硫培非格司亭注射液預防腫瘤患者化學治療致中性粒細胞減少的快速衛(wèi)生技術評估*

王陳萍，王丹丹，孟佳佳，劉青青，竇志華

（南通大學附屬南通第三醫(yī)院藥學部，江蘇 南通 226006）

我國惡性腫瘤死亡占全部死因的23.91%［1］。化學 治療（簡稱化療）是目前抗腫瘤治療的主要手段，化療致中性粒細胞減少（CIN）是其常見不良反應，臨床表現(xiàn)為乏力、低熱、嗜睡、肌肉酸脹、食欲下降等，當出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少（FN）時須停止正常的抗腫瘤治療，否則可能出現(xiàn)嚴重感染甚至死亡［2］。CIN 預防使用藥物為粒細胞集落刺激因子（G-CSF），包括短效重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）和長效聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（PEG - rhG - CSF）［3］。硫培非格司亭注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字S20180004，規(guī)格為每支0.6 mL∶6 mg）是我國首個自主研發(fā)的長效PEG - rhG - CSF，于2018 年5 月批準上市，用以降低成年非髓性惡性腫瘤患者易引起FN 的感染發(fā)生率。該藥相對分子質(zhì)量大，清除慢，半衰期長，每個化療周期僅需注射1 次，提高了治療依從性［4］。但與短效rhG - CSF 相比，硫培非格司亭臨床應用時間短，使用經(jīng)驗少，且價格昂貴?？焖傩l(wèi)生技術評估是衛(wèi)生技術評估（HTA）的簡化，通過系統(tǒng)檢索、收集和評價證據(jù)，快速、全面地評估藥品的有效性、安全性和經(jīng)濟性［5-6］。本研究中采用快速衛(wèi)生技術評估綜合評價了硫培非格司亭注射液預防腫瘤患者CIN 的有效性、安全性和經(jīng)濟性，以促進臨床合理用藥?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：研究對象存在CIN風險；癌癥化療患者；試驗組干預措施為化療后使用硫培非格司亭注射液，對照組干預措施為化療后使用陽性對照藥品；結局指標包括有效性指標（①≥3 級中性粒細胞減少發(fā)生率、②4 級中性粒細胞減少發(fā)生率、③FN 發(fā)生率、④第2 周期化療中性粒細胞減少恢復時間、⑤≥3級中性粒細胞減少持續(xù)時間、⑥4 級中性粒細胞減少持續(xù)時間）和安全性指標（⑦骨痛發(fā)生率、⑧白細胞增多發(fā)生率、⑨血紅蛋白下降發(fā)生率、⑩肌痛發(fā)生率）；經(jīng)濟性指標為平均治療成本和質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）；研究類型為已發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）、HTA、系統(tǒng)評價/ Meta分析、藥物經(jīng)濟學研究。

排除標準：會議摘要；評估藥品不明確；干預措施與對照措施合并分析或未采用對照措施；文獻類型不符。

1.2 文獻檢索

采用計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、CRD Web、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFang）數(shù)據(jù)庫中硫培非格司亭注射液預防腫瘤患者CIN的相關文獻，檢索時間為自建庫起至2021 年5 月31 日。中文檢索關鍵詞為“硫培非格司亭”“艾多”，英文檢索關鍵詞為“Mecapegfilgrastim”“HHHPG-19K”。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名評估員獨立篩選文獻和提取數(shù)據(jù)，若有分歧則通過討論或咨詢第3 名評估員解決。HTA 報告、RCT和系統(tǒng)評價/Meta分析提取內(nèi)容包括文獻發(fā)表年份、納入對象、干預措施、研究類型、納入患者例數(shù)、使用評估藥品的患者例數(shù)、結局指標；藥物經(jīng)濟學研究提取內(nèi)容包括文獻發(fā)表年份、納入對象、貨幣、研究視角、研究年限、研究模型、評價指標。

1.4 納入文獻質(zhì)量評價和證據(jù)分析

采用改良Jadad 量表評估RCT 的質(zhì)量，滿分為7分［7］，將評分不低于4分的文獻視為高質(zhì)量文獻［8］，評分為1～3 分的文獻視為低質(zhì)量文獻；采用HTA 清單評估HTA 報告的質(zhì)量［9］；采用AMSTAR 量表評估系統(tǒng)評價/ Meta 分析的質(zhì)量［10］，AMSTAR 量表共11 項質(zhì)量評價條目，每符合1項得1分，0～4分為低質(zhì)量，5～8分為中等質(zhì)量，9～11 分為高質(zhì)量［11］；采用綜合衛(wèi)生經(jīng)濟學評價報告標準（CHEERS）量表評估藥物經(jīng)濟學研究的質(zhì)量［12］，CHEERS 量表共24 項質(zhì)量評價條目，符合24項為優(yōu)秀，符合18～23 項為良好，符合12～17 項為適中，符合不足12 項為較差［13］。排除質(zhì)量較低的文獻。采用描述性分析方式對提取的研究內(nèi)容進行分析和總結，最終得出研究結果。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索文獻35篇，納入7篇［14-20］，其中HTA報告0篇，RCT 4 篇［14-17］，Meta 分析2 篇［18-19］，藥物經(jīng)濟學研究1篇［20］。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程Fig.1 Flowchart of studies searching

2.2 納入文獻的基本特征

納入的文獻均來自國內(nèi)研究。4篇RCT［14-17］和2篇Meta分析［18-19］的基本特征見表1。1篇藥物經(jīng)濟學研究的基本特征：研究視角為醫(yī)保支付角度，納入對象為乳腺癌化療患者，貨幣為人民幣，研究年限為終生，研究模型為Markov 模型，干預措施試驗組為硫培非格司亭注射液、對照組為rhG-CSF（惠爾血），評價指標為平均治療成本和QALYs。

表1 納入RCT和Meta分析基本特征Tab.1 Basic characteristics of included RCTs and Meta-analysis

2.3 納入文獻質(zhì)量評價

4 篇RCT［14-17］質(zhì) 量 評 估 結 果 見 表2，其 中1 篇RCT［17］評分為2 分，需剔除。2 篇Meta 分析［18-19］質(zhì)量評估結果見表3，得分分別為9 分和8 分，文獻質(zhì)量良好。1 篇藥物經(jīng)濟學研究［20］，文獻質(zhì)量良好，CHEERS 量表條目達標22項。

表2 納入RCT質(zhì)量評估結果Tab.2 Quality assessment results of included RCTs

表3 納入Meta分析質(zhì)量評估結果Tab.3 Quality assessment results of included Meta-analysis

2.3 有效性評價

≥3 級中性粒細胞減少發(fā)生率：XU 等［14］研究顯示，與rhG - CSF 相比，硫培非格司亭注射液可顯著降低≥3級中性粒細胞減少發(fā)生率（P=0.013）。

4級中性粒細胞減少發(fā)生率：黃樂珊等［18］研究顯示，與rhG-CSF 相比，硫培非格司亭注射液可顯著降低患者化療第2周期4級中性粒細胞減少發(fā)生率［RR=0.37，95%CI（0.21，0.65），P= 0.000 6］。WANG 等［19］研究顯示，硫培非格司亭注射液降低4級中性粒細胞減少發(fā)生率與培非格司亭相似，差異不顯著［OR= 1.91，95%CI（0.12，30.3），P＞0.05］。

FN 發(fā)生率：黃樂珊等［18］研究顯示，硫培非格司亭注射液降低FN 發(fā)生率與rhG - CSF 相似，差異不顯著［RR= 0.42，95%CI（0.15，1.19），P= 0.10］。WANG等［19］研究顯示，硫培非格司亭注射液降低FN 發(fā)生率與培非格司亭相似，差異不顯著［SMD= -1.41，95%CI（-4.84，-2.01），P=0.42］。

其他：WANG 等［15］和ZHOU 等［16］研究顯示，與rhG-CSF 相比，硫培非格司亭注射液可顯著縮短化療第2周期中性粒細胞減少恢復時間、≥3級中性粒細胞減少持續(xù)時間和4級中性粒細胞減少持續(xù)時間（P＜0.001）。

2.4 安全性評價

骨痛發(fā)生率：黃樂珊等［18］研究顯示，硫培非格司亭注射液骨痛發(fā)生率與rhG - CSF 相似，差異不顯著［RR= 1.10，95%CI（0.48，2.51），P= 0.83］。WANG等［15］研究顯示，硫培非格司亭注射液骨痛發(fā)生率與培非格司亭相似，差異不顯著［OR= 1.21，95%CI（0.05，64.57），P＞0.05］。

其他：3 篇RCT［14-16］研究均顯示，硫培非格司亭注射液的白細胞增多發(fā)生率和血紅蛋白下降發(fā)生率與rhG-CSF 相似，差異不顯著（P＞0.05）；WANG 等［15］研究顯示，硫培非格司亭注射液肌痛發(fā)生率與rhG-CSF相似，差異不顯著（P＞0.05）。

2.5 經(jīng)濟性評價

納入的藥物經(jīng)濟學研究［20］為2019 年的國內(nèi)研究。從醫(yī)保支付角度，建立短期和長期Markov 模型，計算2 個模型中患者使用硫培非格司亭注射液和rhG-CSF（惠爾血）預防發(fā)生CIN 的QALYs 和平均治療成本。結果硫培非格司亭注射液平均治療成本為35 019.35 元、QALYs 為9.99 年，rhG-CSF（惠爾血）平均治療成本為39 586.24 元、QALYs 為9.75 年。提示與rhG - CSF（惠爾血）相比，硫培非格司亭注射液成本更低，收益更高，具有經(jīng)濟學優(yōu)勢。

3 討論

CIN 是腫瘤患者化療常見的不良反應，感染是CIN主要的并發(fā)癥。腫瘤患者確診CIN 后，需對中性粒細胞減少進行分級，并評估FN 發(fā)生率。臨床將粒細胞減少程度劃分為4 個等級，1～2 級為較低感染風險，3 級為重度感染風險，4 級為極重度感染風險。FN 風險因素包括化療方案和患者。《腫瘤化療導致的中性粒細胞減少診治專家共識（2019年版）》［21］中指出，對高危患者或中危并伴有風險因素患者均建議G-CSF 一級預防；對首個化療周期未使用G-CSF 而發(fā)生FN 或從第2 個化療周期開始至后期均評估為高危/中危伴風險因素患者均建議G-CSF 二級預防。本研究中硫培非格司亭注射液和培非格司亭均為G - CSF 類長效制劑，rhG - CSF為G-CSF 類短效制劑。兩類均是臨床中有效預防CIN發(fā)生的常用藥物，但短效類rhG - CSF 半衰期短，需多次注射，直至中性粒細胞恢復正常或接近正常。

本研究中最終納入的6篇文獻質(zhì)量均良好，分析結果顯示，硫培非格司亭注射液預防CIN的有效性和安全性均良好，且在國內(nèi)具有一定的經(jīng)濟性。但本研究具有一定局限性，采用快速衛(wèi)生技術評估方法對納入的RCT、系統(tǒng)評價/Meta 分析和藥物經(jīng)濟學研究進行數(shù)據(jù)整合和提取時，只可進行定性分析；硫培非格司亭注射液為我國首個創(chuàng)新長效G - CSF 產(chǎn)品，上市時間較短，文獻數(shù)量較少；藥物經(jīng)濟學研究僅1 篇，只與1 種rhGCSF作對比，且目前藥品價格也在隨著我國藥品采購政策的改變而波動，故未來仍需對硫培非格司亭注射液預防CIN的經(jīng)濟性進行評估。