惡性腫瘤患者基于臨床和血液學標記物的免疫檢查點抑制劑相關不良事件預測模型的建立*

許輝茹 馮慧晶 任秀寶 張俊萍

我國的癌癥發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升，自2010年以來，癌癥已經成為我國死亡率第1 位的疾病，并成為一個重大公共衛(wèi)生問題，在我國最常見的4 種癌癥是肺癌、胃癌、肝癌和食道癌[1]。近年來，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在癌癥尤其是肺癌的治療中[2]取得了較為滿意的效果，較大地改變了傳統(tǒng)的腫瘤治療策略，為患者提供了更多的生存獲益。ICIs 主要包括細胞程序性死亡受體-1/配體-1 （programmed cell death 1/programmed cell deathligand 1，PD-1/PD-L1）抑制劑和細胞毒T 淋巴細胞相關抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑。其關鍵機制是與PD-1/PD-L1 或CTLA-4 靶點特異性結合破壞腫瘤免疫耐受，激活淋巴細胞殺傷腫瘤細胞。一旦產生反應，就有可能實現(xiàn)長期的腫瘤控制。然而，激活的免疫系統(tǒng)也可能累及正常組織和器官，并引起相關的不良反應，稱為免疫檢查點抑制劑相關不良反應（immune-related adverse effects，irAEs）。這些癥狀可能發(fā)生在用藥后數周或數年，幾乎會影響任何器官系統(tǒng)，有些可能是嚴重的甚至是致命的。

雖然目前的研究發(fā)現(xiàn)，影響irAEs 發(fā)生的因素很多，包括藥物類型和劑量、宿主因素、免疫微環(huán)境、免疫遺傳學等，但目前還尚無標準的生物標志物來預測其發(fā)生。使用基于臨床和血液學參數的生物標志物可能是最方便的方法。目前，ICIs 除了單藥及雙免聯(lián)合以外，聯(lián)合化療、抗血管治療、靶向治療等均在不同腫瘤中顯示出了不錯的效果，但考慮聯(lián)合治療可能影響機體的免疫和炎癥系統(tǒng)，降低預測效能，本研究的對象主要是ICIs 單藥或雙免治療的患者。本研究旨在建立基于真實數據的單純ICIs 治療惡性腫瘤患者ir-AEs 的臨床和血液學指標預測模型。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究納入2016 年1 月至2020 年12 月在天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院和山西白求恩醫(yī)院接受ICIs 治療的惡性腫瘤患者474 例。所有患者在治療前均簽署知情同意書。本回顧性研究依據《赫爾辛基宣言》進行，經天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準（批件號：bc2021248）。入組標準：1）經病理學確診的實體惡性腫瘤；2）至少接受過1 劑ICIs 治療；3）病史資料記錄較完善；4）接受ICIs 治療前1 周內有基線數據。排除標準：1）ICIs 聯(lián)合其他治療者，包括化療、放療、靶向治療、抗血管生成治療等；2）病史資料記錄不完善；3）無基線數據或基線數據過少；4）有嚴重感染、慢性肝腎功能不全、活動性自身免疫性疾病及多器官功能衰竭等慢性疾病不適合接受治療者。

1.2 方法

患者接受ICIs 治療（包括抗PD-1 抗體、抗PDL1 抗體和抗CTLA-4 抗體）至少1 個周期，直到腫瘤進展、出現(xiàn)不可接受的藥物毒性、停藥或死亡。入組患者收集相關資料，包括人口學特征（年齡、性別、既往病史、過敏史）和臨床特征，如腫瘤類型、分期、PDL1 表達、體力狀況評分（Karnofsky performance status, KPS）、ICIs 藥物類型和劑量、治療線數?；€測量定義為接受ICIs 前1 周內的檢驗結果?；€外周血數據包括白細胞計數及分類、血小板計數、血紅蛋白、生化和心肌酶、心肌標志物、凝血功能、甲狀腺功能、皮質醇、C 反應蛋白、降鈣素原和鐵蛋白，以建立一個真實的腫瘤免疫治療數據庫。

利用外周血絕對中性粒細胞計數（absolute neutrophil count，ANC）、絕對單核細胞計數（absolute monocyte count，AMC）、絕對淋巴細胞計數（absolute lymphocyte count，ALC）、血小板計數（platelet count，PLT）、血清白蛋白（albumin，ALB）計算中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）即（ANC/ALC）、血小板/淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）即（PLT/ALC）、淋巴細胞/單核細胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）即（ALC/AMC）、預后營養(yǎng)指數（prognostic nutritional index，PNI）即ALB（g/L）＋5×ALC（109/L）和系統(tǒng)免疫炎癥指數（systemic immune-inflammation index，SII）即（PLT×ANC/ALC）用于后續(xù)統(tǒng)計分析。

采用美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準（CTCAE）4.03 版評估不良事件。irAEs 被定義為反映免疫系統(tǒng)紊亂的不良事件，如發(fā)燒、皮疹、肺炎、肝炎、結腸炎、甲狀腺紊亂和其他。記錄irAE 的發(fā)生時間、類型、級別、持續(xù)時間、治療和轉歸。

1.3 統(tǒng)計學分析

患者被分為低-和高-NLR[3]（分別為＜3 和 ≥3）,低-和高-PLR[4]（分別為＜180 和≥180）, 低-和高-LMR[5]（分別為＜2.5 和≥2.5）, 低-和高-PNI[6]（分別為＜47 和≥47）,和低和高-SII[7]（分別為＜730 和≥730）組。這些臨界值是根據文獻及其中位數選擇的。

采用SPSS 25.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，t檢驗、χ2檢驗用于分析有無irAEs 患者的基線特征。采用Logistic 回歸分析臨床及血液學標志物與irAEs 之間的關系。根據單因素分析的臨床相關性和統(tǒng)計學意義選擇最終納入多因素Logistic 回歸模型的變量，最終建立預測模型。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基本資料

本研究中，共納入428 例在天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院接受了至少1 個周期ICIs 免疫治療的惡性腫瘤患者（表1）?；颊咂骄挲g為62（15～84）歲，腫瘤類型中肺癌占52.3%，大部分為Ⅳ期（91.6%）, KPS 評分≥80 分者占59.6%，1 線治療占23.1%，大部分為抗PD-1 單抗（94.9%），中位ICIs 治療周期數為4.28（2.10～11.50）次。

表1 患者臨床特征（天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院）

另外，還納入了46 例在山西白求恩醫(yī)院胸部腫瘤科的患者(表2)?；颊咂骄挲g為64.04（12.00～83.00）歲，主要病種為肺癌（56.5%）和惡性黑色素瘤（23.9%），大部分為中晚期患者，Ⅳ期占73.9%，KPS評分≥80 分者占95.7%；1 線治療占23.9%，絕大部分為抗PD-1 單抗（95.6%），中位ICIs 治療周期數為5.5（2.0～12.0）次。

表2 患者臨床特征（山西白求恩醫(yī)院）

為了避免不同年份治療的差異，將天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院腫瘤免疫治療數據按年份隨機分為2 個數據集，其中66.7%作為訓練集，另外33.3%結合山西省白求恩醫(yī)院免疫治療數據作為驗證集，對預測模型進行評價和驗證。

首先，比較了285 例訓練集和189 例驗證集的基線特征，兩組之間無統(tǒng)計學差異（P＞0.05，）表3。

表3 訓練集和驗證集的基線特征

2.2 免疫相關不良事件

各級和嚴重（≥3 級）irAEs 的發(fā)生率分別為16.03%和2.32%。共76 例患者發(fā)生了105 次irAEs, 其中11 例患者發(fā)生了嚴重irAEs,10 例患者同時發(fā)生了3種及以上irAEs?？筆D-1 單抗中最常用的藥物為信迪利單抗26.6%（126/474），其次為帕博麗珠單抗25.3%（120/474）和納武利尤單抗13.7%（65/474），其irAEs 的發(fā)生率分別為19.0%、13.3%和10.8%，不同ICIs 治療的irAEs 發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝5.888，P=0.825）。

約80%的irAEs 都發(fā)生在免疫治療后半年之內，內分泌毒性（37.1%）是最常見的irAEs，其次是肺炎（19.0%）和皮膚毒性（15.2%），發(fā)生的中位時間分別為10 周、12 周和8 周；最常見的嚴重irAE 是肺炎（7.6%）。IrAEs 的毒性譜見圖1，不同器官毒性的例數、發(fā)生時間、持續(xù)時間及治療轉歸情況見表4。

表4 irAEs 毒性譜、發(fā)生及持續(xù)時間、治療情況及轉歸

發(fā)生irAEs 的患者均嚴格按照美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）及中國臨床腫瘤學會（CSCO）《免疫檢查點抑制劑相關毒性管理指南》進行治療，主要采用糖皮質激素、免疫抑制劑、替代療法和對癥治療。大多數經歷嚴重irAEs 的患者使用糖皮質激素±免疫抑制劑治療，且大部分患者預后良好。兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05, 表5）。

表5 訓練集和驗證集irAEs 發(fā)生情況

2.3 Logistic 回歸分析篩選變量

在訓練集中，首先采用單因素二元Logistic 回歸分析篩選irAEs 的危險因素。根據單因素分析的臨床相關性和統(tǒng)計學意義選擇最終納入多因素Logistic 回歸模型的變量（截斷值：P=0.20，表6）。

表6 單因素和多因素二元Logistic 回歸分析結果

表6 單因素和多因素二元Logistic 回歸分析結果 （續(xù)表6）

表6 單因素和多因素二元Logistic 回歸分析結果 （續(xù)表6）

多因素Logistic 回歸結果表明，與≥3 線治療相比，2 線治療irAEs 發(fā)生的風險更大（OR=3.302，P＜0.05）。在血液學檢查中，球蛋白（OR=1.086,P＜0.05）與ir-AEs 的發(fā)生呈正相關，而直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）（OR=0.723,P＜0.05）與其呈負相關。

2.4 構建irAEs 預測模型

根據以上分析結果，采用Logistic 回歸方法建立基于“ICIs 類型、治療線數、球蛋白、DBIL 和LMR”的預測模型。繪制該模型下的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線（圖2A），曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.775（95% CI：0.711～0.840，P＜0.05），臨界值為0.118，敏感度和特異度分別為92.5%和56.6%。

將上述參數輸入驗證集，繪制ROC 曲線，驗證預測模型。AUC 為0.782（95% CI：0.684～0.880，P＜0.05）（圖2B），敏感度和特異度分別為100%和52.1%。

基線特征 訓練集 n（%） 驗證集 n（%） χ2 P性別 0.512 0.474男193（67.7） 122（64.6）女92（32.3） 67（35.4）年齡（歲） 0.929 0.335＜60 112（39.3） 66（34.9）≥60 173（60.7） 123（65.1）病種 12.699 0.123肺癌 156（54.7） 94（49.7）食管癌 15（5.3） 10（5.3）胃腸道腫瘤 14（4.9） 13（6.9）泌尿系腫瘤 19（6.7） 21（11.1）婦科腫瘤 14（4.9） 4（2.1）惡性黑色素瘤 22（7.7） 26（13.8）惡性淋巴瘤 12（4.2） 4（2.1）肝膽胰腫瘤 12（4.2） 7（3.7）其他 21（7.4） 10（5.3）分期（期） 7.791 0.051Ⅱ3（1.1） 3（1.6）Ⅲ15（5.3） 22（11.6）Ⅳ265（93.0） 161（85.2）不詳 2（0.7） 3（1.6）ICIs類型 0.319 0.853抗PD-1單抗 270（94.7） 177（93.7）信迪利單抗 78（27.4） 48（25.4）帕博麗珠單抗 71（24.9） 49（25.9）納武利尤單抗 37（13.0） 28（14.8）替雷利珠單抗 19（6.7） 9（4.8）卡瑞利珠單抗 19（6.7） 10（5.3）特瑞普利單抗 6（2.1） 15（7.9）不明或在研藥物 40（14.0） 18（9.5）抗PD-L1單抗 8（2.8） 7（3.7）度伐利尤單抗 5（1.7） 2（1.1）阿替利珠單抗 2（0.7） 4（2.1）不明或在研藥物 1（0.4） 1（0.5）雙免（抗PD-1單抗+抗CTLA-4單抗） 7（2.5） 5（2.6）納武利尤單抗+伊匹木單抗 5（1.7） 4（2.1）卡瑞利珠單抗+伊匹木單抗 1（0.4） 0（0）帕博麗珠單抗+伊匹木單抗 1（0.4） 1（0.5）治療線數 6.704 0.082輔助 10（3.5） 16（8.5）1線 63（22.1） 48（25.4）2線 112（39.3） 66（34.9）≥3線 100（35.1） 59（31.2）IrAEs 0.006 0.938否239（83.9） 159（84.1）是46（16.1） 30（15.9）

例數IrAEs類型 好轉例數（例）各級 ≥3級 發(fā)生率（%） 中位發(fā)生時間（周）中位持續(xù)時間（周）糖皮質激素治療數免疫抑制劑治療數激素替代治療ICIs停藥例數（例）內分泌毒性 39 0 8.2 10 持續(xù) 0 0 37 1 39肺炎 20 8 4.2 12 4 17 2 0 7 19皮膚毒性 16 0 3.4 8 4 1 0 0 1 16肝炎 11 4 2.3 7 4 6 1 0 4 11心臟毒性 5 1 1.1 16 4 1 1 0 2 5骨骼肌毒性 5 0 1.1 16 4 3 1 0 0 5發(fā)熱/乏力 2 0 0.4 12 2 0 0 0 0 2血液學毒性 4 2 0.8 11 3 3 0 0 0 4胃腸道毒性 2 0 0.4 4 2 0 0 0 0 2口腔黏膜損害 1 0 0.2 48 8 1 0 0 1 1

各級 n（%）≥3級 n（%）χ2/P訓練集 驗證集 訓練集 驗證集內分泌毒性 26（24.7） 13（13.3） 0.758/0.384 - - -甲狀腺功能減退 23（21.9） 10（9.5） - -甲狀腺功能亢進 1（0.9） 1（0.9） - -腎上腺皮質功能減退 2（1.9） 2（1.9） - -肺炎 13（13.3） 7（6.7） 0.207/0.649 4（3.8） 4（3.8） 0.348/0.555皮膚毒性 8（7.6） 8（7.6） 0.708/0.400 - - -肝炎 9（8.6） 2（1.9） 2.210/0.137 4（3.8） - 2.675/0.102心臟毒性 2（1.9） 3（2.9） 0.854/0.355 1（0.9） - 0.665/0.415骨骼肌毒性 3（2.9） 2（1.9） 0.000/0.995 - - -發(fā)熱/乏力 1（0.9） 1（0.9） 0.086/0.769 - - -血液學毒性 3（2.9） 1（0.9） 0.372/0.542 2（1.9） - 1.332/0.248胃腸道毒性 1（0.9） 1（0.9） 0.086/0.769 - - -口腔黏膜損害 - 1（0.9） 1.511/0.219 - - -總計 105（100.0） 15（14.2）毒性類型χ2/P

單因素分析 多因素分析（OR ，95%CI） P （OR ，95%CI） P性別 0.770男1.107（0.559～2.194）女1（參照）年齡（歲） 0.312＜60 1（參照）≥60 1.412（0.724～2.754）病種 0.952肺癌 1（參照）食管癌 1.095（0.290～4.131） 0.894特征

3 討論

近年來，免疫治療在多種惡性腫瘤的治療中均占據越來越重要的地位，較大地延長了患者的生存期。然而，irAEs 會嚴重影響患者的生活質量，增加患者的負擔，延遲或中斷治療，甚至危及患者的生命。因此惡性腫瘤免疫治療不僅需要選擇最可能獲益的人群，而且要最大限度地降低irAEs 的風險。在當前的免疫治療時代，尋找高效和特異的irAEs 預測生物標志物是勢在必行的。目前幾種具有早期預測價值的潛在生物標志物[8-10]，這些標志物主要來自循環(huán)血液、受累器官、腫瘤微環(huán)境和臨床參數，其中臨床特征結合血液學生物標志物無疑是最方便、最容易獲得的指標。如果在免疫治療前就能預測到irAEs 的風險，那么不良事件的發(fā)生就能在很大程度上得到預防或避免。

在以往的研究中，irAEs 的發(fā)病率報道各不相同，但多達80%的接受ICIs 治療的患者經歷了irAEs[11-12]。在本研究中，16.03%的患者發(fā)生了irAEs?？赡苡邢率鰩讉€原因：1）不需干預的輕度irAEs 可能不會被記錄。由于本研究分析的數據來自回顧性研究，不良反應的發(fā)生率可能低于前瞻性臨床試驗報道的發(fā)生率；2）在某些情況下，糖皮質激素或苯海拉明的聯(lián)合使用也可能掩蓋某些irAEs 的癥狀；3）部分罕見癥狀，如關節(jié)痛和肌痛，臨床醫(yī)生了解較少，可能不太考慮歸因于irAEs；4）可能由于檢測和檢查不充分，部分無癥狀的irAEs 無法及時發(fā)現(xiàn)。然而，對于有臨床意義的irAEs，特別是需要干預的，均已納入了本研究中。

PD-1 相關毒性一般與CTLA-4 不同。與PD-1抑制劑相比，CTLA-4 抑制劑治療的患者傾向于出現(xiàn)更高級別的不良反應[13]。具體來說，所有級別的結腸炎、垂體炎和皮疹在CTLA-4 抑制劑中更常見，而PD-1 抑制劑則增加了肺炎、甲狀腺功能減退、關節(jié)痛和白癜風的風險。本研究中，大多數患者給予PD-1 抑制劑治療（94.9%）；內分泌毒性是最常見的irAE，其次是肺炎和皮膚毒性。在本研究中，最常見的嚴重irAE 是肺炎，與其他研究相比，報道的發(fā)病率較高[14-15]。因為該研究中肺癌患者占52.7%，ICIs 相關毒性在不同腫瘤類型中表現(xiàn)出一定規(guī)律性。例如，胃腸道和皮膚毒性在黑色素瘤患者中更常見，而非小細胞肺癌的肺炎發(fā)病率較高[16]，另一個原因是肺炎的發(fā)病率可能被高估了，因為其他情況可能被誤認為是肺炎，如感染、間質纖維化等。

本研究將天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院的66.7%的數據作為訓練集，另外33.3%聯(lián)合山西白求恩醫(yī)院的數據作為驗證集，外部數據可更好地驗證和評價預測模型的效能。通過分析接受ICIs 治療的腫瘤患者的人口統(tǒng)計學和臨床特征、實驗室數據以及發(fā)生irAEs 的數據，并確定了與這些irAEs 相關的危險因素。最后建立了基于“ICIs 類型、治療線數、球蛋白、DBIL 和LMR”的預測模型。訓練集中繪制該模型下的ROC曲線，AUC 為0.775（95%CI：0.711～0.840，P＜0.05），臨界值為0.118，敏感性和特異度分別為92.5%和56.6%。而在驗證集中，其AUC 也可達0.782（95%CI：0.684～0.880，P＜0.05），驗證了該預測模型的效能。該預測模型中，治療線數、球蛋白、直接膽紅素是獨立的預測因素。

與≥3 線治療相比，2 線治療irAEs 發(fā)生的風險更大（OR=3.302,P＜0.05），考慮治療線數與腫瘤負荷及機體的免疫狀態(tài)相關。治療前腫瘤負荷越大，藥物誘導T 細胞所需的活化反應越強。一項回顧性研究[17]分析了42 例接受ICIs 治療的晚期非小細胞肺癌患者，發(fā)現(xiàn)高腫瘤負荷是嚴重irAEs 的重要獨立預測因素。嚴重irAE 與腫瘤負荷＞90 mm 的OR 為8.62（95%CI：1.96～37.9,P=0.004）。較后線的治療也表明腫瘤負荷較高。而發(fā)生irAEs 的本質是激活的免疫系統(tǒng)累及正常的組織器官，≥3 線治療時機體的免疫功能大部分處于免疫抑制甚至衰竭的狀態(tài)，無法形成高度激活的效應T 細胞從而激活全身炎癥反應，因此irAEs 發(fā)生率也就低于2 線治療患者。

而球蛋白（OR=1.086,P＜0.05）與irAEs 的發(fā)生呈正相關。眾所周知，多種自身免疫性疾病的共同點之一就是伴有球蛋白的升高，而irAEs 本質上也是激活的免疫細胞攻擊正常組織所致。多項研究表明患有自身免疫性疾病的患者發(fā)生irAEs 的風險升高，對經ICIs 治療后的irAEs 患者進行多因素分析，既往存在的異常抗體如類風濕因子、抗核抗體、抗甲狀腺球蛋白、抗甲狀腺過氧化物酶等與irAEs 獨立相關[18]。PD-1 在活化的B 細胞中高度表達，B 細胞也受T 細胞獨立和依賴機制的調控，ICIs 的使用可能誘導B 細胞產生自身抗體，最終觸發(fā)irAEs。

DBIL（OR=0.723,P＜0.05）與irAEs 的發(fā)生呈負相關。DBIL 降低一般多考慮患者在近期之內進食蛋白類食物較少所致，而惡性腫瘤患者往往存在營養(yǎng)風險，低血清白蛋白被報道為PD1 相關性肺炎的獨立危險因素[19]。但既往尚無DBIL 與irAEs 發(fā)生之間的相關報道，仍需進一步的研究確證。

另外一個進入預測模型的是ICIs 類型，一項Meta 分析顯示CTLA-4 抑制劑引起irAEs 的發(fā)生率為53.8%，高于PD-1（26.5%） 和PD-L1 （17.1% ）[20]，毒性相關死亡率分別為 CTLA-4 1.08%，雙免（PD-1/PD-L1 聯(lián)合 CTLA-4）1.23%，PD-1 0.36%，PD-L1 0.38%[21]。因此，ICIs 的種類與不同毒性的發(fā)生密切相關。本研究中，ICIs 類型未達到統(tǒng)計學意義，但PDL1 抑制劑發(fā)生irAEs 風險最高，其次為PD-1，考慮為數據集中不同ICIs 類型比例不均衡所致。對于基礎條件不同的患者，ICIs 的選擇對患者的整體療效和安全性具有重要意義。

血細胞計數作為一種高度可用的樣本和irAEs 的信號得到了廣泛的關注。傳統(tǒng)血細胞計數是機體免疫狀態(tài)的粗略反映，在典型的細胞免疫、體液免疫和腫瘤免疫中起著至關重要的作用。既往研究表明，在使用抗PD-1 抗體治療的實體腫瘤（包括肺癌、腎癌、黑色素瘤等）患者中，基線較高及ICIs 治療后升高的ALC、嗜酸性粒細胞（absolute eosinophils count，AEC）與irAEs 的發(fā)生密切相關（基線ALC＞2 000, AEC≥100）[22]。一項多中心回顧性研究評估pembrolizumab 治療非小細胞肺癌患者，結果治療前ALC＞1 450和LMR＞1.6 與irAEs 發(fā)病風險降低顯著相關，而NLR＞2.3 和PLR＞165 與其風險增加相關[23]。本研究預測模型中，LMR≥2.5 者irAEs 發(fā)病風險也是降低的，這與既往研究結果相一致[22,24]。

因此，基于“ICIs 類型、治療線數、球蛋白、DBIL 和LMR”的預測模型可以反映不同的免疫治療類型、腫瘤負荷、機體免疫狀態(tài)、營養(yǎng)狀態(tài)及藥物代謝等多個方面的功能。它可以很好地預測單純免疫治療時irAEs 的發(fā)生，利用兩個外部中心數據集對預測模型進行了驗證。在本研究中，主要利用真實數據發(fā)現(xiàn)常規(guī)可用的臨床特征、外周血數據和irAEs 之間的關聯(lián)。這些生物標記物一旦經過驗證，通常很容易獲得，在臨床實際中使用時不需要額外的費用或檢查。另外，我們也針對非小細胞肺癌接受ICIs 治療者建立了基于“治療線數、天門冬氨酸轉氨酶、乳酸脫氫酶、ALC、SII”的irAEs 的預測模型，其ROC 曲線的AUC 為0.722（95%CI：0.650～0.793，P＜0.05），臨界值為0.247，敏感度和特異度分別為62.9%和74.6%[25]。

本研究也存在一些局限性。首先，這項研究是回顧性的，因此，可能包含了信息偏移。其次，本研究的結果不包括治療結果的評估，如總生存期和無進展生存期。需要進一步的研究確定治療結果與irAEs 及其與生物標志物的關系。再次，本研究是基于臨床特征和外周血生物標志物建立的預測模型。既往研究表明免疫細胞亞群[26]和多種細胞因子和趨化因子[27-28]也與irAEs 的發(fā)生密切相關；因此，后續(xù)計劃開展前瞻性研究，在檢測免疫細胞亞群和細胞因子/趨化因子水平的同時，對預測模型進行驗證和評價，并對預測模型進行優(yōu)化，以達到更好的預測效果。

綜上所述，本研究基于真實的惡性腫瘤免疫治療數據庫，分析了ICIs 治療后發(fā)生irAEs 的相關因素，并最終基于臨床特征和血液學生物標志物建立了預測模型。這為腫瘤免疫治療的臨床研究提供了一定的方向。隨著對健康相關成本和精準醫(yī)療的日益關注，臨床特征和外周血標志物在腫瘤免疫治療中的預測作用非常有意義，預防或盡量減少irAEs 的發(fā)生至關重要。