肝素結(jié)合蛋白在危重病中診斷價(jià)值的研究進(jìn)展

李羽 孫宇 范藝林 肖壯 謝鳳杰 李海紅

【摘要】 ICU中的疾病具有病情變化快、嚴(yán)重程度高、死亡率高的特點(diǎn)，給ICU中的疾病治愈帶來(lái)很大困難，而且在臨床工作中早期診斷仍是難點(diǎn)。肝素結(jié)合蛋白（HBP）現(xiàn)在常作為早期診斷感染性疾病的敏感指標(biāo)，且效能優(yōu)于傳統(tǒng)指標(biāo)，其作為一種顆粒蛋白，在膿毒癥、泌尿道感染、中樞系統(tǒng)感染、胰腺炎以及病毒感染等多種危重疾病的診斷及預(yù)后判斷中都發(fā)揮了重要作用，尤其是在膿毒癥中，“中國(guó)膿毒癥/膿毒癥休克治療指南”已將其列入診斷標(biāo)準(zhǔn)。但在其他臨床疾病中的診斷價(jià)值仍存在爭(zhēng)議，此綜述就HBP的生物特性及其在危重疾病中的診斷價(jià)值進(jìn)行概述。

【關(guān)鍵詞】 肝素結(jié)合蛋白 感染 膿毒癥

Research Progress on Diagnostic Value in Patients with Heparin Binding Protein in Critical Illness/LI Yu， SUN Yu， FAN Yilin， XIAO Zhuang， XIE Fengjie， LI Haihong. //Medical Innovation of China， 2022， 19（17）： -173

[Abstract] Diseases in ICU are characterized by rapid changes， high severity and high mortality， which bring great difficulties to the cure of diseases in ICU， and early diagnosis is still difficult in clinical work. Heparin binding protein （HBP） is now often used as a sensitive indicator for early diagnosis of infectious diseases， and its efficacy is better than that of traditional indicators. As a granular protein， HBP plays an important role in the diagnosis and prognosis of sepsis， urinary tract infection， central system infection， pancreatitis， viral infection and other critical diseases， especially in sepsis， it has been included in the diagnostic criteria in the “Chinese Guidelines for the Treatment of Sepsis/Septic Shock”. However， the diagnostic value of HBP in other clinical diseases is still controversial， this review summarizes the biological characteristics of HBP and its diagnostic value in critical diseases.

[Key words] Heparin binding protein Infection Sepsis

First-author’s address： The First Clinical Medical College， Mudanjiang Medical University， Mudanjiang 157011， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.17.042

肝素結(jié)合蛋白（heparin-binding protein，HBP）是一種由多核中性粒細(xì)胞分泌的顆粒蛋白，因其擁有極佳的抗菌活性，趨化特性和血管漏性，使其在細(xì)菌感染性疾病的診斷中逐漸脫穎而出，成為一種新興感染標(biāo)志物，在膿毒癥、急性細(xì)菌性腦膜炎、泌尿道感染、急性胰腺炎等疾病中都體現(xiàn)了其超強(qiáng)的診斷價(jià)值，近期研究發(fā)現(xiàn)其在非感染性疾病的診斷中也有獨(dú)特的價(jià)值。本綜述將就HBP的生物特性以及在危重病中的診斷價(jià)值進(jìn)行概述。

1 概述

1.1 HBP的結(jié)構(gòu)特性及釋放機(jī)制 HBP是一種由中性粒細(xì)胞迅速動(dòng)員釋放的顆粒蛋白，本質(zhì)為一種絲氨酸蛋白酶同系物，成熟的HBP相對(duì)分子質(zhì)量為24 000，是一種包含222個(gè)氨基酸的單鏈蛋白。HBP是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，許多因素都能刺激中性粒細(xì)胞分泌HBP，如抗原、細(xì)胞因子、酶和炎癥因子。HBP的釋放是由鈣內(nèi)流依賴的脫顆粒引起的，但是不同的因素都有獨(dú)特的調(diào)節(jié)HBP分泌的途徑。如來(lái)源于金黃色葡萄球菌的苯酚可溶性調(diào)制素α4與中性粒細(xì)胞表面的甲酰肽受體2結(jié)合，激活PI3K信號(hào)通路，誘導(dǎo)HBP釋放[1]，化膿性鏈球菌的M1蛋白通過與纖維蛋白原結(jié)合形成復(fù)合物，通過與中性粒細(xì)胞表面的β整合素結(jié)合，刺激細(xì)胞分泌HBP[2]。一直以來(lái)中性粒細(xì)胞被認(rèn)為是唯一釋放HBP的細(xì)胞，但Schou等[3]發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞也能夠釋放少量的HBP，并且在脂肪酶存在的情況下HBP的釋放量會(huì)增加。

1.2 血管滲漏作用和趨化作用 HBP通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞鈣離子內(nèi)流以及激活蛋白激酶C和Rho激酶，重排內(nèi)皮細(xì)胞骨架，使細(xì)胞收縮并形成細(xì)胞間隙，導(dǎo)致內(nèi)皮通透性增加，促進(jìn)體內(nèi)微血管中大分子物質(zhì)的外流，導(dǎo)致血管滲漏并形成組織水腫[4]。中性粒細(xì)胞也會(huì)在外滲后的組織中釋放HBP，HBP有機(jī)會(huì)與其他細(xì)胞相互作用，并能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞遷移，成纖維細(xì)胞在炎癥反應(yīng)和傷口愈合中占據(jù)重要作用，還能誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的平滑肌細(xì)胞遷移[5]。

1.3 HBP的免疫功能和作為生物標(biāo)志物的可信

性 HBP作為一種多功能的天然免疫分子，在機(jī)體防御機(jī)制中起著廣泛的作用，其可以通過直接與脂多糖結(jié)合，增強(qiáng)白介素和腫瘤壞死因子的釋放[6]，加強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)來(lái)面對(duì)損傷或感染，并且在中性粒細(xì)胞中的HBP是預(yù)制的，儲(chǔ)存在靠近細(xì)胞膜的分泌囊泡中，當(dāng)特定物質(zhì)刺激中性粒細(xì)胞時(shí)，89%的HBP通過胞吐機(jī)制迅速外放，這種釋放比其他中性粒細(xì)胞顆粒蛋白都要多[7]。

綜上所述，檢測(cè)HBP對(duì)于臨床感染性疾病的診斷意義重大，對(duì)ICU中感染性急危重癥患者診斷及判斷預(yù)后也同樣有臨床意義。

2 HBP的臨床應(yīng)用

HBP的應(yīng)用研究在感染性疾病中最為普遍，如膿毒癥、尿路感染、胰腺炎等疾病，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)在非感染性疾病中HBP也顯示出了其獨(dú)特的預(yù)測(cè)價(jià)值和超強(qiáng)的調(diào)節(jié)能力。在ICU危重患者中特別是膿毒癥患者的HBP可達(dá)100 ng/mL，甚至超過1 000 ng/mL，此時(shí)患者正處于隨時(shí)死亡的風(fēng)險(xiǎn)中[8]。ICU危重患者中的非膿毒癥感染性疾病、腎綜合征出血熱、急性心肌梗死等疾病的HBP檢測(cè)指標(biāo)也明顯升高，可達(dá)50 ng/mL，甚至>100 ng/mL[9]。因此，持續(xù)監(jiān)測(cè)HBP對(duì)ICU危重患來(lái)說意義重大，特別是處于嚴(yán)重感染和多器官功能障礙綜合征的患者。

2.1 HBP對(duì)膿毒癥和感染性休克的預(yù)測(cè)和診斷作用 膿毒癥是一種全身性感染炎癥反應(yīng)，在嚴(yán)重的情況下，它會(huì)導(dǎo)致組織灌注不足、缺氧、乳酸酸中毒和器官功能障礙。傳統(tǒng)的“金標(biāo)準(zhǔn)”細(xì)菌培養(yǎng)的結(jié)果回報(bào)時(shí)間長(zhǎng)，而像C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）等雖然具有一定的敏感度和特異度，但它們卻是評(píng)估預(yù)后較好的指標(biāo)，所以急需一項(xiàng)更加敏感和特異的檢驗(yàn)指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)、診斷膿毒癥[10]。一項(xiàng)研究表明，在膿毒癥出現(xiàn)典型臨床癥狀前HBP已經(jīng)升高[11]，故認(rèn)為HBP可作為嚴(yán)重膿毒癥早期診斷的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Linder等[12]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將HBP的截?cái)嘀翟O(shè)為15 ng/mL時(shí)，鑒別膿毒癥與非膿毒癥的敏感度和特異度分別為87.1%和95.1%，計(jì)數(shù)的曲線下面積為0.949。Zhou等[13]又報(bào)道當(dāng)HBP≥28.1 ng/mL時(shí)，HBP在診斷膿毒癥時(shí)的敏感度為84.9%，特異度為78.3%。但診斷膿毒癥的HBP最佳截?cái)嘀等孕枰獜V大學(xué)者的繼續(xù)探索，以提高HBP在臨床診斷的應(yīng)用效能。一項(xiàng)關(guān)于膿毒癥治療療效的Meta分析也證實(shí)了HBP對(duì)成人膿毒癥的診斷具有較好的準(zhǔn)確性，可作為成人膿毒癥的輔助診斷指標(biāo)[14]。在第六版《中華內(nèi)科學(xué)》公布的“中國(guó)膿毒癥/膿毒癥休克治療指南”已經(jīng)將HBP作為診斷標(biāo)準(zhǔn)列入其中，并提出HBP是早期診斷膿毒癥最具價(jià)值的指標(biāo)[15]。

2.2 HBP在泌尿道感染中的應(yīng)用 隨著泌尿道感染患者在住院患者中比例的升高，因泌尿道感染引起的膿毒血癥患者逐漸增加，有效的診斷和治療是避免病情進(jìn)展的重要途徑。金力芳等[16]在一項(xiàng)收集了158例患者的臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)包括89例尿路感染患者、24例疑似尿路患者、45例非尿路感染患者，另有同期50例健康體檢者作為對(duì)照組，檢測(cè)各組尿液HPB，與IL-6、尿常規(guī)和尿有形成分進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示尿路感染組尿HPB水平明顯高于其他組，以32.0 ng/mL為界值尿HPB診斷尿路感染的特異度和靈敏度分別為88.6%和92.1%。尿HBP能有效區(qū)分尿路感染和疑似尿路感染患者組，尿HPB檢測(cè)具有簡(jiǎn)便、快速、敏感度高、特異度高的特點(diǎn)，可以用作尿路感染的診斷指標(biāo)。而且HBP不僅在泌尿道感染的預(yù)測(cè)方面有很好的價(jià)值，在區(qū)分上、下段尿路感染方面也有很好的價(jià)值[17]，比如在鑒別腎盂腎炎和膀胱炎時(shí)，HBP就明顯優(yōu)于其他標(biāo)志物[18]。

2.3 HBP在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的應(yīng)用 急性細(xì)菌性腦膜炎與病毒性腦炎臨床癥狀體征相似，臨床診斷主要依靠腰椎穿刺術(shù)，腦脊液檢測(cè)，但有腰椎穿刺禁忌證的患者很難確診。Kandil等[19]研究發(fā)現(xiàn)腦脊液和血漿HBP在診斷急性細(xì)菌性腦膜炎和鑒別病毒性腦膜炎方面都有作用，血漿HBP濃度以45.3 ng/mL為臨界值，其敏感度和特異度均為100%。Ren等[20]為評(píng)價(jià)腦脊液中的HBP在化膿性腦膜炎中的診斷價(jià)值，分析了308例化膿性腦膜炎患者的腦脊液HBP水平，結(jié)果與Kandil等[19]研究一致，同樣證實(shí)HBP水平可作為化膿性腦膜炎早期診斷的指標(biāo)，且當(dāng)腦脊液以54.7 ng/mL作為臨界值時(shí)，HBP的診斷效能最高。因此，腦脊液和血漿中的HBP水平都可作為早期診斷細(xì)菌性腦膜炎的敏感指標(biāo)，幫助醫(yī)生對(duì)顱內(nèi)感染患者的病情及預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。

2.4 HBP在急性胰腺炎和術(shù)后感染中的應(yīng)用 急性胰腺炎發(fā)病率逐漸增加，多數(shù)發(fā)病即表現(xiàn)為重癥急性胰腺炎，需要直接在ICU內(nèi)積極搶救治療。因該病具有發(fā)病急、病情重、病死率高的特點(diǎn)，所以早期診斷急性胰腺炎是否繼發(fā)感染，及時(shí)給予相應(yīng)治療尤其重要。研究發(fā)現(xiàn)入院后前24 h的HBP濃度可以有效預(yù)測(cè)急性胰腺炎的嚴(yán)重程度和胰腺炎的預(yù)后，HBP的濃度上升得越高，急性胰腺炎的嚴(yán)重程度和預(yù)后越差[21]。HBP不僅在胰腺炎早期是一個(gè)有效的測(cè)量指標(biāo)，在急性胰腺炎后期合并膿毒癥時(shí)同樣也是一個(gè)有效的指標(biāo)。它可以有效地預(yù)測(cè)和評(píng)估急性胰腺炎是否合并感染，若早期及時(shí)檢測(cè)HBP并觀察其動(dòng)態(tài)變化，有利于早期發(fā)現(xiàn)、診斷與治療，改善患者預(yù)后，降低患者死亡率[22]。

外科術(shù)后最常見的并發(fā)癥就是感染，及早發(fā)現(xiàn)感染，特別是嚴(yán)重感染，并及時(shí)給予正確的抗生素治療至關(guān)重要。傳統(tǒng)的化驗(yàn)指標(biāo)如WBC、PCT、CRP非常容易受到其他因素的干擾，鄧道庭等[23]在一項(xiàng)針對(duì)前列腺電切術(shù)術(shù)后患者的觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后發(fā)生泌尿道感染的患者尿HBP明顯升高，靈敏度和特異度較其他感染指標(biāo)都高，并可以作為診斷泌尿道感染的指標(biāo)。頓士娟等[24]在一項(xiàng)研究中收集了61例顱腦術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染的患者，發(fā)現(xiàn)繼發(fā)顱內(nèi)感染的患者的腦脊液HBP較未發(fā)生繼發(fā)感染患者腦脊液的HBP明顯升高，腦脊液HBP水平的變化在評(píng)估顱腦術(shù)后繼發(fā)顱內(nèi)感染患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后具有臨床意義，而且與腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）等傳統(tǒng)指標(biāo)相比，腦脊液HBP水平的變化可以更好地反映病情預(yù)測(cè)預(yù)后，有利于及時(shí)評(píng)估病情，改善臨床治療效果。

2.5 HBP作為心血管疾病的新生物標(biāo)志物 急性心肌梗死及其他急危重癥心血管疾病具有起病急、病情危重、進(jìn)展快的特點(diǎn)，大多數(shù)患者死于誤診和延誤治療，所以急需一種更具價(jià)值的指標(biāo)來(lái)判斷病情進(jìn)展情況。史桂蘭等[25]研究發(fā)現(xiàn)，急性主動(dòng)脈夾層（AAD）患者HBP水平明顯高于急性冠脈綜合征患者，提示HBP與AAD的相關(guān)性，可作為AAD早期的篩查指標(biāo)，若HBP顯示為陰性，則對(duì)排除AAD具有重要意義。Linder等[12]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)與PCT、CRP和WBC數(shù)量相比，HBP是最好的預(yù)測(cè)循環(huán)衰竭的因子。在分子層面上，Cai等[26]將獲得的HBP基因列表與心血管疾病相關(guān)基因列表進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)66個(gè)HBP基因與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，21個(gè)與心肌炎有關(guān)，71個(gè)與心肌梗死有關(guān)，34個(gè)與心肌缺血有關(guān)。HBP在急危重癥心血管疾病中的應(yīng)用需要進(jìn)一步在臨床中研究和證實(shí)。

2.6 HBP在甲型H1N1和COVID-19中的應(yīng)

用 Kaukonen等[27]對(duì)甲型H1N1患者進(jìn)行了一項(xiàng)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甲型H1N1流感患者的血漿HBP水平明顯高于正常血漿，并猜測(cè)HBP濃度增加與呼吸衰竭有關(guān)。Xue等[28]針對(duì)COVID-19患者進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HBP水平的升高與COVID-19的加重呈顯著相關(guān)性，分析顯示在功能障礙器官的影像特征出現(xiàn)前5 d，HBP的水平就已經(jīng)升高。Saridaki等[29]一項(xiàng)COVID-19患者呼吸衰竭的研究中也證明了HBP可以預(yù)測(cè)新冠肺炎患者的28 d的在預(yù)后及死亡率。

王玉婷等[30]在一項(xiàng)針對(duì)肺結(jié)核患者HBP的研究結(jié)果顯示，肺結(jié)核組HBP水平明顯高于潛伏感染組和正常對(duì)照組，且有空洞肺結(jié)核患者血清HBP水平明顯高于無(wú)空洞肺結(jié)核者，且經(jīng)過相應(yīng)規(guī)范治療后，患者血清中的HBP呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，表明HBP的水平不僅可以作為診斷肺結(jié)核的指標(biāo)，還可以作為判斷是否為空洞肺結(jié)核的診斷指標(biāo)，并能判斷其治療效果。雷天能等[31]研究肝硬化腹水患者發(fā)現(xiàn)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者各項(xiàng)感染性指標(biāo)明顯高于非感染組，HBP敏感度和特異度均高于其他感染指標(biāo)。在呼吸衰竭和急性呼吸窘迫綜合征患者中研究發(fā)現(xiàn)患有ARDS的危重患者的血漿HBP水平比未患ARDS的患者要高得多[32]，另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)顯示直接注射到小鼠體內(nèi)的HBP可以引起類似的肺損傷癥狀，說明HBP與肺損傷密切相關(guān)[31]。除此之外，HBP也可以作為一種預(yù)測(cè)支氣管肺泡灌洗液感染的生物標(biāo)志物[32-34]。另外，HBP在其他疾病中如：嬰幼兒感染性疾病、早期鉤端螺旋體病、原蟲感染性疾病等感染性疾病中血清HBP水平也明顯升高。

綜上所述，HBP在危重病中的診斷與鑒別診斷、病情判斷和預(yù)后評(píng)估方面體現(xiàn)了其特有的價(jià)值。與CRP、WBC、PCT等這些傳統(tǒng)的感染監(jiān)測(cè)指標(biāo)相比，HBP檢測(cè)具有更高的敏感度和特異度，診斷效能遠(yuǎn)高于這些傳統(tǒng)指標(biāo)。對(duì)于非感染性疾病患者是否進(jìn)行HBP檢查以及是否將HBP水平作為判斷病情輕重及預(yù)后的指標(biāo)需要進(jìn)一步探索。臨床中發(fā)現(xiàn)部分嚴(yán)重感染患者PCT、CRP、SAA等傳統(tǒng)感染指標(biāo)異常升高，但HBP檢測(cè)為陰性，也發(fā)現(xiàn)一些感染性疾病和非感染性疾病患者HBP升高，PCT、CRP等指標(biāo)不高，對(duì)于這種情況也需進(jìn)一步研究。對(duì)于不同體液標(biāo)本的HBP與感染性疾病的關(guān)聯(lián)性還有待廣大學(xué)者進(jìn)一步研究以推動(dòng)HBP在臨床中的廣泛應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1] KUMAR S，JANGPANGI G，BHALLA A，et al.Role of central venous oxygen saturation in prognostication of patients with severe sepsis and septic shock in emergency medical services[J].Int J Crit Illn Inj Sci，2019，9（4）：164-171.

[2] HERWALD H，CRAMER H，M?RGELIN M，et al.M protein， a classical bacterial virulence determinant， forms complexes with fibrinogen that induce vascular leakage[J].Cell，2004，116（3）：367-379.

[3] SCHOU M，DJURUP R，NORRIS K，et al.Identifying the functional part of heparin-binding protein （HBP） as a monocyte stimulator and the novel role of monocytes as HBP producers[J].Innate Immun，2011，17（1）：60-69.

[4] YANG Y，LIU G，HE Q，et al.A Promising Candidate： Heparin-Binding Protein Steps onto the Stage of Sepsis Prediction[J].J Immunol Res，2019，2019：7515346.

[5] POHL J，PEREIRA H A，MARTIN N M，et al.Amino acid sequence of CAP37， a human neutrophil granule-derived antibacterial and monocyte-specific chemotactic glycoprotein structurally similar to neutrophil elastase[J].FEBS Lett，1990，272（1-2）：200-204.

[6] CHERTOV O，MICHIEL D F，XU L，et al.Identification of defensin-1， defensin-2， and CAP37/azurocidin as T-cell chemoattractant proteins released from interleukin-8-stimulated neutrophils[J].J Biol Chem，1996，271（6）：2935-2940.

[7] PEREIRA H A，SHAFER W M，POHL J，et al.CAP37， a human neutrophil-derived chemotactic factor with monocyte specific activity[J].J Clin Invest，1990，85（5）：1468-1476.

[8]牛曉東，呂欣哲，馮忠軍.肝素結(jié)合蛋白的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].河北醫(yī)藥，2020，42（17）：2674-2678.

[9] LINDER A，SOEHNLEIN O，AKESSON P.Roles of heparin-binding protein in bacterial infections[J].J Innate Immun，2010，2（5）：431-438.

[10]王曉林，李靜，黃艷麗.ICU膿毒癥患者入院72h內(nèi)肝素結(jié)合蛋白、降鈣素原和白細(xì)胞計(jì)數(shù)的臨床價(jià)值研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2020，24（4）：624-626.

[11] LIU X W，MA T，LIU W，et al.Sustained increase in angiopoietin-2， heparin-binding protein， and procalcitonin is associated with severe sepsis[J].J Crit Care，2018，45：14-19.

[12] LINDER A，CHRISTENSSON B，HERWALD H，et al.

Heparin-binding protein： an early marker of circulatory failure in sepsis[J].Clin Infect Dis，2009，49（7）：1044-1050.

[13] ZHOU Y，LIU Z，HUANG J，et al.Usefulness of the heparin-binding protein level to diagnose sepsis and septic shock according to Sepsis-3 compared with procalcitonin and C reactive protein： a prospective cohort study in China[J/OL].BMJ Open，2019，9（4）：e026527.

[14]陳世東，張翠霞，洪國(guó)粦，等.肝素結(jié)合蛋白對(duì)成人膿毒癥診斷效能的Meta分析[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2019，31（11）：1330-1334.

[15]中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）[J].全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2015，13（4）：365-367.

[16]金力芳，葛秋華，劉小香.尿液肝素結(jié)合蛋白檢測(cè)在尿路感染中的診斷價(jià)值[J].中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2020，30（7）：824-826.

[17] HORVáTH J，WULLT B，NABER K G，et al.Biomarkers in urinary tract infections-which ones are suitable for diagnostics and follow-up？[J].GMS Infect Dis，2020，8：Doc24.

[18] KJ?LVMARK C，TSCHERNIJ E，?BERG J，et al.Distinguishing asymptomatic bacteriuria from urinary tract infection in the elderly-the use of urine levels of heparin-binding protein and interleukin-6[J].Diagn Microbiol Infect Dis，2016，85（2）：243-248.

[19] KANDIL M，KHALIL G，EL-ATTAR E，et al.Accuracy of heparin binding protein： as a new marker in prediction of acute bacterial meningitis[J].Braz J Microbiol，2018，49（Suppl 1）：213-219.

[20] REN D，WU D，LIU F，et al.Diagnostic value of heparin-binding protein in the cerebrospinal fluid for purulent meningitis in children[J/OL].Braz J Med Biol Res，2021，54（11）：e11295.

[21]舒文清.入院24小時(shí)內(nèi)血清肝素結(jié)合蛋白水平與急性胰腺炎的嚴(yán)重程度相關(guān)[D].南昌：南昌大學(xué)，2020.

[22]李磊，鄭傳明，夏群，等.肝素結(jié)合蛋白聯(lián)合降鈣素原在評(píng)估急性胰腺炎合并感染中的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2020，18（6）：927-929，1068.

[23]鄧道庭，柳俊喜，張紅.尿肝素結(jié)合蛋白和尿白細(xì)胞酯酶檢測(cè)在經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)后尿路感染診斷中的應(yīng)用[J].中國(guó)性科學(xué)，2020，29（11）：20-22.

[24]頓士娟，鄒琪，吳強(qiáng)，等.顱腦術(shù)后繼發(fā)顱內(nèi)感染患者腦脊液肝素結(jié)合蛋白水平的變化及意義[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2020，18（12）：2017-2020.

[25]史桂蘭，郭長(zhǎng)青.肝素結(jié)合蛋白在急性主動(dòng)脈夾層早期輔助診斷意義及對(duì)預(yù)后的影響[J].航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2017，28（11）：1306-1307.

[26] CAI Y，ZHANG X，SHEN J，et al.Heparin-Binding Protein： A Novel Biomarker Linking Four Different Cardiovascular Diseases[J].Cardiol Res Pract，2020，2020：9575373.

[27] KAUKONEN K M，LINKO R，HERWALD H，et al.Heparin-binding protein （HBP） in critically ill patients with influenza A（H1N1） infection[J].Clin Microbiol Infect，2013，19（12）：1122-1128.

[28] XUE M，ZENG Y，QU H Q，et al.Heparin-binding protein levels correlate with aggravation and multiorgan damage in severe COVID-19[J].ERJ Open Res，2021，7（1）：741.

[29] SARIDAKI M，METALLIDIS S，GRIGOROPOULOU S，et al.

Integration of heparin-binding protein and interleukin-6 in the early prediction of respiratory failure and mortality in pneumonia by SARS-CoV-2 （COVID-19）[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2021，40（7）：1405-1412.

[30]王玉婷，張娟，群瑪吉.結(jié)核分枝桿菌IgG/IgM抗體、正五聚蛋白3及肝素結(jié)合蛋白對(duì)肺結(jié)核患者病情動(dòng)態(tài)演變的監(jiān)測(cè)價(jià)值[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2020，19（22）：2416-2420.

[31]雷天能，王禾，王文兵.血清肝素結(jié)合蛋白在肝硬化腹水自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎診斷中的意義[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2019，27（1）：54-57.

[32] TYDéN J，HERWALD H，SJ?BERG F，et al.Increased Plasma Levels of Heparin-Binding Protein on Admission to Intensive Care Are Associated with Respiratory and Circulatory Failure[J/OL].PLoS One，2016，11（3）：e0152035.

[33] LIU Y，MA S，WANG X，et al.The role of β2 integrin associated heparin-binding protein release in ARDS[J].Life Sci，2018，203：92-98.

[34] ASPELUND A S，HAMMARSTR?M H，INGHAMMAR M，et al.Heparin-binding protein， lysozyme， and inflammatory cytokines in bronchoalveolar lavage fluid as diagnostic tools for pulmonary infection in lung transplanted patients[J].Am J Transplant，2018，18（2）：444-452.

（收稿日期：2022-04-06） （本文編輯：張爽）