黃芩苷對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中細(xì)胞因子表達(dá)的影響

張媛麗

【摘要】 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種累積關(guān)節(jié)的慢性自身免疫疾病，隨著病情的發(fā)展會(huì)導(dǎo)致不可逆的關(guān)節(jié)畸形和功能受損，目前臨床治療仍無特效方法。中醫(yī)治療具有不良反應(yīng)少，對(duì)機(jī)體有整體性調(diào)節(jié)作用，因此在慢性炎癥（如RA）的治療中具有很大的優(yōu)勢(shì)。該文通過將現(xiàn)有的文獻(xiàn)進(jìn)行匯總、整理，進(jìn)一步闡述多種細(xì)胞因子在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的作用，并以細(xì)胞因子為靶點(diǎn)討論黃芩苷治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的可行性。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 黃芩苷 細(xì)胞因子 TNF-α

Effect of Baicalin on the Expression of Cytokines in Rheumatoid Arthritis/ZHANG Yuanli. //Medical Innovation of China， 2022， 19（17）： -188

[Abstract] Rheumatoid arthritis （RA） is a chronic autoimmune disease that accumulates joints， with the development of the disease， it will lead to irreversible joint deformity and functional damage， at present， there is still no specific method for clinical treatment. Traditional Chinese medicine treatment has less adverse reactions and has an overall regulatory effect on the body， therefore， it has great advantages in the treatment of chronic inflammation （such as RA）. By summarizing and sorting out the existing literature， this paper further expounds the role of various cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis， and discusses the feasibility of Baicalin in the treatment of rheumatoid arthritis.

[Key words] Rheumatoid arthritis Baicalin Cell factor TNF-α

First-author’s address： College of Medical Technology， Qiqihar Medical College University， Qiqihar 161000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.17.045

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種病因未明的自身免疫性疾病，目前臨床尚無藥物可阻止病情發(fā)展，其治療目的仍停留于控制炎癥、減輕癥狀、減緩病情發(fā)展，因此尋找可以治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的特效藥依然是關(guān)鍵。過去有許多學(xué)者以調(diào)控類風(fēng)濕患者體內(nèi)自身免疫反應(yīng)為目的，從分子層面研究中藥成分黃芩苷對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)細(xì)胞因子的影響，通過檢測(cè)給藥后血清內(nèi)具有代表性的促炎或抑炎因子的變化，證明黃芩苷的抗炎作用，但忽略了細(xì)胞因子在體內(nèi)形成的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，沒有突顯中醫(yī)在治療疾病中獨(dú)特的整體觀。研究證明，黃芩苷對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的免疫調(diào)節(jié)是具有多重性的，它可以直接作用于細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)其在體內(nèi)的濃度變化，也可以通過細(xì)胞因子間的相互作用，間接地影響機(jī)體內(nèi)細(xì)胞因子的水平和功能，從而對(duì)機(jī)體的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)起到多重調(diào)節(jié)作用，控制炎性反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展，有望恢復(fù)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)損傷與修復(fù)的動(dòng)態(tài)平衡，減輕患者的關(guān)節(jié)損傷。

1 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與黃芩苷

1.1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍的炎癥為基礎(chǔ)的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，基本病理機(jī)制為關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥和過度增生、血管翳形成以及軟骨破壞，最終導(dǎo)致不可逆的關(guān)節(jié)強(qiáng)直畸形和關(guān)節(jié)功能喪失。臨床表現(xiàn)多種多樣，主要表現(xiàn)為患者出現(xiàn)對(duì)稱性、持續(xù)性的關(guān)節(jié)腫痛、畸形，晨僵等關(guān)節(jié)炎癥表現(xiàn)。到目前為止，RA的病因尚不明確，但因部分患者血清中多種自身抗體的出現(xiàn)早于臨床癥狀，其發(fā)病機(jī)制與自身免疫因素的相關(guān)性已被大多數(shù)人認(rèn)可。有學(xué)者認(rèn)為RA屬于Th1型疾病，Th1細(xì)胞屬于CD4陽(yáng)性細(xì)胞，主要作用是分泌多種細(xì)胞因子參與細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和超敏反應(yīng)，患者體內(nèi)Th1/Th2平衡被打破，Th1亞群及其相關(guān)的炎癥性細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)地位是RA產(chǎn)生的主要原因[1]。也有研究發(fā)現(xiàn)，RA患者外周血中Th17分泌的IL-17也是導(dǎo)致免疫應(yīng)答上調(diào)的重要因素[2]，IL-17通過促進(jìn)T細(xì)胞的激活和多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，放大炎癥效應(yīng)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，加重關(guān)節(jié)及周圍組織的炎性反應(yīng)。此外，在RA發(fā)展中，破骨細(xì)胞（osteoclasts，OC）和成骨細(xì)胞（osteoblasts，OB）間動(dòng)態(tài)平衡的失調(diào)是骨破壞的本質(zhì)，這一過程主要依賴RANKL/RANK/OPG這一信號(hào)通路的調(diào)控。該通路中，由免疫細(xì)胞和成纖維樣滑膜細(xì)胞生成的RANKL，與成骨細(xì)胞等分泌的OPG競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合破骨細(xì)胞前體的RANK，多種細(xì)胞因子可參與調(diào)控上述通路，如促炎因子IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α，可以促進(jìn)OC增值使骨損傷加重，抑炎因子IL-10等水平的增高可起到拮抗OC的生成[3]。因此糾正RA患者體內(nèi)細(xì)胞因子失衡在臨床中擁有良好的前景。

1.2 黃芩苷 黃芩別名山茶根，其干燥根的藥用可追溯到《神農(nóng)本草經(jīng)》，黃芩苷作為黃芩的主要活性成分（黃酮類化合物），其抗炎作用被多方面證實(shí)，尤其是它能夠多層次、多靶位的調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，達(dá)到整體性調(diào)節(jié)的作用，而且相比于RA患者臨床常用藥物，黃芩的毒副作用較小，因此黃芩苷在治療慢性炎癥相關(guān)疾病具有獨(dú)特的效果[4-5]。黃芩苷可以通過拮抗RA患者體內(nèi)炎性細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)，如抑制促炎細(xì)胞因子、促進(jìn)抑炎細(xì)胞因子的作用，從而影響細(xì)胞因子與細(xì)胞的相互作用。達(dá)到減輕炎性反應(yīng)的效果，對(duì)RA發(fā)展過程中的相關(guān)炎癥反應(yīng)進(jìn)行調(diào)控[6]。

2 黃芩苷對(duì)細(xì)胞因子的影響

2.1 腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α） TNF-α是腫瘤壞死因子的一種亞型，主要由滑膜巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是RA病程中最早出現(xiàn)的細(xì)胞因子之一，也是炎癥免疫啟動(dòng)和維持的中心環(huán)節(jié)。TNF-α打破了RA患者血清中促炎癥因子和抑炎癥因子的動(dòng)態(tài)平衡，是滑膜炎、血管翳與組織損傷形成的重要原因。TNF-α能通過激活TNF-α刺激核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路，增加炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄，炎癥介質(zhì)又可以激活通路的表達(dá)，使RA患者的炎癥反應(yīng)出現(xiàn)正反饋現(xiàn)象。其次，還能阻止滑膜細(xì)胞凋亡，使滑膜細(xì)胞增生，導(dǎo)致RA患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹的癥狀[7]。TNF-α還可使前列腺素（PG）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）等物質(zhì)含量增加，使機(jī)體產(chǎn)生疼痛反應(yīng)[8]，目前很多學(xué)者認(rèn)為可以將疼痛作為炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，疼痛越劇烈說明機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)越強(qiáng)。也就是說，TNF-α水平的升高是RA病情發(fā)生發(fā)展中的重要因素。陳芳等[9]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給藥黃芩苷后，大鼠關(guān)節(jié)中TNF-α表達(dá)明顯減少，病理改變也明顯減輕。而TNF-α的合成轉(zhuǎn)化與JAK1/STAT3信號(hào)通路密切相關(guān)，通過抑制該信號(hào)的活化減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀已經(jīng)開始用于其治療，孫標(biāo)等[10]實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，黃芩苷降低TNF-α的水平、改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀，其機(jī)制可能為抑制JAK1/STAT3途徑的活性，使炎癥反應(yīng)受到抑制，減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的損傷。王廣志等[11]通過動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，為臨床中黃芩苷對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制提供理論依據(jù)，他通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)炎大鼠在給與黃芩苷后，關(guān)節(jié)腫脹、滑膜炎癥、骨及軟骨的破壞等癥狀明顯減輕，且血清中TNF-α的含量有所下降，證明黃芩苷可降低炎癥因子的釋放從而抑制關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)。

2.2 白細(xì)胞介素-17（IL-17） 在RA的誘導(dǎo)和進(jìn)展中，Th17/Treg細(xì)胞的平衡也起到重要作用，Th17細(xì)胞作為CD4+Th細(xì)胞的亞型，可以產(chǎn)生IL-17、IL-6等細(xì)胞因子，其中，IL-17本身作為促炎因子可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，還可通過激活NF-κB受體活化因子配體，與TNF-α、IL-1在誘導(dǎo)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的骨破壞中起到協(xié)同作用。此外，IL-17作為炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子，能誘導(dǎo)促炎因子TNF-α、IL-6的釋放。因此IL-17的降低是抑制炎癥反應(yīng)的重要環(huán)節(jié)[12-14]。實(shí)驗(yàn)證明，黃芩苷可減少CIA小鼠脾臟和MLN中Th17細(xì)胞比例，也可降低血清和關(guān)節(jié)處的IL-17的濃度，且給藥黃芩苷的小鼠與模型組相比，關(guān)節(jié)、足爪和趾腫脹和紅斑癥狀減輕，AI積分隨劑量依賴性降低[14]。文獻(xiàn)[15]研究認(rèn)為，黃芩苷抑制Th細(xì)胞分化和Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)存在潛在的調(diào)控分子機(jī)制，實(shí)驗(yàn)證實(shí)Th17細(xì)胞分化和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)受BLyS和多種受體調(diào)節(jié)，而黃芩苷可通過抑制小鼠BlyS的表達(dá)，降低Th17細(xì)胞分化與Th17水平，抑制炎癥反應(yīng)。

2.3 白細(xì)胞介素-1（IL-1） RA患者體內(nèi)IL-1水平異常是目前公認(rèn)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，作為重要促炎細(xì)胞因子在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎性反應(yīng)中發(fā)揮巨大作用。IL-1是由關(guān)節(jié)部位浸潤(rùn)、活化的單核巨噬細(xì)胞和關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞產(chǎn)生，IL-1β作為RA最具代表性的內(nèi)源性促炎因子，可以由激活的肥大細(xì)胞分泌，促進(jìn)Th17細(xì)胞增殖，使TH17/Treg細(xì)胞比例失衡加重炎癥反應(yīng)[16]。IL-1β與HMGB1形成的復(fù)合物對(duì)NF-κB信號(hào)通路具有促進(jìn)作用，可以增強(qiáng)RA患者的炎性反應(yīng)[17]。此外，IL-1與TNF-α協(xié)同作用使白細(xì)胞聚集，還可以通過RANKL/RANK/OPG通路促進(jìn)OC增殖，從而產(chǎn)生關(guān)節(jié)滑膜部的炎癥反應(yīng)與骨平衡的破壞[18]。文獻(xiàn)[19]研究證明，黃芩苷治療后的關(guān)節(jié)炎大鼠體內(nèi)IL-1水平明顯下降，全身炎癥反應(yīng)也有所減輕。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，黃芩苷顯著抑制IL-1β誘導(dǎo)的NO和PGE2的產(chǎn)生，提示其可以減輕關(guān)節(jié)炎的疼痛癥狀[20]。

2.4 白細(xì)胞介素-6（IL-6） IL-6作為B細(xì)胞分化因子，可促進(jìn)B細(xì)胞的分化，B細(xì)胞作為抗原提呈細(xì)胞，能將處理后的抗原呈遞給T細(xì)胞，也能參與RA滑膜炎致病過程。B細(xì)胞還可以與軟骨表面的免疫復(fù)合物結(jié)合，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫反應(yīng)引起軟骨破壞，除此之外，還產(chǎn)生自身抗體造成自身免疫反應(yīng)[21]。IL-6可以誘導(dǎo)RA患者關(guān)節(jié)滑膜中白細(xì)胞聚集，加重炎癥反應(yīng)。誘導(dǎo)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中成纖維滑膜細(xì)胞分泌RANKL，促進(jìn)破骨細(xì)胞增殖，加重骨損傷[22]。也可以通過增強(qiáng)IL-1、TNF-α的效應(yīng)加重類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床癥狀[23]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎小鼠模型給予黃芩苷之后，IL-6和其他促炎細(xì)胞因子水平普遍受到抑制[24-25]。

2.5 白細(xì)胞介素-2（IL-2） IL-2主要由CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生，是一種具有多效性的細(xì)胞因子，既可以促進(jìn)免疫反應(yīng)，又可以抑制炎癥反應(yīng)。在RA患者體內(nèi)，IL-2的水平與RA患者體內(nèi)相關(guān)致痛因子呈正相關(guān)，且能通過激活ERK/ELK1信號(hào)通路介導(dǎo)初始B細(xì)胞向漿細(xì)胞轉(zhuǎn)換，使體內(nèi)RF水平升高。且血清內(nèi)大量的IL-2能促進(jìn)NK細(xì)胞增殖并分泌INF-γ。因此，IL-2與RA患者炎癥程度與疾病活動(dòng)密切相關(guān)[26]。另外，IL-2的水平能夠影響RA患者體內(nèi)的Th17/Treg細(xì)胞比例，IL-2可以刺激多種Th細(xì)胞亞群，而Treg細(xì)胞的增值速度遠(yuǎn)大于Th17，從而引起Th17/Treg細(xì)胞比例下降，且血清內(nèi)IL-2水平的升高與Treg細(xì)胞水平的降低呈正相關(guān)[27-28]。王佳等[29]指出，在RA患者接收傳統(tǒng)治療的同時(shí)加用IL-2，相比于傳統(tǒng)治療組，患者的病情改善程度和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)回歸正常的程度均有所提升，提示IL-2的水平與疾病的活動(dòng)有密切聯(lián)系。黃芩苷治療后，CIA小鼠在二型膠原蛋白體外再刺激后，脾細(xì)胞分泌IL-2的能力顯著下降，血清抗CⅡ抗體水平也明顯降低，說明黃芩苷治療后體液免疫和細(xì)胞免疫功能均有所降低[30]。

2.6 γ-干擾素（IFN-γ） Th1類細(xì)胞因子作為RA的效應(yīng)細(xì)胞，其分泌的細(xì)胞因子的分布會(huì)向T細(xì)胞傾斜，其中，IFN-γ是唯一一種參與RA發(fā)生發(fā)展的、具有雙向調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子[31]。一方面，IFN-γ可以抑制破骨細(xì)胞分化和IL-1β介導(dǎo)的骨破壞，增強(qiáng)Treg細(xì)胞活性的同時(shí)抑制Th17細(xì)胞的發(fā)育及誘導(dǎo)功能，構(gòu)成其在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的積極作用。另一方面，IFN-γ可以刺激Th1細(xì)胞發(fā)育和B細(xì)胞的相關(guān)功能，使主要組織相容性復(fù)合體表達(dá)，增強(qiáng)炎癥細(xì)胞功能、促進(jìn)炎性反應(yīng)，使病情發(fā)展，還能使血管通透性增加，促進(jìn)炎癥細(xì)胞聚集在炎癥部位[32-33]。在實(shí)際臨床中，RA患者體內(nèi)IFN-γ的水平明顯高于健康人，而與病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，更加證實(shí)其作用的雙向調(diào)節(jié)能力[34]。張艷[30]實(shí)驗(yàn)中，黃芩苷給藥組小鼠體內(nèi)IFN-γ下降超過50%，關(guān)節(jié)部位的滑膜、軟骨破壞、骨侵蝕的表現(xiàn)減輕?？梢酝茰y(cè)黃芩苷給藥后，小鼠體內(nèi)Th1細(xì)胞與抗原提呈細(xì)胞的功能將減低，關(guān)節(jié)部位炎癥反應(yīng)有所緩解。

2.7 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β） 過去認(rèn)為Th1/Th2細(xì)胞失衡是RA的主要發(fā)病機(jī)制，近幾年的研究發(fā)現(xiàn)Th17/Treg在介導(dǎo)RA炎癥反應(yīng)、軟骨與骨破壞中發(fā)揮重要作用。初始T細(xì)胞在TGF-β和IL-6共同影響，初始T細(xì)胞將分化為Th17，參與炎癥反應(yīng)。而在TGF-β的單獨(dú)作用下可分化為Treg細(xì)胞，發(fā)揮抑炎作用，Treg細(xì)胞又能通過釋放細(xì)胞因子IL-10、TGF-β抑制T、B細(xì)胞，減少炎性因子與抗體的水平，發(fā)揮免疫抑制作用[35]。TGF-β參與了軟骨內(nèi)成骨，并能幫助維持軟骨結(jié)構(gòu)與功能，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生軟骨破壞時(shí)，該信號(hào)被過度激活，促進(jìn)了關(guān)節(jié)炎中纖維素和細(xì)胞增殖[36]。文獻(xiàn)[37]研究證明，血清TGF-β1水平高于正常人，且活動(dòng)期患者血清水平高于緩解期患者，提示TGF-β的水平與疾病活動(dòng)明顯相關(guān)。文獻(xiàn)[38]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芩苷通過抑制成纖維樣滑膜細(xì)胞miR-21的表達(dá)，使TGF-β1的表達(dá)受抑制，且抑制作用的強(qiáng)度與黃芩苷的濃度與作用時(shí)間成正相關(guān)。

2.8 白細(xì)胞介素-10（IL-10） 幾乎所有淋巴細(xì)胞均能分泌IL-10，它作為一種抑制免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子，可以通過影響輔助性T細(xì)胞的分化方向而影響Th1/Th2細(xì)胞平衡，表現(xiàn)為促進(jìn)輔助性T細(xì)胞向Th2分化，抑制向Th1分化[39]。另外，IL-10可以減輕破骨細(xì)胞的骨溶解作用，其作用機(jī)制為激活STAT3信號(hào)通路，并與IL-4同時(shí)拮抗NF-κB通路而起到抑制炎癥反應(yīng)的作用[18]。有研究顯示，RA患者血清IL-10的含量低于健康人，且IL-10的含量與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床常用試驗(yàn)指標(biāo)，如類風(fēng)濕因子、C反應(yīng)蛋白、血沉呈負(fù)相關(guān)，提示IL-10水平的下降可能與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)損傷呈負(fù)相關(guān)[40]。黃芩苷給藥后的關(guān)節(jié)炎大鼠血清中IL-10含量呈劑量依賴性升高，同時(shí)STAT3信號(hào)通路表達(dá)升高，軟骨損傷有所恢復(fù)[10]。

3 小結(jié)

臨床中，雖然RA患者的治療方案已較為完善，但其治療效果仍然不盡人意，且RA作為慢性炎癥，其治療方案多為持續(xù)、聯(lián)合用藥。中醫(yī)療法因毒副作用較小，治療效果也得到臨床證實(shí)，因此以中西醫(yī)聯(lián)合治療RA的理念被越來越多人接收[41-42]。黃芩苷通過對(duì)上述細(xì)胞因子血清水平的影響，可以多層次、多方向調(diào)節(jié)RA患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)與細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，糾正Th1/Th2細(xì)胞平衡與Th17/Treg細(xì)胞失衡，達(dá)到減輕關(guān)節(jié)滑膜炎癥、骨與軟骨的破壞、關(guān)節(jié)處的炎癥反應(yīng)的目的，有望成為新的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的輔助藥物，但還需要更多的理論依據(jù)與臨床實(shí)踐作為其治療RA的理論基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2021-12-21） （本文編輯：張爽）