阿扎胞苷用于急性髓系白血病移植后維持治療的臨床療效分析*

婁典 劉利 秦?zé)槦?/p>

異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是目前唯一可能治愈急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）的手段，尤其是難治/復(fù)發(fā)的AML 患者[1]，但移植后復(fù)發(fā)仍然是導(dǎo)致患者移植失敗的重要原因之一[2]。目前，AML 患者移植后復(fù)發(fā)的主要預(yù)防策略包括快速減停免疫抑制劑、供者淋巴細(xì)胞輸注（donor lymphocyte infusion，DLI）以及靶向治療（如FLT3 抑制劑）等[3-5]。然而，上述治療方案導(dǎo)致的移植物抗宿主?。╣raftversus-host disease，GVHD）、靶點(diǎn)限制及耐藥等問(wèn)題限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用，目前亟需尋找一種新的適用范圍廣且安全有效的方法來(lái)降低移植后AML 患者的復(fù)發(fā)率，改善患者生存。既往研究顯示[6]，阿扎胞苷既能直接發(fā)揮抗腫瘤活性，又能通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T 細(xì)胞反應(yīng)或增強(qiáng)腫瘤抗原的呈遞來(lái)增強(qiáng)移植物抗白血?。╣raft-versus-leukemia，GVL）效應(yīng)，同時(shí)降低GVHD 的發(fā)生。國(guó)際上，已有研究報(bào)道[7-9]將阿扎胞苷用于AML 患者移植后的維持治療中，但國(guó)內(nèi)目前尚缺乏相關(guān)報(bào)道。本研究對(duì)應(yīng)用阿扎胞苷維持治療的30 例allo-HSCT 后AML 患者，對(duì)其臨床療效和安全性進(jìn)行回顧性分析。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

分析2018 年11 月至2021 年8 月在空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院造血干細(xì)胞移植中心接受allo-HSCT 且在移植后使用阿扎胞苷維持治療的AML 患者，所有患者移植前均難治/復(fù)發(fā)或預(yù)后危險(xiǎn)度分層為高危組。所有入組患者移植后均需滿足下述條件：1）骨髓形態(tài)學(xué)緩解（原始細(xì)胞＜5%）且無(wú)髓外腫瘤浸潤(rùn)的證據(jù)；2）ECOG 評(píng)分0～2 分；3）預(yù)計(jì)移植后生存時(shí)間＞3 個(gè)月；4）無(wú)嚴(yán)重感染、臟器功能不全及腦功能紊亂等；5）維持治療期間未同時(shí)接受嵌合抗原受體T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）治療或二次移植等；6）未合并急性移植物抗宿主?。╝cute graftversus-host disease，aGVHD）；7）未合并第二腫瘤；8）對(duì)阿扎胞苷不過(guò)敏。本研究所有患者及其監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 所有患者在移植后40 d 的任何時(shí)間均可開(kāi)始進(jìn)行維持治療，具體給藥方案為：阿扎胞苷75 mg/(m2·d)，皮下注射，連續(xù)7 d 為1 個(gè)療程，每6～8 周重復(fù)給藥1 次，最多6 個(gè)療程。根據(jù)患者微小殘留?。╩inimal residual disease，MRD）轉(zhuǎn)陰情況聯(lián)合或不聯(lián)合DLI。治療期間若出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，予以G-CSF 升白細(xì)胞、積極抗感染或輸注血液制品等支持治療，并可適當(dāng)延長(zhǎng)阿扎胞苷用藥間隔時(shí)間。

1.2.2 GVHD 的防治 移植后常規(guī)采用環(huán)孢素聯(lián)合或不聯(lián)合霉酚酸酯預(yù)防GVHD，環(huán)孢素的劑量為2～3 mg/（kg·d），根據(jù)血藥濃度進(jìn)行調(diào)整，維持血藥濃度200～300 ng/mL，并根據(jù)GVHD 個(gè)體化調(diào)整。當(dāng)出現(xiàn)GVHD 時(shí)，一線治療選用糖皮質(zhì)激素，二線治療選用巰基嘌呤、蘆可替尼、抗CD25 單抗、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）拮抗劑等。GVHD的診斷及分級(jí)采用NIH 標(biāo)準(zhǔn)[10]。

1.2.3 療效判定 定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、病毒定量、骨髓形態(tài)學(xué)、流式免疫分型、聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）融合基因及供受者嵌合狀態(tài)等指標(biāo)。MRD 陽(yáng)性定義為：流式細(xì)胞術(shù)（flow cytometry，F(xiàn)CM）檢測(cè)異常免疫表型細(xì)胞＞10-4或PCR 檢測(cè)融合基因表達(dá)量＞10-4。復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)為參照文獻(xiàn)[11]，復(fù)發(fā)時(shí)間指從移植日到疾病復(fù)發(fā)的時(shí)間，總生存期（overall survival，OS）指從移植日開(kāi)始至患者死亡或末次隨訪的時(shí)間，無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）指從移植日開(kāi)始至疾病復(fù)發(fā)或末次隨訪的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析?；颊咭话闩R床資料采用基本的統(tǒng)計(jì)描述分析，采用Kaplan-Meier 法進(jìn)行生存分析，計(jì)算患者OS 率、DFS 率和累積復(fù)發(fā)率。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床特征

本研究共納入30 例AML 患者，男性17 例，女性13 例，中位年齡36（10～58）歲。根據(jù)FAB 分型：M1 為2 例，M2 為17 例，M4 為5 例，M5 為5 例，M6 為1 例。參照美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）2018 年第2 版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)危險(xiǎn)度分級(jí)：低危組10 例，中危組9 例，高危組11 例。移植前達(dá)完全緩解（complete remission，CR）的患者17 例，未達(dá)CR的患者13 例。所有患者均采用清髓性預(yù)處理方案，且全部為親緣供者，其中同胞全相合移植6 例，單倍型移植24 例，移植物來(lái)源均為外周血干細(xì)胞。使用阿扎胞苷治療前共10 例患者M(jìn)RD 為陽(yáng)性，其中7 例為流式MRD 陽(yáng)性，3 例為分子MRD 陽(yáng)性。使用阿扎胞苷治療前1 例患者合并輕度肝臟慢性移植物抗宿主?。╟hronic graft-versus-host disease，cGVHD），2例患者合并輕度皮膚cGVHD?；颊呔唧w臨床資料，見(jiàn)表1。

表1 30 例AML 患者的臨床特征

2.2 療效評(píng)估及生存分析

首次使用阿扎胞苷距離移植的中位時(shí)間為116.5（41.0～452.0）d，中位療程數(shù)為4（1～6）個(gè)。使用阿扎胞苷維持治療后10 例MRD 陽(yáng)性患者中的9例轉(zhuǎn)為陰性，其中7 例流式MRD 陽(yáng)性患者全部轉(zhuǎn)陰，3 例分子MRD 陽(yáng)性患者中的2 例轉(zhuǎn)陰，總體轉(zhuǎn)陰率達(dá)90%，具體如下：使用阿扎胞苷維持治療后7 例流式MRD 陽(yáng)性患者中的3 例患者在1 個(gè)療程后即轉(zhuǎn)陰，3 例患者在2 個(gè)療程后轉(zhuǎn)陰，另外1 例患者在2 個(gè)療程維持治療后流式MRD 仍未轉(zhuǎn)陰，再次給予DLI 聯(lián)合阿扎胞苷維持治療2 療程后MRD 才轉(zhuǎn)陰，共行2個(gè)療程單藥阿扎胞苷方案及4 個(gè)療程DLI 聯(lián)合阿扎胞苷方案維持治療，停藥后103 d 原發(fā)病全面復(fù)發(fā)，給予阿扎胞苷聯(lián)合半量CAG 方案誘導(dǎo)治療未獲得緩解，疾病持續(xù)進(jìn)展，于移植后23.0 個(gè)月死亡。使用阿扎胞苷維持治療后3 例分子MRD 陽(yáng)性患者中1 例患者在1 個(gè)療程后即轉(zhuǎn)陰，1 例患者在2 個(gè)療程后轉(zhuǎn)陰，另1 例患者在給予3 個(gè)療程單藥阿扎胞苷及1 個(gè)療程DLI 聯(lián)合阿扎胞苷方案維持治療后分子MRD 持續(xù)未轉(zhuǎn)陰，于移植后8.3 個(gè)月原發(fā)病全面復(fù)發(fā)，給予地西他濱聯(lián)合半量HAG 方案誘導(dǎo)治療再次獲得CR，至隨訪終點(diǎn)患者仍存活，且維持CR 狀態(tài)，末次隨訪距離復(fù)發(fā)的時(shí)間為10.1 個(gè)月。所有MRD 陰性的患者經(jīng)阿扎胞苷維持治療后均未出現(xiàn)MRD 轉(zhuǎn)陽(yáng)的病例。

隨訪截至2021 年11 月30 日，中位隨訪時(shí)間為19.0（3.4～37.0）個(gè)月。30 例患者中的4 例（13.33%）復(fù)發(fā)，3 年累積復(fù)發(fā)率為（18.7±9.4）%（圖1）。4 例全面復(fù)發(fā)的患者中，2 例阿扎胞苷治療前MRD 為陽(yáng)性，其復(fù)發(fā)和治療情況已在前文中描述。另外還有2 例阿扎胞苷治療前MRD 陰性的患者，均是在給予1 個(gè)療程阿扎胞苷維持治療后早期即復(fù)發(fā)，其中1 例患者在移植后10.0 個(gè)月復(fù)發(fā)，行地西他濱聯(lián)合半量CAG方案誘導(dǎo)化療1 個(gè)療程后再次獲得CR，至隨訪終點(diǎn)患者仍存活，且維持CR 狀態(tài)，末次隨訪距離復(fù)發(fā)的時(shí)間為12.7 個(gè)月；另1 例患者在移植后5.5 個(gè)月復(fù)發(fā)，行阿扎胞苷聯(lián)合Venetoclax 方案誘導(dǎo)治療1 療程仍未獲得緩解，疾病持續(xù)進(jìn)展，于移植后8.2 個(gè)月死亡。至隨訪終點(diǎn)，全部30 例患者中的27 例存活，平均生存期為（33.7±1.8）個(gè)月，3 年OS 率為（83.2±9.9）%，3年DFS 率為（81.3±9.4）%（圖2）。生存的27 例患者均維持CR 狀態(tài)。共3 例患者死亡，死亡原因分別為：2 例復(fù)發(fā)死亡，1 例非復(fù)發(fā)死亡（死于重度肝臟GVHD及嚴(yán)重肺部感染）。

2.3 不良反應(yīng)及轉(zhuǎn)歸

83.33%（25/30）的患者完成了4 個(gè)周期的維持治療，其中11 例（36.67%）患者完成全部6 個(gè)周期的維持治療。阿扎胞苷治療中斷的原因包括復(fù)發(fā)、非復(fù)發(fā)死亡以及患者的依從性。共7 例（23.33%）患者在治療期間出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，且主要出現(xiàn)在前2 個(gè)療程中，予以加強(qiáng)支持治療后，3 例患者順利度過(guò)骨髓抑制期，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥；3 例患者在骨髓抑制期出現(xiàn)肺部感染，經(jīng)積極抗感染治療后，2 例好轉(zhuǎn)，1 例死亡；1例患者在骨髓抑制期合并上消化道出血，予以積極申請(qǐng)輸注血液制品、注射血小板生長(zhǎng)因子及止血等措施，患者病情好轉(zhuǎn)。1 例患者在阿扎胞苷治療前存在輕度肝臟cGVHD，使用阿扎胞苷后在骨髓抑制期排異癥狀進(jìn)行性加重，經(jīng)積極抗排異治療后，療效不佳，最終死于重度肝臟GVHD 及嚴(yán)重肺部感染，總生存期為12.8 個(gè)月；2 例患者在阿扎胞苷治療前存在輕度皮膚cGVHD，使用阿扎胞苷治療后排異癥狀均有不同程度的改善，所有患者使用阿扎胞苷治療后并未出現(xiàn)新發(fā)GVHD。另外，還有1 例患者在使用4 個(gè)療程阿扎胞苷治療后發(fā)生移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾?。╬ost-transplant lymphoproliferative disease，PTLD）（左側(cè)乳腺包塊活檢證實(shí)為彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤），經(jīng)R-CHOP方案誘導(dǎo)化療1 個(gè)療程后緩解，目前為無(wú)病生存狀態(tài)。其他不良反應(yīng)如肝損傷、胃腸道反應(yīng)等經(jīng)支持治療后均得到改善。

3 討論

近年來(lái)，allo-HSCT 在惡性血液病治療方面取得了蓬勃的發(fā)展，但AML 患者移植后的復(fù)發(fā)率仍然很高，約為40%～50%，具有高危遺傳學(xué)因素的患者復(fù)發(fā)率甚至高達(dá)80%[12-13]。來(lái)自國(guó)際血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）的回顧性分析顯示，移植后復(fù)發(fā)AML 患者的1 年OS 率僅為23%[14]。目前，亟需找到一種新的安全且有效的方法來(lái)提高移植后AML 患者的生存率。AML 患者在移植后的前6 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，在這個(gè)時(shí)期開(kāi)始維持治療可以明顯減少?gòu)?fù)發(fā)和提高生存率[15]，但常規(guī)化療用于AML 患者移植后的維持治療可能并不獲益，因?yàn)槠浏熜恢委熛嚓P(guān)死亡率抵消[16]。理想的維持治療藥物應(yīng)既能增強(qiáng)移GVL 效應(yīng)，又不會(huì)加重GVHD，同時(shí)細(xì)胞毒性輕且不影響供受者嵌合狀態(tài)。

近期的研究顯示[17]，allo-HSCT 后白血病復(fù)發(fā)的主要機(jī)制為白血病細(xì)胞對(duì)供者T 細(xì)胞發(fā)生了免疫逃逸。免疫逃逸的機(jī)制包括HLA 的丟失與下調(diào)、T 細(xì)胞抑制性配體上調(diào)以及新的白血病驅(qū)動(dòng)基因突變的獲得等[17]。在單倍型移植中，HLA 的丟失與下調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞識(shí)別功能的喪失被認(rèn)為是免疫逃逸的一個(gè)重要機(jī)制，占復(fù)發(fā)率的33%[18]，其中HLA Ⅱ類分子的下調(diào)發(fā)生在表觀遺傳學(xué)層面，這也為去甲基化藥物用于白血病移植后復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療提供了可能[19]。另外，Schroeder 等[20]的研究顯示，去甲基化藥物可通過(guò)增強(qiáng)NK 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用和通過(guò)重新激活沉默的抑癌基因來(lái)達(dá)到抗白血病效應(yīng)，同時(shí)還可通過(guò)增加WT1 相關(guān)特異性細(xì)胞毒性T 細(xì)胞的數(shù)量來(lái)增強(qiáng)移植后GVL 效應(yīng)，減輕GVHD?；谏鲜隼碚撝С郑延醒芯繉⑷ゼ谆幬锏匚魉麨I或阿扎胞苷探索性地應(yīng)用于AML 或骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）的維持治療中。Gao 等[21]將小劑量地西他濱聯(lián)合G-CSF 用于移植后MRD 陰性的高危AML 患者的維持治療中，結(jié)果顯示2 年累積復(fù)發(fā)率僅為15.0%。Pusic 等[22]報(bào)道22 例AML/MDS 患者移植后使用4 組不同劑量地西他濱維持治療，僅6 例患者復(fù)發(fā)。Ma 等[23]的一項(xiàng)回顧性研究顯示，高危AML 患者移植后給予地西他濱維持治療能顯著延長(zhǎng)OS 和DFS，且復(fù)發(fā)率明顯降低。但地西他濱維持治療的主要不良反應(yīng)是細(xì)胞毒性較重，在Pusic 等[22]的研究中，75%的患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，而在Ma 等[23]的研究中，90.5%的患者合并中性粒細(xì)胞減少，61.9%的患者合并血小板減少，僅不到50%的患者完成了4 個(gè)療程的治療。

相比地西他濱，阿扎胞苷的細(xì)胞毒性更輕[24]，移植后早期給予患者阿扎胞苷可以對(duì)FoxP3 基因發(fā)揮去甲基化效應(yīng)，并且提高了其表達(dá)，使其體內(nèi)CD4+CD25highFoxP3+Treg 得到擴(kuò)增，從而減輕GVHD，但并不減弱GVL 效應(yīng)，同時(shí)不影響中性粒細(xì)胞的植入[25]，且目前尚未報(bào)道地西他濱具有類似的免疫調(diào)節(jié)作用。因此，阿扎胞苷為AML 患者移植后維持治療的藥物選擇之一。國(guó)際上，2010 年de Lima 等[7]報(bào)道了對(duì)45 例高危AML/MDS 患者在移植后40 d 開(kāi)始給予5 組不同劑量的阿扎胞苷進(jìn)行維持治療，結(jié)果顯示1 年OS 率和無(wú)事件生存（event-free survival，EFS）率分別為77%和58%，該研究還初步確定了阿扎胞苷維持治療的最佳耐受劑量為32 mg/m2×5 d，推薦治療周期為25 天。Guillaume 等[9]采用低劑量（32 mg/m2×5 d，周期為28 天）阿扎胞苷聯(lián)合或不聯(lián)合DLI 對(duì)77 例高危AML/MDS 患者在移植后進(jìn)行維持治療，結(jié)果顯示2 年累積復(fù)發(fā)率為22%，2 年OS 率和和EFS 率分別為70.8%和68.3%。但近期Oran 等[26]開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅲ期多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，AML/MDS 患者移植后采用低劑量阿扎胞苷32 mg/m2×5 d 方案維持治療生存似乎并不獲益。因此，本研究擬探索性地采用較高劑量阿扎胞苷的方案來(lái)進(jìn)行AML 患者移植后的維持治療。前期，僅Platzbecker 等[8]報(bào)道采用較高劑量阿扎胞苷75 mg/m2×5 d 方案對(duì)allo-HSCT 后的20 例AML 和MDS 患者進(jìn)行維持治療，結(jié)果顯示患者的復(fù)發(fā)時(shí)間顯著延遲，且耐受性良好。在本研究中，采用較高劑量阿扎胞苷75 mg/m2×7 d，皮下注射，并適當(dāng)延長(zhǎng)給藥周期，每6～8 周重復(fù)給藥1 次的方案對(duì)AML 患者移植后進(jìn)行維持治療。30 例患者中的4 例（13.33%）復(fù)發(fā)，3 年累積復(fù)發(fā)率僅為（18.7±9.4）%，3 年OS 率 為（83.2±9.9）%，3 年DFS 率 為（81.3±9.4）%，均優(yōu)于上述文獻(xiàn)報(bào)道，考慮與本組病例使用的阿扎胞苷劑量較大有關(guān)，提示更大劑量的阿扎胞苷可能具有更強(qiáng)的GVL 效應(yīng)。已有證據(jù)表明，移植后MRD 是預(yù)測(cè)患者復(fù)發(fā)和生存的重要因素[2]，故基于MRD 陽(yáng)性的搶先治療可有效控制AML 患者的復(fù)發(fā)[27]。近年來(lái)，F(xiàn)CM、PCR 檢測(cè)技術(shù)以及供受者嵌合狀態(tài)的檢測(cè)已被用于allo-HSCT 后AML 患者的MRD 監(jiān)測(cè)中[27]。在本研究中采用的是FCM 及PCR 檢測(cè)技術(shù)來(lái)進(jìn)行MRD 監(jiān)測(cè)，共檢測(cè)到7 例流式MRD 陽(yáng)性患者和3 例分子MRD 陽(yáng)性患者。最終，10 例MRD 陽(yáng)性患者中的8 例患者在1～2 個(gè)療程阿扎胞苷治療后MRD 即轉(zhuǎn)陰，且所有MRD 陰性患者經(jīng)阿扎胞苷維持治療后均未出現(xiàn)MRD 轉(zhuǎn)陽(yáng)的病例，提示阿扎胞苷在由MRD 監(jiān)測(cè)指導(dǎo)的搶先治療和預(yù)防治療中均具有較好的療效。本研究中另外2 例MRD 陽(yáng)性患者在2 個(gè)以上療程阿扎胞苷治療后MRD 仍未轉(zhuǎn)陰，最終原發(fā)病均全面復(fù)發(fā)。這也提示對(duì)于移植后MRD 不能早期轉(zhuǎn)陰的患者需提高警惕，盡早更換治療方案，減少?gòu)?fù)發(fā)。目前，AML 患者移植后復(fù)發(fā)的主要治療策略包括挽救性化療、DLI、靶向治療及去甲基化治療等[2]。本研究中，共4 例患者維持治療后仍出現(xiàn)全面復(fù)發(fā)，其中2 例患者在復(fù)發(fā)后采用地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案再次誘導(dǎo)治療后獲得CR，而另2 例采用含阿扎胞苷方案繼續(xù)誘導(dǎo)治療的患者未獲得CR，提示對(duì)于移植后采用阿扎胞苷進(jìn)行維持治療的患者，復(fù)發(fā)后不建議繼續(xù)應(yīng)用含阿扎胞苷的方案再次誘導(dǎo)治療。

迄今為止，有關(guān)AML 患者移植后何時(shí)開(kāi)始使用阿扎胞苷維持治療、治療的療程、最佳維持劑量以及是否需聯(lián)合用藥等仍無(wú)定論。本研究于移植后40 d開(kāi)始采用阿扎胞苷75 mg/m2×7 d，每6～8 周為1 個(gè)療程的給藥方式，大部分患者耐受性良好，80%以上的患者完成了4 個(gè)療程的維持治療，僅23.33%的患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，較相同給藥劑量的文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生率低[8]，分析其原因可能與本研究一方面對(duì)入組的患者進(jìn)行了嚴(yán)格的篩查有關(guān)，另一方面與本組患者療程間隔時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)。本研究還顯示，阿扎胞苷的維持治療并未增加GVHD 的發(fā)生率，僅1 例患者在治療前合并輕度肝臟cGVHD，在治療后的骨髓抑制期出現(xiàn)排異癥狀進(jìn)行性加重，至于是骨髓抑制誘發(fā)排異癥狀加重，還是加重的排異癥狀導(dǎo)致了重度骨髓抑制仍值得探究，這也提示移植后若患者合并肝臟GVHD，則應(yīng)謹(jǐn)慎使用阿扎胞苷維持治療。文獻(xiàn)報(bào)道[9]的阿扎胞苷維持治療后aGVHD 和cGVHD 的發(fā)生率分別為27.4%和45.0%，比本研究的發(fā)生率明顯要高，考慮與本研究中絕大部分患者未聯(lián)合DLI 有關(guān)。DLI 雖然有助于清除殘留病灶，降低復(fù)發(fā)率，但會(huì)明顯增加GVHD 的發(fā)生率，嚴(yán)重的可增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[28]。本研究還發(fā)現(xiàn)，移植后給予阿扎胞苷維持治療可在一定程度上改善患者的皮膚cGVHD 的癥狀。

綜上所述，AML 患者allo-HSCT 后應(yīng)用阿扎胞苷維持治療可降低復(fù)發(fā)率，改善患者生存，且安全性和耐受性良好，不增加患者GVHD 的發(fā)生率，但仍需擴(kuò)大樣本量以及更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察來(lái)驗(yàn)證。