地諾孕素用于子宮內(nèi)膜異位癥保守術(shù)后維持治療的Meta分析

黃婷，黃高廷，楊國(guó)敏，梁夢(mèng)姍，朱耀魁

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）影響約10%的育齡期女性，其定義為功能性子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔外其他部位，表現(xiàn)為不同程度盆腔疼痛及盆腔包塊等，對(duì)于盆腔包塊直徑≥4 cm 或藥物治療無(wú)效的育齡期女性常采用腹腔鏡下保留生育功能的保守性手術(shù)，但由于手術(shù)不能影響其發(fā)病機(jī)制，單純手術(shù)術(shù)后5 年復(fù)發(fā)率可達(dá)40%～50%[1]。復(fù)發(fā)和重復(fù)手術(shù)不僅可能導(dǎo)致嚴(yán)重的卵巢功能損傷，而且降低患者的生活質(zhì)量，因此保守術(shù)后的長(zhǎng)期管理中及時(shí)輔助藥物治療對(duì)于保護(hù)卵巢功能、預(yù)防復(fù)發(fā)尤為重要。

預(yù)防EMs 復(fù)發(fā)的藥物品種較多，主要有口服短效避孕藥、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropinreleasing hormone agonist，GnRHa）、左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS）、地諾孕素、米非司酮、達(dá)那唑及芳香化酶抑制劑等，各種藥物的療效、安全性或成本各有優(yōu)勢(shì)，目前關(guān)于EMs 保守術(shù)后長(zhǎng)期管理的藥物選擇尚未達(dá)成共識(shí)。地諾孕素作為新興的第四代孕激素，為EMs 的治療提供了新的方向和選擇，與其他藥物相比，有效性及安全性方面有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。本研究旨在通過(guò)Meta 分析的方法，對(duì)EMs 保守術(shù)后使用地諾孕素預(yù)防復(fù)發(fā)、緩解疼痛的療效、安全性和不良反應(yīng)作出評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究對(duì)象：腹腔鏡下行子宮內(nèi)膜異位癥保守手術(shù)的患者；②研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或隊(duì)列研究；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用地諾孕素，因最初地諾孕素聯(lián)合雌二醇以避孕藥形式上市，因此地諾孕素+雌二醇也納入研究；對(duì)照組采用期待治療、GnRHa、LNG-IUS 或米非司酮；④觀察指標(biāo)：病灶復(fù)發(fā)及疼痛緩解情況、不良反應(yīng)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①語(yǔ)言為中英文以外的文獻(xiàn)；②無(wú)法獲取完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③會(huì)議摘要、綜述類(lèi)文章。

1.2 檢索策略英文檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Embase、ClinicalTrials.gov 數(shù)據(jù)庫(kù)，中文檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方及維普數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020 年4 月，英文檢索詞為“endometriosis”、“endometrioses”、“endometrioma”、“endometriomas”、“dienogest”，中文檢索詞為“子宮內(nèi)膜異位癥”、“子宮內(nèi)膜異位囊腫”、“卵巢子宮內(nèi)膜異位癥”、“卵巢巧克力囊腫”和“地諾孕素”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取由兩名評(píng)價(jià)人員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，提取納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。如有分歧，則由第3 名評(píng)價(jià)者共同協(xié)商解決，提取的資料包括文獻(xiàn)的作者、年份、研究類(lèi)型、樣本量、干預(yù)措施和觀察指標(biāo)等。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)RCT 使用Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)；隊(duì)列研究則采用NOS 量表（the Newcastle Ottawa Scale）行質(zhì)量評(píng)價(jià)，總分≥6 分為高質(zhì)量研究，＜6 分為低質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Revman 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定性資料采用優(yōu)勢(shì)比（OR）或相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，并計(jì)算其95%可信區(qū)間（CI）；定量資料以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）表示。研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)和I2評(píng)估，若納入研究間不存在明顯異質(zhì)性（I2≤50%，P＞0.1），則使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，反之說(shuō)明研究間具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。P＞0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 011 篇，經(jīng)過(guò)剔除重復(fù)文獻(xiàn)、初篩及復(fù)篩后，最終納入10 篇文獻(xiàn)[2-11]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)共納入10 篇文獻(xiàn)，其中8 篇為隊(duì)列研究，2 篇為RCT，共1 740 例患者，其中地諾孕素組613 例，非地諾孕素組1 127例，隨訪時(shí)間6～79 個(gè)月。納入研究的基本特征及研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1～3，隊(duì)列研究中有1 篇為低質(zhì)量研究，其余均為高質(zhì)量研究。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 地諾孕素與期待治療在復(fù)發(fā)和疼痛方面的對(duì)比共有6 項(xiàng)研究[3-5,7-8,10]評(píng)估EMs 病灶復(fù)發(fā)情況，各研究間無(wú)異質(zhì)性（I2=0，P=0.57），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，與期待治療相比，地諾孕素能有效降低病灶復(fù)發(fā)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.11，95%CI：0.07～0.19，P＜0.000 01），見(jiàn)圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

關(guān)于疼痛情況，Yamanaka 等[5]報(bào)道了疼痛復(fù)發(fā)，結(jié)果顯示，與期待治療相比，地諾孕素能延緩疼痛復(fù)發(fā)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.06，95%CI：0.00～1.04，P=0.05），見(jiàn)圖3。Dobrokhotova 等[6]研究評(píng)估了痛經(jīng)、盆腔疼痛及性交不適緩解的情況，地諾孕素治療后痛經(jīng)（OR=20.45，95%CI：0.93～449.11，P=0.06）、盆腔疼痛（OR=3.33，95%CI：0.60～18.37，P=0.17）和性交不適（OR=2.34，95%CI：0.49～11.27，P=0.29）得到緩解，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，總體而言，地諾孕素可以緩解EMs 相關(guān)疼痛（OR=3.92，95%CI：1.40～11.01，P=0.01），見(jiàn)圖4。有4 項(xiàng)研究[3-4,6,8]使用VAS 評(píng)分評(píng)估疼痛緩解情況，由于其中2 項(xiàng)研究[4,6]使用統(tǒng)計(jì)圖或使用中位數(shù)和四分位數(shù)表示數(shù)據(jù)，無(wú)法提取和分析數(shù)據(jù)，因此僅對(duì)這4 項(xiàng)研究進(jìn)行描述性分析，Dobrokhotova 等[6]的研究表明，地諾孕素治療3 個(gè)月后患者的痛經(jīng)和性交不適開(kāi)始得到緩解（P＜0.05），治療12 個(gè)月后痛經(jīng)、盆腔疼痛及性交不適均得到緩解（P＜0.05），Lee 等[3]和Adachi 等[8]也得出了相似結(jié)論。然而，Takaesu 等[4]的研究顯示，地諾孕素組患者在治療期間盆腔疼痛和痛經(jīng)能得到有效緩解，而停止治療后3 個(gè)月疼痛逐漸復(fù)發(fā)。

表1 納入研究的基本特征

表2 RCT 的質(zhì)量評(píng)價(jià)

表3 隊(duì)列研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.2 地諾孕素與GnRHa 對(duì)比

2.3.2.1 復(fù)發(fā)和疼痛情況有3 項(xiàng)研究[4,10-11]評(píng)估病灶復(fù)發(fā)情況，各研究間無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.60），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，地諾孕素復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)雖低于GnRHa，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.49，95%CI：0.19～1.24，P=0.13），見(jiàn)圖5。有2 項(xiàng)研究[4,11]采用VAS評(píng)分評(píng)估疼痛情況，均以統(tǒng)計(jì)圖表示無(wú)法提取數(shù)據(jù)，遂進(jìn)行描述性分析。2 項(xiàng)研究均認(rèn)為地諾孕素與GnRHa 緩解痛經(jīng)和盆腔疼痛的效果相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3.2.2 不良反應(yīng)納入2 項(xiàng)研究[4,11]，研究間存在異質(zhì)性（I2=96.8%，P＜0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，與GnRHa 相比，地諾孕素陰道出血（RR=13.11，95%CI：5.02～34.21，P＜0.000 01）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，潮熱發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低（RR=0.12，95%CI：0.06～0.26，P＜0.000 01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，頭痛（RR=3.49，95%CI：0.99～12.25，P=0.05）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖6。

2.3.3 地諾孕素與LNG-IUS 對(duì)比

2.3.3.1 復(fù)發(fā)和疼痛情況有2 項(xiàng)研究[3,9]評(píng)估EMs病灶復(fù)發(fā)和疼痛情況，各研究間無(wú)異質(zhì)性（I2=0，P=0.63；I2=0，P=0.42），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，地諾孕素病灶復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較LNG-IUS 低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.46，95%CI：0.20～1.04，P=0.06）；地諾孕素能明顯緩解子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛（SMD=－0.46，95%CI：－0.70～－0.22，P=0.000 1），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖7、圖8。

2.3.3.2 不良反應(yīng)僅有1 項(xiàng)研究[3]報(bào)道了不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，與LNG-IUS 相比，地諾孕素發(fā)生陰道出血（OR=0.38，95%CI：0.18～0.81，P=0.01）、陰道分泌物增加（OR=0.03，95%CI：0.00～0.48，P=0.01）及同房不適（OR=0.04，95%CI：0.00～0.70，P=0.03）的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，其余不良反應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)圖9。

圖2 術(shù)后地諾孕素與期待治療病灶復(fù)發(fā)的比較

圖3 術(shù)后地諾孕素與期待治療疼痛復(fù)發(fā)的比較

圖4 術(shù)后地諾孕素與期待治療疼痛緩解的比較

圖5 術(shù)后地諾孕素與GnRHa 病灶復(fù)發(fā)的比較

圖6 術(shù)后地諾孕素與GnRHa 不良反應(yīng)的比較

圖7 術(shù)后地諾孕素與LNG-IUS 病灶復(fù)發(fā)的比較

圖8 術(shù)后地諾孕素與LNG-IUS VAS 評(píng)分比較

2.3.4 地諾孕素與米非司酮對(duì)比

2.3.4.1 復(fù)發(fā)和疼痛情況僅劉海絨[2]比較了術(shù)后使用地諾孕素與米非司酮的療效。結(jié)果顯示，與米非司酮相比，術(shù)后使用地諾孕素病灶復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低（OR=0.41，95%CI：0.18～0.96，P=0.04），緩解疼痛的療效相對(duì)較好（OR=21.00，95%CI：2.65～166.45，P=0.004），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖10、圖11。

2.3.4.2 不良反應(yīng)僅1 項(xiàng)研究[2]被納入，結(jié)果顯示，地諾孕素發(fā)生潮熱的風(fēng)險(xiǎn)較米非司酮低（OR=0.11，95%CI：0.01～0.89，P=0.04），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余不良反應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)圖12。

3 討論

本研究納入了10 項(xiàng)研究以評(píng)估地諾孕素作為EMs 保守術(shù)后維持治療的療效與安全性，結(jié)果顯示地諾孕素在預(yù)防病灶復(fù)發(fā)及緩解疼痛方面效果顯著，優(yōu)于期待治療及米非司酮，與GnRHa 相當(dāng)，預(yù)防病灶復(fù)發(fā)的效果與LNG-IUS 相當(dāng)，緩解疼痛療效較LNG-IUS 好。這可能是由于地諾孕素能特異性結(jié)合孕激素受體，造成局部高孕激素、低雌激素環(huán)境，促進(jìn)在位和異位子宮內(nèi)膜萎縮，其同時(shí)具有抗增殖、抗血管生成及抗炎特性，從而預(yù)防EMs 復(fù)發(fā)及緩解EMs 相關(guān)疼痛[12-14]。多項(xiàng)研究認(rèn)為EMs 患者應(yīng)用地諾孕素后VAS 評(píng)分可呈持續(xù)下降趨勢(shì)[15-17]，且其緩解效果可持續(xù)至治療結(jié)束后24 周或以上[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，EMs 保守術(shù)后持續(xù)用藥（地諾孕素，12～32 個(gè)月）的病灶復(fù)發(fā)率僅為0.9%[15]。Strowitzki 等[19-20]及Harada 等[21]的研究將地諾孕素與GnRHa 進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)地諾孕素緩解疼痛的時(shí)間及程度與GnRHa 相當(dāng)。目前比較術(shù)后使用地諾孕素與LNG-IUS 的研究有限，本文納入的研究中，Morelli 等[9]使用的是地諾孕素和雌二醇的復(fù)方制劑，因此仍需進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)地諾孕素與LNG-IUS 之間的差異。

EMs 是需要長(zhǎng)期管理的一種慢性疾病，其輔助治療藥物的安全性不容忽視。本Meta 分析發(fā)現(xiàn)，地諾孕素頭痛、陰道出血發(fā)生率較GnRHa 高，陰道出血、陰道分泌物增加及同房不適的發(fā)生率較LNG-IUS低，潮熱的發(fā)生率相對(duì)GnRHa 及米非司酮低。眾所周知，陰道出血是激素治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，少部分患者因無(wú)法耐受而停止治療[15,22]。然而目前的研究中，使用地諾孕素后陰道出血的形式多為點(diǎn)滴出血或輕度出血，并未引起貧血[4,7]，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，出血的頻率逐漸降低甚至消失[17-18,21,23]?？诜刂Z孕素出現(xiàn)的頭痛多為一過(guò)性，暫未見(jiàn)因頭痛而停止治療的報(bào)道[16]。盡管地諾孕素致陰道出血及頭痛發(fā)生率相對(duì)GnRHa 高，但程度為輕度至中度，其可溫和地降低雌二醇水平，圍絕經(jīng)期癥狀發(fā)生率更低，能更好地改善患者的生活質(zhì)量[24]，治療長(zhǎng)達(dá)5 年也能表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性[15-16,25]，可能比GnRHa 更具潛在優(yōu)勢(shì)。同時(shí)通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)及宣教，告知患者在月經(jīng)來(lái)潮時(shí)開(kāi)始服用地諾孕素，可以降低初次出血的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者口服藥物的依從性[26]。

圖9 術(shù)后地諾孕素與LNG-IUS 不良反應(yīng)的比較

然而本項(xiàng)研究存在一定的局限性：①納入的文獻(xiàn)多為隊(duì)列研究，部分研究樣本量??；②Morelli 等[9]和Granese 等[11]的研究應(yīng)用地諾孕素和雌二醇的復(fù)方制劑，增加研究異質(zhì)性可能，各個(gè)分組的不良反應(yīng)分析中納入的文獻(xiàn)不超過(guò)2 項(xiàng)，無(wú)法進(jìn)行敏感性分析；③盡管進(jìn)行了廣泛的檢索，但目前國(guó)內(nèi)外仍有相關(guān)試驗(yàn)尚未公布研究數(shù)據(jù)，因此并未納入本項(xiàng)研究，可能存在發(fā)表偏倚。另外，本Meta 分析納入的研究相對(duì)有限，且多為國(guó)外研究，國(guó)內(nèi)引進(jìn)地諾孕素較晚，相關(guān)研究較少。在人群方面，歐美人群和亞洲人群可能存在因體質(zhì)量指數(shù)、雌二醇水平等差異，導(dǎo)致應(yīng)用地諾孕素后不良反應(yīng)的不同[17]，因此仍需進(jìn)一步探討國(guó)內(nèi)人群對(duì)地諾孕素的適用性。

圖10 術(shù)后地諾孕素與米非司酮病灶復(fù)發(fā)的比較

圖11 術(shù)后地諾孕素與米非司酮疼痛緩解的比較

圖12 地諾孕素與米非司酮不良反應(yīng)的比較

綜上所述，地諾孕素在療效、安全性及耐受性方面較其他藥物更具有潛在優(yōu)勢(shì)，可作為EMs 保守術(shù)后長(zhǎng)期治療的新選擇，值得臨床上廣泛應(yīng)用，同時(shí)綜合患者的病情、年齡、生育計(jì)劃、藥物的成本等因素為患者提供個(gè)體化管理方案。