當(dāng)歸四逆湯藥理作用與臨床應(yīng)用研究進展*

王 霞，任俊玲，孫玉然，王喜軍

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)·國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)方證代謝組學(xué)研究中心，黑龍江 哈爾濱 150040）

當(dāng)歸四逆湯出自張仲景的《傷寒論》，“手足厥寒，脈細欲絕者，當(dāng)歸四逆湯主之”［1］，由當(dāng)歸、桂枝、白芍、細辛、通草、大棗、甘草組方?，F(xiàn)收錄于《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》［2］，方中當(dāng)歸養(yǎng)血和血，為君藥；桂枝溫通血脈，芍藥可破陰凝［3］，二者聯(lián)用破結(jié)通脈、溫陽散寒，為臣藥；細辛祛風(fēng)散寒、可助白芍破血中之結(jié)，桂枝溫經(jīng)散寒，通草活血行水，為佐藥；大棗與甘草合用，補中益氣，可增當(dāng)歸養(yǎng)血之功，大棗減毒之效，減細辛之毒，為使藥［4］。本方溫通血脈、散寒止痛效果顯著，最早用于止痛，凡屬血虛寒凝之證［5］皆可治之，應(yīng)用廣泛?；诖耍捎糜嬎銠C檢索中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫中1999 年至2021年關(guān)于當(dāng)歸四逆湯的研究，總結(jié)其化學(xué)成分、潛在藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理作用、臨床應(yīng)用，并補充其最新研究進展，為其后續(xù)研究提供參考。

1 化學(xué)成分及潛在藥效物質(zhì)基礎(chǔ)

當(dāng)歸四逆湯的化學(xué)成分主要為有機酸阿魏酸、山楂酸等，揮發(fā)性成分桂皮醛、月桂烯等，皂苷類甘草苷等，酚類甲基丁香酚等，單萜類芍藥苷等，黃酮類甘草黃酮等［6］。目前，關(guān)于當(dāng)歸四逆湯單味藥化學(xué)成分的研究較多，但對其整體化學(xué)成分的研究相對薄弱，且多集中于高效液相色譜（HPLC）法，系統(tǒng)性研究較少。許金國等［7］建立了當(dāng)歸四逆湯的HPLC 指紋圖譜，確認了其中芍藥內(nèi)酯苷、阿魏酸、芍藥苷、甘草苷、肉桂酸、鄰甲氧基桂皮醛、甘草酸、藁本內(nèi)酯、細辛脂素9 種活性成分。秦霞等［8］通過譜效分析，于254 nm 波長處確認了阿魏酸、肉桂酸、芍藥苷、甘草酸、甘草苷、異甘草苷6種有效成分，作為當(dāng)歸四逆湯抗凝血的功效成分。苗家燕等［9］建立了基于HPLC 法的特征圖譜，確認了芍藥苷、阿魏酸、甘草苷、甘草酸銨、細辛脂素、桂皮醛和藁本內(nèi)酯7種成分，并測定了除阿魏酸、甘草苷外成分的含量，可有效反映當(dāng)歸四逆湯的物質(zhì)基礎(chǔ)。另外，分子對接結(jié)果表明，槲皮素可能為當(dāng)歸四逆湯治療原發(fā)性痛經(jīng)（PD）的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)［10］。谷艷［11］以阿魏酸、芍藥苷、肉桂酸、甘草酸為指標，成功建立了當(dāng)歸四逆湯的質(zhì)量控制方法。

當(dāng)歸四逆湯的單味藥研究表明，其抗炎，鎮(zhèn)痛，解痙，抗凝血、抗血栓，免疫調(diào)節(jié)，改善末梢血液循環(huán)，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度等藥理作用可能與阿魏酸、藁本內(nèi)酯、丁烯基呋內(nèi)酯（當(dāng)歸）［12］，桂皮醛（桂枝）［13-14］，芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷（白芍）［15］，甲基丁香酚、細辛脂素（細辛）［16-17］，甘草酸（甘草）［18］有關(guān)。其中，多種成分均具有抗炎作用，但目前并無大棗與通草的活性成分研究。以上研究為當(dāng)歸四逆湯物質(zhì)基礎(chǔ)的質(zhì)量控制、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究及復(fù)方制劑的開發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)。

2 藥理作用

2.1 抗炎、鎮(zhèn)痛

當(dāng)歸四逆湯對各種刺激誘發(fā)的致痛反應(yīng)均有抑制作用，具有鎮(zhèn)痛功效，且呈時效-量效關(guān)系［19-20］，可緩解由慢性縮窄性損傷和糖尿病導(dǎo)致的神經(jīng)源性疼痛［21］。N-甲基-D-天冬氨酸受體2B 亞基（NR2B）具有神經(jīng)保護作用［22］，在治療慢性周圍神經(jīng)病變的研究中，通過影響NR2B水平［23］而發(fā)揮鎮(zhèn)痛功效。

在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究［24-25］中，連續(xù)給予當(dāng)歸四逆湯3周，可有效抑制炎性癥狀，保護組織免受損傷，從而達到治療目的。魏慧玲等［26］的研究表明，當(dāng)歸四逆湯也可改善硬皮病的皮膚組織病理損傷程度。竇昌貴等［19］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸四逆湯具有抗炎消腫作用。許金國等［7］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測當(dāng)歸四逆湯通過調(diào)節(jié)癌癥信號、絲裂原活化蛋白激酶信號、磷脂酰肌醇-3-羥激酶-蛋白激B 信號、瞬時受體電位通道的炎性介質(zhì)等通路發(fā)揮抗炎作用。

2.2 解痙

阮葉萍等［20］的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸四逆湯可抑制醋酸刺激腹膜肌痙攣所致疼痛，表明當(dāng)歸四逆湯具有一定解痙作用。周帥琪等［27］的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸四逆湯可有效緩解肌肉痙攣。齊峰等［28］的研究發(fā)現(xiàn)，在PD 模型大鼠的治療中，當(dāng)歸四逆湯通過降低大鼠子宮內(nèi)膜中內(nèi)源性前列腺素F2α含量，并促進前列腺素E2的合成，抑制子宮過度收縮，而緩解PD引起的疼痛。

2.3 抗凝血、抗血栓

當(dāng)歸四逆湯對延長凝血系統(tǒng)中凝血、凝血酶時間有積極作用［29］，產(chǎn)生上述抗凝血作用的有效成分為藁本內(nèi)酯、當(dāng)歸內(nèi)酯、氧化芍藥苷等17 種［30］。此外，其有效成分阿魏酸可改善血液流變學(xué)指標，提示當(dāng)歸四逆湯可延緩血栓形成［31］。

2.4 免疫調(diào)節(jié)作用

免疫系統(tǒng)作為機體重要的防護屏障，有多種物質(zhì)參與。當(dāng)歸四逆湯調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)中免疫因子表達與免疫系統(tǒng)中細胞活性而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，改善疾病癥狀［32］。王振亮等［33］以當(dāng)歸四逆湯干預(yù)硬皮病模型小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠T 淋巴細胞亞群CD4+和CD8+水平明顯升高，吞噬細胞活力增強。齊峰等［28］的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸四逆湯除可調(diào)節(jié)前列腺素的合成外，也對自然殺傷細胞的活性具有增強作用。自然殺傷細胞可產(chǎn)生多種細胞因子，并參與免疫調(diào)節(jié)，是當(dāng)歸四逆湯免疫調(diào)節(jié)作用的進一步驗證。

2.5 改善末梢血液循環(huán)

血液循環(huán)受阻會造成多種血管疾病，當(dāng)歸四逆湯的溫經(jīng)養(yǎng)血功效對多種神經(jīng)血管和血液循環(huán)障礙性疾病作用良好［34］，可促進糖尿病周圍神經(jīng)病變良好恢復(fù)［35］，而對缺氧誘導(dǎo)的胰島內(nèi)皮細胞損傷的保護作用更是為缺氧條件下改善胰島微血管和微循環(huán)障礙提供了借鑒［36］。徐東華等［37］的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸四逆湯可改善糖尿病周圍神經(jīng)病變病狀，證實了其擴張末梢血管、改善血液循環(huán)的功效。

2.6 提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度

神經(jīng)功能障礙是糖尿病周圍神經(jīng)病變的主要癥狀，血糖過高時糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）與受體（RAGE）的結(jié)合可干擾正常神經(jīng)元，造成神經(jīng)損傷。周曉晶等［38］的研究發(fā)現(xiàn)，以當(dāng)歸四逆湯干預(yù)糖尿病模型大鼠，8周后可明顯提升坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度，并下調(diào)AGEs/RAGE 水平，保護受損神經(jīng)。孫晶［39］的研究表明，當(dāng)歸四逆湯與甲鈷胺聯(lián)用能提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

3 臨床應(yīng)用

3.1 婦科疾病

PD：指盆腔無任何明顯病理改變的痛經(jīng)［40］，目前西醫(yī)尚未明確統(tǒng)一的發(fā)病機制，認為其影響因素較多，不僅與機體前列腺素、雌激素、加壓素等激素的變化有關(guān)［41］，也與外部環(huán)境、飲食習(xí)慣、情緒等有關(guān)，臨床多以非甾體抗炎藥、口服避孕藥快速緩急止痛，但其副作用也不容忽視［42］。中醫(yī)認為，當(dāng)歸四逆湯對寒瘀引起的痛經(jīng)作用良好。王素麗［43］以當(dāng)歸四逆湯治療47 例寒濕凝滯型痛經(jīng)，總有效率可達91.49%，可顯著改善患者的疼痛癥狀，且療效穩(wěn)定，復(fù)發(fā)率低，安全性好［44］。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，當(dāng)歸四逆湯治療PD 主要涉及花生四烯酸代謝、促分裂素原活化蛋白激酶、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體信號等炎性信號通路［10］。

子宮內(nèi)膜異位癥：是婦女盆腔疼痛和不孕的主導(dǎo)因素［45-46］，發(fā)病率占育齡婦女的10%，中醫(yī)多以活血化瘀治之，口服當(dāng)歸四逆湯能有效降低疼痛感，總有效率可達91.54%［47］。

慢性盆腔炎：常表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、腰腹疼痛，甚至不孕［48］。中醫(yī)認為，慢性盆腔炎最終會形成血瘀寒凝之證［49］，臨床以當(dāng)歸四逆湯加減治之，病癥大減，且無明顯不適［50］，作用機制與調(diào)節(jié)粘連相關(guān)免疫分子細胞間黏附分子1、成纖維細胞生長因子2的表達有關(guān)［51］。

3.2 外科疾病

血栓閉塞性脈管炎主要以間歇性跛行、持續(xù)性刺痛、灼熱感為特點，嚴重可致殘疾。目前，西醫(yī)治療效果不佳，中醫(yī)認為其為正氣不足，寒濕侵犯脈絡(luò)，導(dǎo)致四肢缺失氣血榮養(yǎng)。當(dāng)歸四逆湯主治特點與其發(fā)病機制相吻合，當(dāng)歸四逆湯與常規(guī)西藥合用可顯著改善脈絡(luò)寒凝癥狀，提高臨床療效［52］。

3.3 內(nèi)科疾病

糖尿病周圍神經(jīng)病變：是糖尿病患者神經(jīng)營養(yǎng)血管損傷，誘發(fā)多元醇通路異常及神經(jīng)纖維、自由基損傷導(dǎo)致的并發(fā)癥［53］，主要特征為感覺異常及運動障礙。劉輝等［54］將其與鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)用治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，療效顯著。

癌癥化療：奧沙利鉑作為化療常用藥物，能有效殺傷腫瘤細胞，但外周神經(jīng)毒性反應(yīng)顯著。有研究以當(dāng)歸四逆湯治之，可預(yù)防術(shù)后外周神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生，減輕患者化療痛苦，提高生活質(zhì)量［55-56］。同時，一項Meta分析［57］證實了當(dāng)歸四逆湯的有效性與安全性。

心臟疾?。貉芯勘砻?，當(dāng)歸四逆湯對多種類型的心臟病及心力衰竭均有療效。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心?。┦侵x異常導(dǎo)致的心功能減退，中醫(yī)常以“通絡(luò)止痛”原則治之。當(dāng)歸四逆湯與常規(guī)西藥合用治療冠心病心絞痛，臨床療效顯著，經(jīng)濟安全［58］。陳安鳳等［59］的研究表明，加味當(dāng)歸四逆湯治療肺心病療效良好，未發(fā)生藥品不良反應(yīng)，且可明顯改善心力衰竭患者的心功能與供血指標［60］。

白血病微小殘留病：楊秀鵬等［61］觀察了60 例急性白血病微小殘留?。∕RD）患者口服加減當(dāng)歸四逆湯后血常規(guī)指標的變化，發(fā)現(xiàn)MRD 轉(zhuǎn)陰率由48%上升至73%，急性白血病相關(guān)特異性基因（AML1 - ETO）表達轉(zhuǎn)陰，且體內(nèi)白細胞、血紅蛋白計數(shù)均明顯提高。表明當(dāng)歸四逆湯對MRD 的良好作用，可改善白血病患者的生存質(zhì)量。

3.4 骨科疾病

斷指再植患者血管危象是其術(shù)后患指恢復(fù)的關(guān)鍵，一般常用抗凝、抗血栓藥物預(yù)防。張來福等［62］以加減當(dāng)歸四逆湯輔助治療48 例斷指再植，患者患處血運狀態(tài)及血管危象的發(fā)生率均顯著降低，表明可提高再植體的存活率。此外，當(dāng)歸四逆湯對頸椎病、膝骨關(guān)節(jié)炎的改善作用顯著［63-64］。

3.5 皮膚科疾病

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛：屬神經(jīng)損傷，痛感強烈，難以忍受。目前，西醫(yī)只能治療皰疹暴發(fā)，對其后遺神經(jīng)痛束手無措。文獻［65-66］的研究結(jié)果顯示，以當(dāng)歸四逆湯治療后，患者疼痛好轉(zhuǎn)，且病情未復(fù)發(fā)，為后遺神經(jīng)痛的治療提供了新思路。

慢性蕁麻疹：蕁麻疹難以根除，較多見，中醫(yī)屬“癮疹”范疇，為體虛感受風(fēng)邪所致。研究發(fā)現(xiàn)，患者口服當(dāng)歸四逆湯1 周后，瘙癢等癥狀大減，且無反復(fù)［67］，與西藥咪唑斯汀聯(lián)用，患者體內(nèi)趨化因子及炎性因子水平大幅降低［68］，療效顯著。當(dāng)歸四逆湯對硬皮病、凍瘡、痤瘡等皮膚病也有良好的恢復(fù)作用［69-71］。

3.6 男科疾病

經(jīng)尿道前列腺電切除術(shù)常伴寒戰(zhàn)等癥狀，屬陽虛寒盛的表現(xiàn)。以當(dāng)歸四逆湯治療31 例經(jīng)尿道前列腺電切除術(shù)患者，通過監(jiān)測術(shù)后核心體溫、平均動脈壓等指標，發(fā)現(xiàn)寒戰(zhàn)發(fā)生率顯著降低，擴大了當(dāng)歸四逆湯的臨床應(yīng)用范圍［72］。

4 展望

當(dāng)歸四逆湯藥理作用不斷擴展，通過實驗研究逐步證實其抗炎、鎮(zhèn)痛，解痙，抗凝血、抗血栓，免疫調(diào)節(jié)，改善末梢血液循環(huán)，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度等藥理作用，臨床應(yīng)用范圍也由婦科拓展至外科、內(nèi)科、骨科、皮膚科、男科。符合血虛寒凝之證者，皆可隨證靈活運用配伍，多有療效，單用及與西藥合用的藥效均比單用西藥有優(yōu)勢。當(dāng)歸四逆湯相關(guān)化學(xué)成分研究較少，但現(xiàn)有研究也可為當(dāng)歸四逆湯的潛在藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供參考。

目前，當(dāng)歸四逆湯的傳統(tǒng)煎煮方法不統(tǒng)一，導(dǎo)致藥效不佳，應(yīng)采取規(guī)范化煎藥方法，以取得最佳臨床治療效果。相關(guān)研究目前仍以小樣本的臨床觀察為主，缺乏大樣本數(shù)據(jù)的支撐，且多集中于對疾病治療的有效性，較少開展作用機制的深入挖掘。方中含有細辛，細辛中的毒性成分在本方配伍環(huán)境下的安全性評價尚無相關(guān)研究探索；目前的研究重點側(cè)重于尋找新適應(yīng)證，缺少對當(dāng)歸四逆湯全成分表征及復(fù)方質(zhì)量標準的建立，應(yīng)結(jié)合現(xiàn)代分析技術(shù)補足研究，提供實驗證據(jù)，為開發(fā)出簡單、高效的新成分組方提供方向。此外，在此基礎(chǔ)上可利用中醫(yī)方證代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)等多組學(xué)研究技術(shù)進一步研究當(dāng)歸四逆湯的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、入血成分及體內(nèi)過程，揭示其藥效的作用分子機制及復(fù)方配伍規(guī)律，歸納中藥-方劑-藥理作用-證候之間的內(nèi)在聯(lián)系，有益于闡明本方“溫經(jīng)散寒，養(yǎng)血通脈”的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵，也為以當(dāng)歸四逆湯為原型的新藥研究提供技術(shù)支持。