腺病毒肺炎患兒發(fā)生閉塞性細(xì)支氣管炎的相關(guān)因素分析

文永釗　潘志偉　林業(yè)輝

【摘要】 目的：探究腺病毒肺炎患兒發(fā)生閉塞性細(xì)支氣管炎的相關(guān)因素。方法：選取2020年1-12月在佛山市婦幼保健院住院治療的0～5歲腺病毒肺炎患兒60例，根據(jù)是否發(fā)生閉塞性細(xì)支氣管炎（BO），將患兒分為BO組（n=28）及非BO組（n=32）。搜集臨床資料，分析BO影響因素。結(jié)果：兩組在反復(fù)高熱、發(fā)熱持續(xù)時間、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、降鈣素原（PCT）、乳酸脫氫酶（LDH）、白蛋白（ALB）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、合并呼吸困難、合并呼吸衰竭、行有創(chuàng)機械通氣、存在消化系統(tǒng)并發(fā)癥、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、進(jìn)入ICU治療方面對比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。入院時、出院時及出院后1個月，BO組達(dá)峰時間比（TPTEF/TE）、達(dá)峰容積比（VPTEF/VE）、潮氣量（VT）均低于非BO組（P<0.05）。發(fā)熱持續(xù)時間長>14 d、合并呼吸困難、合并呼吸衰竭、行有創(chuàng)機械通氣、進(jìn)入ICU治療是BO發(fā)生的獨立危險因素，VPTEF/VE>39%、TPTEF/TE>38%、VT>8.3 mL/kg是BO發(fā)生的保護(hù)因素（P<0.05）。結(jié)論：發(fā)熱持續(xù)時間長，存在呼吸困難、呼吸衰竭、行有創(chuàng)機械通氣等情況的患者更加容易發(fā)生BO，VPTEF/VE>39%、TPTEF/TE>38%、VT>8.3 mL/kg的患者不易發(fā)生BO，定期進(jìn)行潮氣肺功能檢測隨診，為腺病毒肺炎預(yù)后評價提供客觀依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 潮氣肺功能檢測 兒童腺病毒肺炎 閉塞性細(xì)支氣管炎 高危因素 預(yù)后

Analysis of Related Factors of Bronchiolitis Obliterans in Children with Adenovirus Pneumonia/WEN Yongzhao， PAN Zhiwei， LIN Yehui. //Medical Innovation of China， 2022， 19（18）： -130

[Abstract] Objective： To explore the related factors of bronchiolitis obliterans in children with adenovirus pneumonia. Method： A total of 60 children with adenovirus pneumonia aged 0 to 5 years who were hospitalized in Foshan Maternity and Child Health Hospital from January to December 2020 were selected. They were divided into BO group （n=28） and non-BO group （n=32） according to the occurrence of bronchiolitis obliterans （BO）. Clinical data were collected and the influencing factors of BO were analyzed. Result： There were significant differences in repeated high fever， duration of fever， glutamic-pyruvic transaminase （ALT）， procalcitonin （PCT）， lactate dehydrogenase （LDH）， albumin （ALB）， aspartate aminotransferase （AST）， C reactive protein （CRP）， dyspnea， respiratory failure， invasive mechanical ventilation， digestive system complications， nervous system complications and admission to ICU （P<0.05）. At admission， discharge and 1 month after discharge， the peak time ratio （TPTEF/TE）， peak volume ratio （VPTEF/VE） and tidal volume （VT） in BO group were lower than those in non-BO group （P<0.05）. Long duration of fever >14 d， dyspnea， respiratory failure， invasive mechanical ventilation and admission to ICU were independent risk factors for BO， while VPTEF/VE>39%， TPTEF/TE>38% and VT>8.3 mL/kg were independent protective factors for BO （P<0.05）. Conclusion： Patients with long duration of fever， dyspnea， respiratory failure， invasive mechanical ventilation and other conditions are more likely to develop BO. Patients with VPTEF/VE>39%， TPTEF/TE>38%， and VT>8.3 mL/kg are less likely to develop BO. Regular follow-up tests of moist lung function can provide objective basis for prognosis evaluation of adenovirus pneumonia.

[Key words] Moisture lung function test Adenovirus pneumonia in children Bronchiolitis obliterans High risk factors The prognosis

First-author’s address： Foshan Maternity and Child Health Hospital， Guangdong Province， Foshan 528000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.18.031

腺病毒肺炎是嬰幼兒肺炎中最嚴(yán)重的類型之一，近年來發(fā)病率明顯升高[1]。重癥腺病毒肺炎常表現(xiàn)為持續(xù)的高熱不退，病情進(jìn)展快，病死率和并發(fā)癥發(fā)生率高，并可導(dǎo)致患兒發(fā)生嚴(yán)重的后遺癥，如閉塞性細(xì)支氣管炎（bronchiolitis obliterans，BO）等嚴(yán)重肺部損傷[2-3]。BO患兒容易出現(xiàn)反復(fù)喘息發(fā)作、反復(fù)呼吸道感染，甚至部分患兒的肺功能嚴(yán)重下降，嚴(yán)重影響患兒的生長發(fā)育和身心健康，對家庭、社會造成了極大的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。然而，腺病毒肺炎患者出院后隨訪期間肺功能的變化及預(yù)后缺乏高質(zhì)量的臨床證據(jù)，且對于腺病毒肺炎發(fā)展為BO尚無有效預(yù)測指標(biāo)[5]。潮氣肺功能檢測是臨床上描述呼吸功能不可或缺的一種重要方法[6-7]。本研究擬建立學(xué)齡前兒童腺病毒肺炎的前瞻性隊列研究，探究腺病毒肺炎患兒發(fā)生閉塞性細(xì)支氣管炎的相關(guān)因素，為腺病毒肺炎預(yù)后評價提供客觀依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1-12月在佛山市婦幼保健院住院治療的0～5歲腺病毒肺炎患兒60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡0～5歲;（2）符合《兒臨床兒科學(xué)》（2011版）中關(guān)于本病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：體溫持續(xù)升高，體溫≥39 ℃，可伴咳嗽、喘息，肺部可有細(xì)濕啰音或哮鳴音;肺泡灌洗液間接免疫熒光法檢測腺病毒（adenovirus，ADV）抗原陽性;或血/痰高通量測序技術(shù)檢查病原體顯示ADV陽性（>400 copies/mL）[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往已診斷BO，支氣管哮喘、各種先天性肺發(fā)育畸形、肺結(jié)核、彌漫性泛細(xì)支氣管炎等疾病;既往有骨髓移植或心肺移植者;住院期間未行胸部CT檢查;住院期間死亡或自動出院者。兩組患者均隨訪半年，根據(jù)《兒童閉塞性細(xì)支氣管炎的診斷與治療建議》[9]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)評判是否發(fā)生BO，將患兒分為BO組及非BO組。對全部患兒繼續(xù)隨訪半年，每3個月復(fù)查肺功能，每6個月復(fù)查胸部高分辨CT。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)?；純杭覍賹Ρ狙芯恐橥?。

1.2 方法 采集完整的住院期間臨床數(shù)據(jù)：性別，年齡，胎齡，分娩方式，是否存在先天性氣道發(fā)育異常，病程中是否反復(fù)高熱（病程中每天發(fā)熱>3次，最高體溫≥39 ℃）、發(fā)熱持續(xù)時間、胸部CT報告顯示雙肺受累情況，住院期間的實驗室指標(biāo)[淋巴細(xì)胞比例、中性粒細(xì)胞比例、白細(xì)胞（WBC）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、降鈣素原（PCT）、乳酸脫氫酶（LDH）、白蛋白（ALB）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、C反應(yīng)蛋白（CRP）]，是否使用丙種球蛋白，是否靜脈使用糖皮質(zhì)激素，是否合并呼吸困難，是否合并呼吸衰竭，是否行有創(chuàng)機械通氣，是否存在消化系統(tǒng)并發(fā)癥（如腹瀉、嘔吐、中毒性腸麻痹等），是否有心血管并發(fā)癥（如心包炎、心內(nèi)膜炎、心肌損傷、心律失常等），是否有血液系統(tǒng)并發(fā)癥（如繼發(fā)性血小板增多癥、凝血功能障礙、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥等），是否有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（如中毒性腦病或腦炎等），是否合并細(xì)菌感染（如痰培養(yǎng)細(xì)菌陽性），是否合并肺腺毒感染，是否進(jìn)入ICU治療等。隨訪計劃：對入組患兒，按照出院后的時間軸（出院時，出院后1個月，出院后3個月，出院后6個月）進(jìn)行常規(guī)的潮氣肺功能檢查，包括達(dá)峰時間比（time necessary to reach the peak expiratory flow in tidal breathing over the total expiratory time，TPTEF/TE）、達(dá)峰容積比（volume necessary to reach the peak expiratory flow in tidal breathing，VPTEF/VE）、潮氣量（tidal volume，VT）等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行處理，正態(tài)分布的計量資料用（x±s）表示，組間對比采用t檢驗;計數(shù)資料采用率（%）表示，組間對比采用字2檢驗，影響因素采用logistic回歸分析，P<0.05則提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料對比 兩組在反復(fù)高熱、發(fā)熱持續(xù)時間、ALT、PCT、LDH、ALB、AST、CRP、合并呼吸困難、合并呼吸衰竭、行有創(chuàng)機械通氣、存在消化系統(tǒng)并發(fā)癥、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、進(jìn)入ICU治療方面對比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組潮氣功能對比 入院時、出院時、出院后1個月，BO組VPTEF/VE、TPTEF/TE、VT均低于非BO組（P<0.05），見表2。

2.3 多因素分析 對差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進(jìn)行賦值：反復(fù)高熱（否=0，是=1）、發(fā)熱持續(xù)時間（≤14 d=0，>14 d=1）、ALT（≤25 U/L=0，>25 U/L=1）、AST（≤60 U/L=0，>60 U/L=1）、ALB（≤14 g/L=0，>14 g/L=1）、LDH（≤225 U/L=0，>225 U/L=1）、PCT（≤6 ng/mL=0，>6 ng/mL=1）、CRP（≤20 mg/L=0，>20 mg/L=1）、合并呼吸困難（否=0，是=1）、合并呼吸衰竭（否=0，是=1）、行有創(chuàng)機械通氣（否=0，是=1）、存在消化系統(tǒng)并發(fā)癥（否=0，是=1）、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（否=0，是=1）、進(jìn)入ICU治療（否=0，是=1）、VPTEF/VE（≤39%=0，>39%=1）、TPTEF/TE（≤38%=0，>38%=1）、VT（≤8.3 mL/kg=0，>8.3 mL/kg=1）。發(fā)熱持續(xù)時間長>14 d、合并呼吸困難、合并呼吸衰竭、行有創(chuàng)機械通氣、進(jìn)入ICU治療是BO發(fā)生的獨立危險因素，VPTEF/VE>39%、TPTEF/TE>38%、VT>8.3 mL/kg是BO發(fā)生的獨立保護(hù)因素（P<0.05）。見表3。

3 討論

BO是腺病毒肺炎的嚴(yán)重后遺癥[10]，BO是一種少見的由小氣道損傷后炎癥及纖維化病變所引起的臨床綜合征，以小呼吸道阻塞和氣流受限為特點，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難及氣流受阻，預(yù)后不良[11-12]。病原感染時，呼吸道黏膜上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞人類白細(xì)胞抗原表達(dá)增加，造成炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子對黏膜上皮細(xì)胞的非特異性損害，纖毛脫落，在免疫反應(yīng)介導(dǎo)下，單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤釋放大量的細(xì)胞因子，刺激平滑肌細(xì)胞、纖維細(xì)胞增生，形成管腔的阻塞[13-14]。

目前研究表明ADV血清型、病毒載量、宿主的年齡、基礎(chǔ)疾?。ㄘ氀I養(yǎng)不良等）、疾病的嚴(yán)重程度為BO發(fā)生的危險因素[15]。此外研究發(fā)現(xiàn)腺病毒感染后BO患者，其支氣管肺泡灌洗液中中性粒細(xì)胞、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-8（interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）等升高，可作為一種潛在的生物標(biāo)志物來預(yù)測BO的發(fā)生。BO的治療目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，研究發(fā)現(xiàn)，早期診治能夠有效阻斷BO的進(jìn)展，預(yù)防氣道阻塞的形成[16]。在BO的診治專家共識中，建議對BO患兒定期隨訪，擇期復(fù)查肺高分辨率CT（HRCT）、肺功能，每3～6個月進(jìn)行評估，依病情變化及治療效果調(diào)整治療方案，以期改善BO患兒的預(yù)后。本次研究中，發(fā)熱持續(xù)時間長、合并呼吸困難、合并呼吸衰竭、行有創(chuàng)機械通氣、進(jìn)入ICU治療是BO發(fā)生的獨立危險因素。其中呼吸機的使用一方面反映患兒肺部病變嚴(yán)重，另一方面可能造成機械性肺損傷。因此考慮BO的易感因素與重癥肺炎及機械通氣有關(guān)。另有研究報道，社會經(jīng)濟(jì)水平低下、醫(yī)療條件低下、居住環(huán)境擁擠、室內(nèi)吸煙等條件有利于病毒性疾病的傳播，增加了BO的發(fā)病風(fēng)險[17]。

潮氣肺功能可對0～5歲兒童的呼吸生理、病理、肺功能狀態(tài)進(jìn)行客觀的描述，可以早期檢出氣道阻塞性及限制性病變，是臨床上描述呼吸功能的重要方法[18]。關(guān)于腺病毒肺炎肺功能改變，主要集中在急性期研究。有研究報道，嬰幼兒腺病毒肺炎在急性期呈現(xiàn)小氣道阻力增高、潮氣量下降、混合性通氣功能障礙改變[19]。Colom等[20]對BO患兒的隨訪研究發(fā)現(xiàn)肺活量、第1秒用力呼氣容積和25%肺活量最大呼氣流量降低，功能殘余容量增加，這些肺功能參數(shù)在1年內(nèi)變化不大，但可隨年齡增長有輕微改善。可見，腺病毒肺炎可遺留閉塞性細(xì)支氣管炎等嚴(yán)重后遺癥，其出院后隨訪期肺功能的變化及預(yù)后缺乏高質(zhì)量的臨床證據(jù)[21-23]。本次研究中，入院時、出院時及出院1個月后，BO組VPTEF/VE、TPTEF/TE、VT均低于非BO組（P<0.05）。VPTEF/VE>39%、TPTEF/TE>38%、VT>8.3 mL/kg是BO發(fā)生的保護(hù)因素，為腺病毒肺炎預(yù)后評價提供客觀依據(jù)。本次研究的局限在于兩方面：一方面樣本量有待進(jìn)一步擴(kuò)大，另一方面隨訪時間有待延長。

綜上所述，發(fā)熱持續(xù)時間長、合并呼吸困難、合并呼吸衰竭、行有創(chuàng)機械通氣、進(jìn)入ICU治療是BO發(fā)生的獨立危險因素，VPTEF/VE>39%、TPTEF/TE>38%、VT>8.3 mL/kg是BO發(fā)生的獨立保護(hù)因素，定期進(jìn)行潮氣肺功能檢測隨診，為腺病毒肺炎預(yù)后評價提供客觀依據(jù)，為兒童腺病毒肺炎中遠(yuǎn)期隨訪積累經(jīng)驗，減少患兒后遺癥的風(fēng)險，提高治愈率，改善生存質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

[1]李潔，孫欣榮，樊亞麗，等.兒童腺病毒肺炎的臨床特征分析[J].中國婦幼健康研究，2022，33（1）：141-145.

[2]戴鴿，王婷，蔣吳君，等.腺病毒肺炎后閉塞性細(xì)支氣管炎37例臨床分析[J].中華實用兒科臨床雜志，2020，35（16）：1235-1238.

[3]阮玉超.不同體位通氣在腺病毒肺炎患兒中的應(yīng)用效果[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2019，17（36）：159-160.

[4] LEE E，YUN Y L.Risk factors for the development of post-infectious bronchiolitis obliterans after Mycoplasma pneumoniae pneumonia in the era of increasing macrolide resistance[J].Respiratory Medicine，2020，175（1）：106209.

[5]林繼雷，鄭雪香，鐘林平，等.小劑量阿奇霉素輔助治療兒童閉塞性細(xì)支氣管炎臨床療效分析[J].兒科藥學(xué)雜志，2019，25（1）：18-20.

[6]劉曉娟，段晨初，張中平，等.潮氣呼吸肺功能檢測聯(lián)合支氣管舒張試驗及哮喘預(yù)測指數(shù)在兒童哮喘診斷中的應(yīng)用[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2019，18（19）：2097-2100.

[7]嚴(yán)永東，戴鴿.兒童腺病毒肺炎并閉塞性細(xì)支氣管炎的診治進(jìn)展[J].中華實用兒科臨床雜志，2020，35（22）：1685-1689.

[8]劉金鳳，葛永紅，李義軍，等.臨床兒科學(xué)[M].天津：天津科學(xué)技術(shù)出版社，2011.

[9]中華醫(yī)學(xué)會兒科分會呼吸組，中華兒科雜志編輯委員會.兒童閉塞性細(xì)支氣管炎的診斷與治療建議[J].中華兒科雜志，2012，50（10）：743-745.

[10]李娟，劉秀云，徐保平，等.兒童腺病毒肺炎后閉塞性細(xì)支氣管炎的危險因素分析[J].中國醫(yī)刊，2020，55（3）：57-61.

[11]李曉卿.需有創(chuàng)通氣的重癥肺炎患兒合并感染后閉塞性毛細(xì)支氣管炎的臨床特點及危險因素分析[J].天津醫(yī)藥，2017，45（8）：881-884.

[12]張永菊，江雅靜，張會武，等.閉塞性細(xì)支氣管炎患兒醫(yī)院感染相關(guān)因素及血清炎性因子水平[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2018，28（11）：115-118.

[13]崔小文.小兒重癥腺病毒肺炎混合感染特征及高危因素分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2017，23（24）：16-18.

[14]李娟，劉秀云，殷菊，等.兒童重癥腺病毒肺炎急性期臨床特點分析[J].北京醫(yī)學(xué)，2019，41（11）：51-54.

[15]中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組肺功能協(xié)作組，《中華實用兒科臨床雜志》編輯委員會.兒童肺功能系列指南（四）：潮氣呼吸肺功能[J].中華實用兒科臨床雜志，2016，31（21）：1617-1621.

[16]吳星，劉爽，周長江，等.兒童腺病毒肺炎并閉塞性細(xì)支氣管炎形成的早期預(yù)測[J].醫(yī)藥論壇雜志，2020，41（4）：38-41.

[17]柳旎.重癥肺炎兒童血清細(xì)胞因子與潮氣呼吸肺功能的相關(guān)性及臨床意義[J].臨床肺科雜志，2019，24（3）：79-82.

[18]齊霽，張圳，李玉梅.兒童腺病毒肺炎26例臨床分析[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2019，26（10）：782-784.

[19]王興路，羅榮華，張蕾，等.嬰幼兒潮氣呼吸肺功能的臨床應(yīng)用研究[J].臨床肺科雜志，2018，23（11）：2096-2098.

[20] COLOM A J，MAFEY A，GARCIA BOURNISEN F，et al.

Pulmonary function of a paediatric cohort of patients with post infectious bronchiolitis obliterans.A longterm follow up[J].Thorax，2015，70（2）：169-174.

[21]凌曦.重癥肺炎嬰幼兒恢復(fù)期潮氣呼吸肺功能改變及與病情和預(yù)后的相關(guān)性分析[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2017，41（7）：640-641.

[22]穆淑香.嬰幼兒喘息性疾病的潮氣呼吸肺功能檢測意義[J].醫(yī)療裝備，2019，32（4）：67-68.

[23]杜芳， 黃英， 舒暢，等. 小兒重癥腺病毒肺炎混合感染及高危因素分析[J]. 中國當(dāng)代兒科雜志， 2013， 15（5）：375-378.

（收稿日期：2021-12-22） （本文編輯：占匯娟）