基于超聲的影像組學(xué)在臨床疾病診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

王斯麒　冉張申

【摘要】 隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的成熟和發(fā)展，影像組學(xué)得到了快速的發(fā)展和廣泛的應(yīng)用，以往的影像組學(xué)研究大多基于CT或MRI成像，近年來，基于超聲的影像組學(xué)也被廣泛應(yīng)用于臨床中，目前在疾病的輔助診斷、預(yù)測腫瘤生物學(xué)行為、評價疾病治療效果等方面發(fā)揮著重要作用。該綜述將對基于超聲的影像組學(xué)的工作流程、臨床應(yīng)用、發(fā)展前景以及目前在工作中展現(xiàn)出來的缺陷進(jìn)行總結(jié)，以便于臨床工作者更好地了解超聲組學(xué)，并將其更廣泛地應(yīng)用于臨床工作中，為臨床診療工作提供新的診療方法和思路。

【關(guān)鍵詞】 超聲影像組學(xué) 人工智能 機(jī)器學(xué)習(xí) 疾病診斷 發(fā)展前景

Application Progress of Ultrasound-based Imaging Radiomics in Clinical Disease Diagnosis/WANG Siqi， RAN Zhangshen. //Medical Innovation of China， 2022， 19（18）： 180-185

[Abstract] With the maturity and development of medical technology， imaging radiomics has been used developed rapidly and widely. Most of the previous imaging radiomics research are based on CT or MRI imaging. In recent years， imaging radiomics based on ultrasound is also widely used in clinic. At present， it plays an important role in the auxiliary diagnosis of disease， the prediction of tumor biological behavior， the evaluation of disease treatment effect and so on. This review will summarize the workflow， clinical application， development prospect and defects of ultrasound-based imaging radiomics， so that more clinical workers can understand the concept of ultrasound radiomics and apply it more widely in clinical work， so as to provide new diagnosis and treatment methods and ideas for clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Ultrasound-based radiomics Artificial intelligence Machine learning Disease diagnosis Development prospect

First-author’s address： The Second Affiliated Hospital of Shandong First Medical University， Taian 271000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.18.044

超聲成像作為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)成像的一部分，具有低成本、非電離、能夠?qū)崟r采集圖像等優(yōu)點，然而在部分病例中，超聲的診斷能力有限。隨著基于CT和MRI的影像組學(xué)在臨床中得到了很好的應(yīng)用和發(fā)展，越來越多的學(xué)者試圖建立基于超聲圖像的影像組學(xué)，超聲影像組學(xué)是指從超聲圖像中提取大量的圖像信息，利用人工智能等方法，將超聲圖像與疾病的病理組織學(xué)、基因?qū)W或蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)相結(jié)合，提供常規(guī)超聲所能探查之外的附加信息，從而提高超聲診斷的準(zhǔn)確性[1]，目前在甲狀腺、乳腺、肝臟、前列腺、子宮等領(lǐng)域均有涉及。隨著圖像處理技術(shù)的不斷更新以及機(jī)器算法的應(yīng)用，超聲放射組學(xué)具有廣闊的發(fā)展前景，甚至可以為腫瘤的異質(zhì)性提供補(bǔ)充信息以及改善分層和風(fēng)險預(yù)測[2]。在個性化醫(yī)學(xué)時代，以超聲為基礎(chǔ)的影像組學(xué)具有提高診斷能力、預(yù)測風(fēng)險和評估治療反應(yīng)的潛力，也將為臨床診療工作提供保障。

1 影像組學(xué)概念及工作流程

影像組學(xué)是指通過算法從感興趣區(qū)（ROI）內(nèi)提取大量的圖像信息，然后通過多種途徑分析和數(shù)據(jù)挖掘的方法提取出關(guān)鍵信息，并將這些信息進(jìn)行建模用于臨床決策[3]。超聲影像組學(xué)的工作流程分為：（1）圖像和數(shù)據(jù)采集。收集超聲圖像以及相關(guān)的臨床資料，涉及的超聲成像模式越多，可以提取的放射組學(xué)特征就越多，預(yù)測模型的效果就越好。（2）感興趣區(qū)分割。利用成像軟件（如3D-Slicer、ITK-SNAP、A.K.軟件）手動、半自動或全自動的方法獲取ROI[4]。所描繪的ROI可以是腫塊、腫瘤亞區(qū)、轉(zhuǎn)移組織、癌旁組織，甚至是正常組織。（3）特征提取。提取的特征主要包括形狀特征、一階灰度直方圖特征、二階和高階紋理特征以及基于濾波和變換的特征如小波特征等[5]。一些學(xué)者認(rèn)為，高階特征和二階紋理特征在一定程度上能反映腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，這為提高腫瘤的診斷效率提供了有用的信息[6]。（4）特征選擇和建立模型。傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)常用的建模算法包括支持向量機(jī)（SVM）、最大相關(guān)性最小冗余度、隨機(jī)森林、貝葉斯分類器、最小絕對收縮和選擇算子回歸等[1]。近年來，深度學(xué)習(xí)（deep learning，DL）在超聲影像組學(xué)中得到越來越多的應(yīng)用，其減少了人工輸入的不確定性，極大地彌補(bǔ)了超聲圖像魯棒性差的缺陷，對超聲影像組學(xué)的發(fā)展具有重要意義[7]。DL是指機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域中的一種從數(shù)據(jù)中提取非線性特征的方法，其中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)是超聲放射組學(xué)中最常用的方法[8]。（5）評估和驗證。臨床預(yù)測模型的評估可以根據(jù)受試者工作特征曲線（ROC）或ROC曲線下的面積（AUC）來報告[9]。驗證是指觀測結(jié)果與模型預(yù)測的一致性，常用的驗證方法包括內(nèi)部驗證和外部驗證[10]。

2 臨床應(yīng)用

2.1 良惡性腫瘤的鑒別 基于超聲的影像組學(xué)研究最常見的應(yīng)用即良惡性腫瘤的鑒別。Yao等[11]納入177例肝局灶性病變患者，從患者的B型超聲、剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）和剪切波粘度成像中提取圖像特征，構(gòu)建放射組學(xué)評分系統(tǒng)，結(jié)果顯示，該放射組學(xué)評分系統(tǒng)對良惡性腫瘤預(yù)測的AUC分別為0.94和0.97，其診斷效能優(yōu)于有經(jīng)驗的超聲醫(yī)師。無創(chuàng)預(yù)測原發(fā)性肝癌的病理類型目前在臨床上難以實現(xiàn)，為此Peng等[12]回顧性分析不同病理亞型原發(fā)性肝癌患者的超聲圖像，提取高通量放射組學(xué)特征，包括一階圖像特征、形狀特征、小波特征以及紋理特征，其建立的放射組學(xué)模型實現(xiàn)了對肝細(xì)胞癌的分型，為臨床治療提供了決策。淺表小器官如甲狀腺、乳腺的超聲檢查大部分依賴于操作者的手法和經(jīng)驗，其對于良惡性結(jié)節(jié)的鑒別具有很強(qiáng)的主觀性。Zhang等[13]回顧性納入甲狀腺結(jié)節(jié)2 064例，從B型超聲和實時彈性成像圖像中提取超聲組學(xué)特征，利用9種常用算法建立模型，結(jié)果顯示隨機(jī)森林算法獲得了最佳診斷模型，其診斷能力優(yōu)于僅基于常規(guī)超聲和實時彈性成像的診斷。相似的，也有學(xué)者利用超聲影像組學(xué)對乳腺腫塊進(jìn)行鑒別診斷。Chang等[14]采用SVM從經(jīng)病理證實的120例乳腺良性腫瘤患者和90例乳腺癌患者的超聲圖像中提取了6個形態(tài)特征，研究結(jié)果表明，基于形態(tài)特征的SVM對惡性腫瘤分類準(zhǔn)確率為90.95%，靈敏度為88.89%，特異度為92.5%。且在該研究中發(fā)現(xiàn)，紋理和形態(tài)特征是乳腺腫瘤超聲圖像的關(guān)鍵表征，但是由于高維紋理特征過于激進(jìn)，淹沒了低維形態(tài)特征的影響，直接結(jié)合對改善良惡性分類效果不大。為此，Wei等[5]提出將對紋理特征的高維參數(shù)化SVM分類器和針對形態(tài)特征的低維非參數(shù)化貝葉斯分類器進(jìn)行加權(quán)融合，使得紋理和形態(tài)特征被有效地結(jié)合，綜合實驗分析，該方法對乳腺良惡性腫瘤診斷的準(zhǔn)確率為91.11%，靈敏度為94.34%，特異度為86.49%，優(yōu)于單一分類器建立的模型，提高了診斷率。Liang等[15]回顧性研究112例前列腺病變患者，并且收集了與前列腺癌相關(guān)的臨床危險因素，患者術(shù)前均接受經(jīng)直腸超聲、SWE和經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下的前列腺活檢，通過應(yīng)用LASSO（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸建立超聲組學(xué)模型，結(jié)果顯示多參數(shù)超聲組學(xué)預(yù)測前列腺癌的AUC值高于單一超聲模式下AUC值。此外，超聲影像組學(xué)還被應(yīng)用于鑒別卵巢良惡性腫瘤[16]、子宮內(nèi)膜癌[17]、膽囊局限性病變?nèi)缒懩蚁⑷鈁18]。

2.2 評價腫瘤的生物學(xué)行為 腫瘤的進(jìn)展常伴隨著腫瘤及其周圍環(huán)境復(fù)雜的生理生化變化。原發(fā)病灶的形態(tài)學(xué)特征與腫瘤的生物學(xué)行為有一定的關(guān)系，如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤的浸潤、基因改變等，及時地對病變的生物學(xué)行為進(jìn)行評估在臨床工作中至關(guān)重要。術(shù)前準(zhǔn)確地預(yù)測頸側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lateral cervical lymph node metastasis，LLNM）對于甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）患者的個體化決策和臨床治療具有重要意義。Jiang等[19]從來自兩個中心的PTC患者的SWE圖像和B型超聲圖像中提取放射組學(xué)特征，構(gòu)建放射組學(xué)評分。多因素logistic回歸表明SWE放射組學(xué)評分、多灶性和超聲診斷的淋巴結(jié)（lymph node，LN）狀態(tài)是與LLNM相關(guān)的獨立危險因素。結(jié)果顯示包含這三個變量的放射組學(xué)模型在訓(xùn)練集和驗證集中均有良好的診斷效能，且該放射組學(xué)模型在B型超聲報道的LN陰性亞組中也顯示出良好的預(yù)判能力。腋窩淋巴結(jié)（axillary lymph nodes，ALN）被認(rèn)為是影響乳腺癌預(yù)后的重要因素[20]。Qiu等[21]采用彈性網(wǎng)絡(luò)回歸技術(shù)對訓(xùn)練集患者的超聲圖像進(jìn)行特征選擇和構(gòu)建，并建立基于放射組學(xué)特征和超聲報道的ALN狀態(tài)的放射組學(xué)諾模圖，結(jié)果顯示，在訓(xùn)練集中的AUC為0.816，驗證集中的AUC為0.759，均展示出良好的預(yù)測能力。Gao等[22]回顧性收集經(jīng)病理診斷為膀胱癌患者的157張超聲圖像，共提取出5 936個放射學(xué)特征，然后構(gòu)建腫瘤分期和病理分級預(yù)測的分類器，結(jié)果顯示基于超聲的放射組學(xué)模型對膀胱癌患者的術(shù)前腫瘤分期和病理分級有較好的應(yīng)用價值，從而優(yōu)化了膀胱癌的治療。研究表明，影像學(xué)特征與潛在的腫瘤遺傳學(xué)之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，這可能為放射組學(xué)的臨床應(yīng)用提供了生物學(xué)基礎(chǔ)[23]。隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，各種基因改變被發(fā)現(xiàn)并用作輔助診斷方法或預(yù)測PTC患者的預(yù)后[24]。Kwon等[25]對96例經(jīng)病理證實的PTC患者的超聲圖像進(jìn)行了放射組學(xué)分析，獲得86個放射組學(xué)特征，建立預(yù)測模型，成功預(yù)測了PTC中BRAF突變。然而，在另一項研究中，Yoon等[26]納入527例接受過PTC手術(shù)治療的患者，對所有患者的手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行BRAFV600E基因突變分析。從術(shù)前超聲圖像進(jìn)行特征提取，建立放射組學(xué)評分，結(jié)果顯示超聲放射組學(xué)預(yù)測PTC是否存在BRAFV600E突變的價值有限，但是作為一項初步研究，其預(yù)測腫瘤分子特征的潛力不可否認(rèn)，未來還應(yīng)進(jìn)行更深入的研究。

2.3 治療效果和預(yù)后評價 腫瘤的治療逐漸趨于個體化，因此臨床工作中要及時關(guān)注癌癥患者的治療效果及預(yù)后評價。微血管侵襲（microvascular invasion，MVI）被認(rèn)為是肝癌治療后早期復(fù)發(fā)的一個預(yù)測因素，在顯微鏡下于內(nèi)皮細(xì)胞襯附的血管腔內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的侵襲[27]，在肝移植和肝切除前，準(zhǔn)確的術(shù)前MVI預(yù)測是十分困難的。Hu等[28]從肝細(xì)胞癌的超聲造影的圖像中提取放射學(xué)特征，生成放射學(xué)評分模型。多因素logistic回歸分析顯示，放射組學(xué)評分、甲胎蛋白和腫瘤大小是MVI的獨立預(yù)測因素，結(jié)果顯示，基于上述因素構(gòu)建的放射組學(xué)諾模圖檢測MVI的能力優(yōu)于臨床諾模圖（基于甲胎蛋白和腫瘤大?。砻鲗⒊暦派浣M學(xué)評分與臨床因素相結(jié)合，提高了MVI的預(yù)測能力。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是局部晚期乳腺癌的常用治療方法，且NAC的病理完全緩解（pathological complete response，PCR）已被提出作為預(yù)測無病生存期和總生存期的早期替代終點[29]。Jiang等[30]開發(fā)了一種基于治療前和治療后超聲圖像的深度學(xué)習(xí)放射組諾模圖（deep learning radiomic nomogram，DLRN）術(shù)前評估PCR的方法，其納入經(jīng)活檢證實的局部晚期乳腺癌術(shù)前行NAC的患者，通過卷神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，從同一病灶NAC前后的超聲圖像中提取放射組學(xué)特征。根據(jù)放射組學(xué)特征和獨立的臨床危險因素開發(fā)DLRN，結(jié)果顯示，在獨立外部驗證隊列中校準(zhǔn)良好，為個體化治療提供了有效信息。研究表明80%以上的卵巢上皮癌患者在初始治療后完全緩解，但最終復(fù)發(fā)[31]，Yao等[32]利用基于111例卵巢上皮癌患者的超聲圖像建立的放射組學(xué)評分和臨床變量建立5年無進(jìn)展生存預(yù)測模型。結(jié)果顯示放射組學(xué)評分與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，實現(xiàn)了結(jié)合臨床參數(shù)和超聲影像學(xué)特征的聯(lián)合模型對卵巢癌患者的預(yù)后評價。PTC是最常見的甲狀腺癌病理類型，是一種惰性的、分化的癌癥，其復(fù)發(fā)率相對較低[33]，然而，仍有一些PTC亞型具有侵襲性，并伴有甲狀腺被膜外侵犯（extrathyroidal extension，ETE）、血管侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，ETE是PTC患者高復(fù)發(fā)率和高死亡率的獨立危險因素[34]。Wang等[35]根據(jù)病理結(jié)果將接受術(shù)前超聲檢查的161例PTC患者分為非ETE組和ETE組，從超聲圖像中提取圖像特征，建立放射組學(xué)諾模圖，在訓(xùn)練隊列中該諾模圖下AUC為0.837，在驗證隊列中為0.824，表明該模型是一種無創(chuàng)且準(zhǔn)確性高的預(yù)測PTC患者ETE的工具。

2.4 其他 超聲心動圖是診斷和治療心血管疾病的一種有效方法，但最終的診斷仍然強(qiáng)烈依賴于觀察者的經(jīng)驗。因此基于超聲心動圖的放射組學(xué)模型也在不斷地開發(fā)并逐步優(yōu)化，如射血分?jǐn)?shù)的預(yù)測模型和心肌節(jié)段運動異常的評估模型在臨床上都逐漸嶄露頭角[36]。最近的一項研究應(yīng)用基于超聲的放射組學(xué)技術(shù)，從胎兒肺超聲圖像中提取高通量特征，分析比較妊娠期糖尿病、子癇前期和正常妊娠不同胎齡時胎兒肺結(jié)構(gòu)的變化，證實了基于超聲的放射組學(xué)技術(shù)可區(qū)分胎兒肺與妊娠期糖尿病、子癇前期及胎齡的關(guān)系[37]，該結(jié)果也為在妊娠期糖尿病、子癇前期背景下進(jìn)一步預(yù)測新生兒的呼吸并發(fā)癥奠定了基礎(chǔ)。超聲影像組學(xué)的應(yīng)用遠(yuǎn)不僅限于此，未來將應(yīng)用于更多的領(lǐng)域。

3 缺陷及發(fā)展前景

超聲圖像相對不固定、操作人員依賴、超聲設(shè)備和參數(shù)設(shè)置不一致是限制超聲影像組學(xué)發(fā)展的主要原因[6]，未來應(yīng)盡可能減少非生物因素對模型建立造成的影響。其次，大多數(shù)超聲影像組學(xué)的研究是回顧性的，前瞻性設(shè)計可能會提高研究質(zhì)量。此外，目前利用超聲放射組學(xué)對腫瘤基因的研究尚少且預(yù)期并不理想，期待多中心研究來評估其預(yù)測能力。由于超聲影像組學(xué)的快速發(fā)展，許多已發(fā)表的研究缺乏科學(xué)完整性和臨床相關(guān)性的標(biāo)準(zhǔn)化評估，為了使超聲放射組學(xué)成為一門成熟的學(xué)科，需要建立嚴(yán)格的評價標(biāo)準(zhǔn)和報告指南。

隨著動態(tài)視頻處理技術(shù)的發(fā)展，超聲造影動態(tài)視頻或三維超聲可以提供更多的時空數(shù)據(jù)，提取更有價值的放射組學(xué)特征，這是基于超聲的影像組學(xué)研究領(lǐng)域的又一重大突破[5]。超聲診斷作為醫(yī)學(xué)影像的重要組成部分，將會為影像組學(xué)發(fā)展注入源源不斷的活力。

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（收稿日期：2022-04-25） （本文編輯：占匯娟）