劑的治療期受限。而年齡40歲或以上患者需慎用低劑量OCs，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)存在穿孔、排出以及患盆腔炎的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，地諾孕素有效改善了不同年齡段希望保留生育能力的子宮腺肌癥患者的疼痛并有較強(qiáng)的安全性[8-9]。

在本研究中，地諾孕素作為子宮腺肌癥切除術(shù)后的輔助治療，能顯著抑制殘余的子宮腺肌癥病灶的發(fā)展。隨訪時(shí)絕大多數(shù)患者訴疼痛癥狀顯著改善，甚至完全消失。而月經(jīng)過(guò)多、貧血等癥狀也明顯好轉(zhuǎn)。盡管有不良反應(yīng)，如較多患者出現(xiàn)不規(guī)則出血癥狀，但此癥狀會(huì)隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而減輕，耐受性良好，患者愿意繼續(xù)服用地諾孕素。另外，CA125是檢測(cè)子宮腺肌癥的重要生化指標(biāo)之一[10]，子宮腺肌癥的病情情況及復(fù)發(fā)都與其相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，地諾孕素使用3個(gè)月后，血清CA125水平明顯降低，且術(shù)后能維持在較低水平。

地諾孕素通過(guò)多種生物學(xué)機(jī)制直接減少子宮內(nèi)膜異位病變，其誘導(dǎo)形成類(lèi)似于妊娠期的局部?jī)?nèi)分泌環(huán)境，引起子宮內(nèi)膜組織蛻膜化，隨后使子宮內(nèi)膜異位病變萎縮[11]。而每日口服地諾孕素劑量為2 mg時(shí)，卵巢活性被有效抑制，使得E2水平維持在子宮內(nèi)膜異位癥治療的雌激素窗口劑量[12]，即30～50 pg/mL。雖然雌激素維持在較低水平，但長(zhǎng)期服用地諾孕素僅對(duì)骨密度產(chǎn)生輕微影響甚至無(wú)影響[13-14],同時(shí)亦不刺激異位內(nèi)膜生長(zhǎng)。使用GnRH-α治療的患者，6個(gè)月后雌激素水平降低至5.6 pg/mL，并伴有顯著的骨密度降低，從而更易出現(xiàn)不良反應(yīng)。本研究中，地諾孕素引起的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為不規(guī)則陰道出血，大多數(shù)患者均可耐受，且出血量會(huì)隨服藥時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸減少。服用地諾孕素期間雌激素維持于50 pg/mL左右，患者較少有潮熱、乳房脹痛等癥狀，且癥狀較輕，長(zhǎng)期口服對(duì)肝功能未見(jiàn)影響。

眾所周知，子宮腺肌癥和子宮內(nèi)膜異位癥之間有關(guān)聯(lián)較強(qiáng)。根據(jù)Chapron等[15]的報(bào)道,子宮內(nèi)膜異位癥的患者常伴有局灶性子宮腺肌癥。本研究中有12例患者同時(shí)合并深部浸潤(rùn)型子宮內(nèi)膜異位癥，服用地諾孕素治療后效果也較為顯著。隨著微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)治療子宮腺肌癥已成為一種公認(rèn)有效的治療方法[16]，但術(shù)后聯(lián)合藥物治療十分必要。

本研究評(píng)估了腹腔鏡子宮腺肌癥病灶切除術(shù)聯(lián)合地諾孕素的療效、副作用及可接受性。但本研究隨訪時(shí)間只有12個(gè)月，需要大規(guī)模隨機(jī)病例對(duì)照研究，包括與手術(shù)后其他保守治療方法的比較和長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)我們的結(jié)果。綜上所述，對(duì)于強(qiáng)烈要求保留子宮的子宮腺肌癥患者，腹腔鏡下子宮腺肌癥病灶切除術(shù)聯(lián)合地諾孕素治療可以最大限度地去除腺肌癥病變，顯著改善癥狀，減小子宮體積，有效減少?gòu)?fù)發(fā)，具有較好的臨床效果。