雙嘧達莫聯(lián)合人免疫球蛋白及阿司匹林治療川崎病臨床觀察*

王進權(quán)，貝文政，何 娜，張桂花

（1. 海南省瓊中黎族苗族自治縣人民醫(yī)院，海南 瓊中 572900； 2. 海南省?？谑袐D幼保健院，海南 ?？?570203）

川崎病是兒科常見的皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，全身血管炎是其主要病理特點，臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱，紅斑，眼結(jié)合膜和口腔黏膜彌漫充血，頸部淋巴結(jié)腫大、手足硬性水腫等，對患兒心血管系統(tǒng)會產(chǎn)生嚴重不良影響，若不及時、有效治療，冠狀動脈極易受損害，導(dǎo)致心臟永久性損傷、心肌梗死和猝死，甚至危及生命［1-2］。目前，臨床常使用人免疫球蛋白聯(lián)合阿司匹林腸溶片治療川崎病，可在一定程度上緩解病癥，但起效較慢，療效有待提升［3］。雙嘧達莫為常見抗血栓藥物，對血小板聚集有一定抑制作用，可減少血栓栓塞，預(yù)防及治療心肌梗死、冠脈循環(huán)障礙等疾?。?］。本研究中探討了雙嘧達莫聯(lián)合人免疫球蛋白及阿司匹林治療川崎病的臨床療效，以及對患兒血清降鈣素原（PCT）、白細胞介素6（IL-6）及T淋巴細胞亞群水平的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《川崎病診斷指南》中相關(guān)診斷標準［5］；持續(xù)發(fā)熱時間超過5 d；頸部淋巴結(jié)非化膿性腫脹；咽喉部和口部出現(xiàn)彌漫性充血；皮膚多處紅斑；急性期肢端腫脹，恢復(fù)期皮膚黏膜脫屑；年齡1～8 歲。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患兒家屬簽署知情同意書。

排除標準：合并嚴重肝臟疾病；先天性心臟病；免疫系統(tǒng)疾??；對受試藥物過敏；凝血功能障礙。

病例選擇與分組：選取海南省瓊中黎族苗族自治縣人民醫(yī)院2017 年5 月至2019 年12 月收治的川崎病患兒120 例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各60例。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較（n=60）Tab.1 Comparison of the children′s general data between the two groups（n=60）

1.2 方法

兩組患兒均予阿司匹林腸溶片（上海寶龍藥業(yè)有限公司，國藥準字H31022886，規(guī)格為每片25 mg），初始劑量為25 mg/ kg，分3～4 次口服，發(fā)熱癥狀減輕后逐步調(diào)整劑量為4 mg/kg，每天1 次；同時，靜脈注射凍干靜注人免疫球蛋白（pH 4，同路生物制藥有限公司，國藥準字S19983038，規(guī)格為每支2.5 g）2 g/kg，每天1次，靜脈滴注8～12 h。觀察組患兒加用雙嘧達莫片（仁和堂藥業(yè)有限公司，國藥準字H37020809，規(guī)格為每片25 mg）5 mg/kg，每天3次。兩組患兒均治療8周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：采集患兒用藥前及用藥結(jié)束后的空腹肘靜脈血各5 mL，分離，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，采用化學(xué)發(fā)光法及散射比濁法檢測血清C 反應(yīng)蛋白（CRP）和PCT 水平。采用XS-1000i 型全自動血細胞分析儀（日本Sysmex公司）檢測血小板計數(shù)（PLT）、白細胞計數(shù)（WBC）、紅細胞沉降率（ESR）。采用免疫比濁法檢測外周血T 淋巴細胞亞群CD3+，CD4+，CD8+水平，并計算CD4+/CD8+。

療效判定［6］：顯效，黏膜充血、紅腫、發(fā)熱等癥狀緩解，皮膚紅斑面積減少50%以上；有效，黏膜充血、紅腫、發(fā)熱等癥狀得到控制，皮膚紅斑面積減少30%～50%；無效，黏膜充血、紅腫、發(fā)熱等癥狀無改變甚至加重，皮膚紅斑面積減少30%以下?？傆行?顯效+有效。

安全性：統(tǒng)計患兒治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、發(fā)熱、頭暈頭痛。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患兒臨床療效比較［例（%），n=60］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=60］

表3 兩組患兒治療前后炎性因子水平比較（±s，n=60）Tab.3 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups before and after treatment（±s，n=60）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4和表5同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05（for Tab.3-5）.

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表4 兩組患兒治療前后T淋巴細胞亞群水平比較（±s，n=60）Tab.4 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups before and after treatment（±s，n=60）

表4 兩組患兒治療前后T淋巴細胞亞群水平比較（±s，n=60）Tab.4 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups before and after treatment（±s，n=60）

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表5 兩組患兒治療前后抗血小板聚集因子水平比較（±s，n=60）Tab.5 Comparison of antiplatelet aggregation factor levels between the two groups before and after treatment（±s，n=60）

表5 兩組患兒治療前后抗血小板聚集因子水平比較（±s，n=60）Tab.5 Comparison of antiplatelet aggregation factor levels between the two groups before and after treatment（±s，n=60）

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表6 兩組患兒藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=60］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=60］

3 討論

川崎病屬于病因不明確的持續(xù)發(fā)熱出疹性疾病，多發(fā)于5歲以下兒童。其主要病理改變表現(xiàn)為全身小血管出現(xiàn)免疫炎性反應(yīng)，造成血管損傷，引發(fā)血管炎癥，外源性感染引發(fā)的免疫功能異常等易誘發(fā)疾病，以冠狀動脈損傷最常見［7-8］?；純后w內(nèi)血流動力學(xué)發(fā)生變化可激活血小板，黏附于受損冠狀動脈血管內(nèi)皮，引發(fā)冠狀動脈炎、動脈瘤及動脈血栓，威脅患兒的健康及生命安全。雙嘧達莫治療能改善血小板源性血管活性，提高血管通透性，加快血小板聚集速度，可在川崎病并發(fā)冠狀動脈血栓的治療中起到重要作用［9-10］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組，觀察組患兒治療后的IL - 6，TNF - α，PCT，CRP，PLT，WBC，ESR 水平均顯著低于對照組，提示雙嘧達莫治療川崎病療效良好，可抑制抗血小板聚集因子及炎性因子。阿司匹林腸溶片是非甾體類抗炎藥，有抗炎、抗血小板聚集、退熱等作用［11］。人免疫球蛋白對抑制外周血T 淋巴細胞的生長和活性起到重要作用［12］。雙嘧達莫是磷酸二酯酶抑制劑，可通過抑制磷酸二酯酶活性，減少其與靶細胞接觸，誘導(dǎo)抗炎因子合成，減少白細胞數(shù)量［13］。三者聯(lián)用有協(xié)同增效作用，可有效擴張冠脈血管，緩解血管所受阻力，調(diào)節(jié)血管高凝狀態(tài)，改善患兒血管微循環(huán)，保護心血管；同時，阿司匹林腸溶片作用于環(huán)氧合酶和血小板結(jié)合點，抑制兩者結(jié)合，減少免疫復(fù)合物的沉淀，降低補體結(jié)合所致的免疫炎性反應(yīng)，減少血管炎的發(fā)生［14-15］；且雙嘧達莫能進一步降低血清抗血小板聚集相關(guān)因子PLT，WBC，ESR，促進凝血功能改善［16］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒治療后的CD3+，CD4+水平和CD4+/ CD8+均顯著高于對照組，CD8+水平顯著低于對照組，提示雙嘧達莫可提高川崎病患兒的免疫功能。CD3+和CD4+數(shù)量減少，CD8+數(shù)量增加是T 淋巴細胞亞群失衡的主要原因［17］。雙嘧達莫可抑制血液中T 淋巴細胞及單核細胞異常變化，抑制TNF-α和IL - 6 等炎性細胞因子分泌，減少大量炎性介質(zhì)，緩解冠狀動脈受損；人免疫球蛋白對免疫細胞有反饋調(diào)節(jié)作用，可調(diào)控免疫球蛋白的合成，促進CD4+/ CD8+比值逐漸接近平衡狀態(tài)，保持機體免疫功能穩(wěn)定，改善患兒臨床癥狀，促進康復(fù)［18-19］。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率未顯著升高，提示安全性良好。

綜上所述，雙嘧達莫聯(lián)合人免疫球蛋白及阿司匹林治療川崎病療效良好，可減輕患兒的炎性反應(yīng)，改善凝血功能，提高免疫功能，且安全性較高。