2型糖尿病患者骨代謝與骨密度關(guān)系的研究現(xiàn)狀

羅麗琨，孫麗

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院健康管理科，重慶 400038)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一種慢性代謝性疾病，以高血糖為主要特征。T2DM不僅會對患者的糖、蛋白質(zhì)及脂代謝造成影響，還會對患者的骨代謝造成一定程度影響。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)作為一種全身代謝性疾病，是T2DM的慢性并發(fā)癥之一。OP會破壞骨微結(jié)構(gòu)，使骨脆性增加，導(dǎo)致骨折發(fā)生風(fēng)險升高，從而增加糖尿病患者的治療難度[1]。研究發(fā)現(xiàn)，在同齡、同性別人群中，T2DM患者的骨質(zhì)減少和OP的發(fā)生率均較高[2]。世界衛(wèi)生組織提出，可將骨礦含量作為OP診斷的參考指標(biāo)，而雙能X線骨密度測量儀測得的骨密度值可在宏觀上反映骨礦含量，是臨床診斷OP的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。但雙能X線骨密度儀在診斷OP時也存在一定弊端，如適用人群局限、OP早期易誤診漏診、機(jī)體照射損傷等[4]。因此，尋找一種有效診斷OP的方法尤為必要。由成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞分泌的骨代謝標(biāo)志物在OP患者骨密度改變及骨折發(fā)生中均具有較高的預(yù)測價值[5]。雖然目前的研究已對糖尿病患者骨代謝指標(biāo)與骨密度的關(guān)系進(jìn)行多方面分析，但尚未形成系統(tǒng)的理論體系，不能全面揭示T2DM患者骨代謝指標(biāo)與骨密度的關(guān)系?，F(xiàn)就T2DM患者骨密度與骨代謝關(guān)系的研究現(xiàn)狀予以綜述。

1 T2DM合并OP的發(fā)病機(jī)制

T2DM合并OP的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜。Parle等[6]研究指出，T2DM患者骨折的發(fā)生風(fēng)險較高，T2DM患者的主要臨床特點為高血糖，長期高血糖可導(dǎo)致T2DM患者多系統(tǒng)改變，出現(xiàn)滲透性利尿，導(dǎo)致大量鈣離子從尿液中流失，引起維生素D、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌異常，最終導(dǎo)致骨代謝異常；且高血糖可增加糖基化終末產(chǎn)物，導(dǎo)致骨有機(jī)代謝異常、破骨增加、成骨減少等，進(jìn)而促使骨密度降低，增加OP的發(fā)生風(fēng)險。Shah等[7]研究顯示，T2DM患者存在絕對或相對的胰島素缺乏，從而打破T2DM患者骨形成與骨吸收間的平衡，增加患者OP的發(fā)生率，表明T2DM患者骨密度與胰島素缺乏有關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)指數(shù)與骨密度呈正相關(guān)，高體質(zhì)指數(shù)者脂肪組織較多，可促使雌激素生成增加，刺激骨形成、增加骨骼應(yīng)力，使骨吸收減少，從而延緩OP的發(fā)生[8]。微血管病變在T2DM患者中普遍存在，T2DM患者的骨組織出現(xiàn)微血管病變會對患者的血液循環(huán)造成一定影響，可導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性和血管基膜厚度增加，引起骨營養(yǎng)障礙，從而對骨重建造成影響，促進(jìn)OP的發(fā)展[9]。同時，糖尿病患者需要長期服用藥物，雙胍類藥物可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化，并抑制成脂分化，導(dǎo)致骨髓中的脂肪細(xì)胞生成減少，以對抗OP[10]。由此可見，T2DM患者OP的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能涉及微血管病變、胰島素、體質(zhì)指數(shù)、高葡萄糖毒性、藥物等因素，因此，尋找T2DM患者OP相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物，對治療方案的制訂和患者預(yù)后的改善均十分必要。

2 T2DM患者骨代謝標(biāo)志物與骨密度關(guān)系的研究

雙能X線骨密度儀測定的骨密度值可為T2DM合并OP患者的診療提供指導(dǎo)意見，但雙能X線骨密度儀存在機(jī)體照射損傷、適用人群局限等問題，且在OP的發(fā)展過程中骨密度的改變較緩慢，因此其在臨床診斷OP中存在一定局限[11]。血清骨代謝標(biāo)志物的改變早于骨密度的改變，通過測定T2DM患者相關(guān)的骨代謝指標(biāo)可早期提示患者骨轉(zhuǎn)化水平及破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞的活性，因此通過骨代謝指標(biāo)預(yù)測T2DM患者骨折的風(fēng)險可能較獨立的骨密度更有價值[12]。研究指出，T2DM患者的骨密度與多種骨代謝標(biāo)志物均存在一定關(guān)系[13-14]。骨形成、骨吸收是骨代謝的主要標(biāo)志物，其中骨吸收的標(biāo)志物主要包括血清骨鈣素、Ⅰ型膠原氨基端延長肽(propeptide of typeⅠprocollagen，PINP)等，骨形成的標(biāo)志物主要包括PTH、25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D，25-(OH)D]等，均可反映破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞活性及骨代謝轉(zhuǎn)換水平。但目前關(guān)于T2DM患者骨代謝標(biāo)志物與骨密度關(guān)系的研究尚不成熟，仍需未來進(jìn)一步研究驗證。

2.1PINP與骨密度的關(guān)系 作為成骨細(xì)胞合成和釋放的前膠原纖維的細(xì)胞外分解產(chǎn)物，PINP可反映Ⅰ型膠原合成速度和骨轉(zhuǎn)換水平，而作為人體內(nèi)最豐富的膠原類型，Ⅰ型膠原同時也是骨礦化中唯一的膠原類型[15]。PINP水平升高與T2DM患者近期新骨合成速度加快密切相關(guān)，是新骨形成的敏感性、特異性指標(biāo)[16]。因此，T2DM患者血清PINP水平異常可能與骨密度有關(guān)，血清PINP水平異常提示T2DM患者骨密度異常。目前，臨床研究已證實，血清PINP水平在老年骨質(zhì)疏松性骨折患者中呈高表達(dá)，且與骨密度呈負(fù)相關(guān)，因此檢測血清PINP水平對預(yù)測骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險具有重要價值[17]。程力等[18]研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后的T2DM合并OP患者PINP水平與股骨頸密度呈顯著負(fù)相關(guān)，血清PINP水平升高可增加T2DM患者OP的發(fā)生風(fēng)險。曹成紅[19]研究顯示，PINP與絕經(jīng)期女性O(shè)P病情進(jìn)展相關(guān)，可將血清PINP水平作為絕經(jīng)期OP患者的輔助診斷指標(biāo)。應(yīng)蓉等[20]研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后的T2DM患者骨質(zhì)被破壞，同時機(jī)體繼發(fā)性骨形成還可導(dǎo)致PINP水平隨著骨量減少而升高，因此血清PINP水平有助于預(yù)測T2DM患者OP的發(fā)生風(fēng)險。由此可見，T2DM患者血清PINP水平異常與OP有關(guān)，早期測定T2DM患者血清PINP水平有助于預(yù)防OP的發(fā)生。

2.2PTH與骨密度的關(guān)系 PTH由甲狀旁腺細(xì)胞分泌，高水平的PTH可將骨與骨間的骨液鈣離子轉(zhuǎn)運至血液，增加細(xì)胞膜對鈣離子的通透性，促使骨液中的鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，從而增強(qiáng)骨細(xì)胞膜上的鈣泵活性，將鈣離子轉(zhuǎn)運至細(xì)胞外液[21]。PTH還可增加骨細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)骨細(xì)胞釋放骨生長因子，進(jìn)而促進(jìn)骨形成；PTH也可通過促進(jìn)破骨細(xì)胞形成、增強(qiáng)現(xiàn)有破骨細(xì)胞的溶骨作用維持血鈣水平[22]。因此，血清PTH水平可反映T2DM患者破骨細(xì)胞的活性，鑒別OP類型。俞穎[23]研究指出，PTH可調(diào)節(jié)機(jī)體鈣、磷水平，促進(jìn)絕經(jīng)后T2DM腎病患者胸腔PTH分泌增加，同時減少腎小管對磷的重吸收，導(dǎo)致尿磷水平升高，從而增加腎小管對鈣的吸收，導(dǎo)致患者骨密度降低。陳潔等[24]研究發(fā)現(xiàn)，PTH的改變先于骨密度T值，且PTH與骨密度呈負(fù)相關(guān)，可作為骨礦代謝紊亂的有效指標(biāo)。許海琦等[25]研究顯示，T2DM患者血清PTH水平與全髖骨密度、股骨頸骨密度、L2～4骨密度呈顯著負(fù)相關(guān)，即T2DM患者的骨密度越低，血清PTH水平越高。還有研究指出，高水平的PTH可降低或抵消雙膦酸鹽類藥物對骨骼肌的保護(hù)作用[26]。以上研究均提示，PTH水平與T2DM患者的骨密度密切相關(guān)，而T2DM患者的骨密度降低可能與血清PTH水平代償性或繼發(fā)性升高有關(guān)。

2.3骨鈣素與骨密度的關(guān)系 骨鈣素是由成牙質(zhì)細(xì)胞、骨細(xì)胞合成的特異性非膠原骨基質(zhì)蛋白。在血液循環(huán)中，一部分骨鈣素經(jīng)破骨細(xì)胞骨吸收后釋放進(jìn)入血循環(huán)，另一部分骨鈣素在骨形成時被釋放進(jìn)入血循環(huán)[27]。骨鈣素與鈣具有高度親和力，其分子式呈α螺旋構(gòu)象，分子中的γ-谷氨酸殘基被羧化酶羧化，可促進(jìn)羥基磷灰石的吸收和骨礦化，導(dǎo)致骨密度改變[28]。有研究認(rèn)為，骨鈣素受年齡、骨更新頻率變化的影響，且骨更新頻率越快，血清骨鈣素值越高，表明T2DM患者血清骨鈣素水平與骨密度有關(guān)，T2DM患者的骨密度越低，血清骨鈣素水平也越低[13]。魯志科和孫榕[29]研究指出，骨鈣素大部分沉積于骨基質(zhì)中，小部分進(jìn)入血液循環(huán)，當(dāng)骨基質(zhì)降解時，其中的骨鈣素會進(jìn)入血液循環(huán)。因此，血液中的骨鈣素水平可作為反映骨代謝狀況及成骨細(xì)胞活性的敏感性、特異性指標(biāo)。韋麗紅和張劼[30]研究顯示，中老年T2DM患者的血清骨鈣素水平可反映成骨細(xì)胞活性和骨更新狀況，且血清骨鈣素水平與中老年T2DM患者的骨量有關(guān)。朱慧靜等[31]研究發(fā)現(xiàn)，作為一種由成骨細(xì)胞分泌的非膠原蛋白，血清骨鈣素水平在破骨細(xì)胞骨吸收時會升高。以上研究表明，T2DM患者血清骨鈣素水平與骨密度密切相關(guān)，骨鈣素水平不僅可反映骨形成狀態(tài)，更代表骨轉(zhuǎn)化水平的綜合狀態(tài)。研究指出，OP患者骨鈣素水平顯著低于正常對照者[32]。但目前關(guān)于骨鈣素與骨密度關(guān)系的研究多為小樣本、回顧性研究，可能會對最終結(jié)果造成一定影響，因此未來還需進(jìn)行前瞻性、大樣本研究驗證骨鈣素與骨密度的關(guān)系。

2.425-(OH)D與骨密度的關(guān)系 25-(OH)D是維生素D在體內(nèi)的貯存和轉(zhuǎn)運形式，可調(diào)節(jié)血鈣、血磷水平，參與細(xì)胞分化增殖、生長發(fā)育及凋亡等，尤其與骨代謝密切相關(guān)[33]。有研究指出，維生素D可刺激成骨細(xì)胞成熟、上調(diào)礦化相關(guān)因素的表達(dá)、增強(qiáng)成骨細(xì)胞的礦化能力，同時還可減弱破骨細(xì)胞的活性[34]。另據(jù)報道，生理劑量的25-(OH)D可促進(jìn)骨基質(zhì)形成以及骨細(xì)胞增殖、分化，過量的25-(OH)D則可激活破骨細(xì)胞，誘導(dǎo)骨吸收[35]。以上研究表明，T2DM患者血清25-(OH)D水平異常與骨密度相關(guān)，且血清25-(OH)D水平異常提示T2DM患者骨密度異常。25-(OH)D可維持血清鈣、磷水平穩(wěn)定，血鈣水平升高可誘導(dǎo)甲狀腺C細(xì)胞分泌降鈣素，而血鈣水平降低可誘導(dǎo)PTH分泌并釋放至骨細(xì)胞[36]。朱富強(qiáng)等[37]研究發(fā)現(xiàn)，超過90%的老年女性骨折患者存在骨密度降低，且血清25-(OH)D水平與OP程度密切相關(guān)。王賀等[38]研究指出，T2DM合并OP患者血清25-(OH)D水平降低可能與患者的骨密度下降有關(guān)，早期測定患者血清25-(OH)D水平，對T2DM合并OP患者自身疾病的診治有一定積極作用?？傊?，T2DM患者血清25-(OH)D水平與骨密度相關(guān)，而日照時長、個人因素及身體狀況等也會在一定程度上影響患者25-(OH)D水平，因此臨床檢測25-(OH)D水平可以為相關(guān)疾病的治療提供參考。

2.5β膠原降解產(chǎn)物(beta collagen degradation pro-ducts，β-CTX)與骨密度的關(guān)系 β-CTX是Ⅰ型膠原C端肽的降解產(chǎn)物，具有較高的靈敏度和特異度，在骨轉(zhuǎn)移和骨吸收中均具有重要作用，同時對骨代謝疾病的診療也具有重要的評估價值[39]。王玉玨等[40]研究指出，β-CTX水平升高與絕經(jīng)后女性骨質(zhì)流失增加、骨吸收程度密切相關(guān)，表明血清β-CTX水平可能與骨密度存在一定關(guān)系。王福斌和陳劍明[41]研究認(rèn)為，OP患者β-CTX水平越高，骨量丟失越嚴(yán)重，β-CTX水平短期內(nèi)異常升高或出現(xiàn)顯著變化均提示骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生風(fēng)險顯著增加?？兹鹉鹊萚42]應(yīng)用唑來膦酸注射液聯(lián)合骨化三醇治療119例女性O(shè)P患者，治療后患者血清β-CTX水平均顯著降低。翁曉春等[43]研究顯示，與骨量減少及骨量正?；颊呦啾?，OP患者血清β-CTX水平顯著升高；研究還指出，T2DM合并OP患者骨吸收活躍、骨形成降低均與血清β-CTX水平呈負(fù)相關(guān)。以上述研究從不同方面證實了血清β-CTX水平與T2DM患者骨密度的關(guān)系，并提示血清β-CTX水平異常升高可增加T2DM患者OP的發(fā)生風(fēng)險。因此，檢測骨代謝標(biāo)志物β-CTX水平可了解T2DM合并OP患者的骨密度、判斷患者病情，從而指導(dǎo)臨床診療方案的制訂，改善患者預(yù)后。但目前的研究仍存在較大局限性，未來還需開展大樣本、高質(zhì)量的研究以明確T2DM患者骨密度與血清β-CTX水平的關(guān)系，為患者的治療提供幫助。

3 小 結(jié)

T2DM是一種全身慢性代謝性疾病，由于患者體內(nèi)代謝變化而導(dǎo)致骨密度降低，引起骨組織結(jié)構(gòu)改變，從而誘發(fā)OP，不利于患者疾病的治療。骨代謝相關(guān)指標(biāo)與T2DM患者的骨密度相關(guān)，臨床可通過檢測T2DM患者的骨代謝指標(biāo)，了解患者骨密度，從而實施針對性干預(yù)措施，預(yù)防OP的發(fā)生。但目前的研究多為小樣本研究，且研究結(jié)論也尚未統(tǒng)一。因此，未來應(yīng)持續(xù)開展大樣本、高質(zhì)量的骨代謝指標(biāo)與T2DM患者骨密度的相關(guān)研究，進(jìn)一步系統(tǒng)評價骨代謝指標(biāo)與T2DM患者骨密度的關(guān)系，為臨床診療提供可靠依據(jù)。